Grupo 5 - Enzimologia

TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012
FACULTAD:
CIENCIAS FSICAS QUMICAS Y MATEMTICAS

CARRERA PROFESIONAL:
FARMACIA Y BIOQUIMICA Tema:
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS

CURSO DOCENTE ALUMNOS : : : ENZIMOLOGIA CLINICA Q.F. ANAHI CARDONA RIVERO VILMA B. CHARALLA CUTIPA JEAN PITER QUISPE MOLINA JUAN CARLOS CHICCHI HUAMAN ROXANA LEGUIA SONCCO YOHISI ZENILDA SUMIRE SUYO
GRUPO
SEMINARIO N 5
CUSCO- PERU 2012-I
PRESENTACION
Profesora deseo agradecer su noble gesto al compartir con nosotros sus conocimientos mediante su enseanza que nos viene impartiendo y que trata de forjarnos como profesionales.
Es en merito a esto que le presento este trabajo, donde consta la informacin de lo investigado en el que cada uno viene siendo asesorado por usted. Esperando que sea de su total agrado.
Atte. Sus alumnos.
TRASTORNOS DEL METABOLISMOS DE AMINOACIODOS

DESTINO DELESQUELETO CARBONADO DEL AMINOCIDO GENERALIDADES Tras la prdida del grupo amino por parte de los aminocidos, la estructuraresultante es un alfa-cetocido especfico correspondiente a cada aminocido,que es lo que denominamos esqueleto carbonado del aminocido. Los aminocidos en su catabolismo contribuyen aprox. al 10% de la energatotal del organismo. La contribucin total de cada uno de los 20 aminocidosproteicos al metabolismo energtico global es muy pequeo (aprox. el 0,5%). La degradacin del esqueleto carbonado se va a producir mayoritariamente enlas mitocondrias del hgado, existe una excepcin (aminocidos ramificados)cuyo esqueleto carbonado se degradar en el msculo esqueltico. El catabolismo de los aminocidos tiene gran importancia en clnica ya que sehan descrito patologas asociadas a prcticamente todas las enzimas queparticipan en el catabolismo. Las enfermedades relacionadas con la degradacin del esqueleto carbonadosuelen ser genticas y son conocidas como aminoacidopatas. Cursan conaumento de aminocidos sin degradar y su principal sntoma es la acidosis. Los aminocidos sin degradar en estas patologas se van a depositar en tejidosconduciendo por tanto a retraso mental ms o menos grave. La mayor parte de las aminoacidopatas si se detectan a tiempo (poco despusdel nacimiento) pueden evitar el retraso mental y los daos graves. Eltratamiento muchas veces es simplemente evitar el consumo de unaminocido concreto en la dieta. Es rutinario que poco despus del nacimiento se analicen unas 20-25 enzimasde modo que si se localiza la patologa se receta el tratamiento adecuado. Los aminocidos cuando se degrada su esqueleto carbonado puede dar lugara: Compuestos importantes que puedan transformar en glucosa . Sitras la prdida de su grupo amino el aminocido puede derivar haciaglucosa, se denomina glucognico. Piruvato alfa-cetoglutarato Oxalacetato Fumarato
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 SuccinilCoA
Compuestos que se puedan transformar en cuerpos cetnicos. Sitras la prdida de nitrgeno, el aminocido puede llegar a formarcuerpos cetnicosel aminocido se denominar cetognico. Acetil CoA Acetoacetato Hay algunos aminocidos que dan lugar en su catabolismo tanto compuestosglucognicos como cetognicos, denominndose as mixtos glucocetognicos.
Los aminocidos se clasifican en familias segn el producto final al que denlugar:
PATOLOGAS RELACIONADAS, AMINOACIDOPATAS

1.- FELILCETONURIA Introduccin: La Fenilcetonuria (FCU) fue descrita por Flling en 1934, al comprobar en dos gemelos la excrecin aumentada de cido fenilpirvico en orina. Este desorden autosmico recesivo que cursa con concentraciones elevadas de fenilalanina (Phe) es causado fundamentalmente por un defecto de la fenilalanina hidroxilasa (E.C. 1.14.3.1), aunque tambin puede deberse a un defecto en la sntesis del cofactor de dicha hidroxilasa o a un dficit de otra enzima, la dihidropteridinareductasa (DHPR), implicada en la ruta metablica.Se presenta en 1 de cada 10.000 personas La Fenilalanina (FA) es uno de los ocho aminocidos esenciales encontrados enlos alimentos que contienen protenas.Forma parte del grupo de aminocidos con grupos no polares (hidrfobos). Este aminocido participa como promedio en un 3,5% (en relacin con todos losaminocidos) de la composicin de las protenas.
El precursor para su biosntesises el corismato, una molcula en forma de anillo que se obtiene, entre otros, apartir de productos intermedios de la glicolisis. No puede ser sintetizado por losmamferos, por lo que constituye uno de los aminocidos esenciales. La ausenciade una enzima, la fenilalanina hidroxilasa, que cataliza la degradacin defenilalanina a tirosinay esta de neurotrasmisores, como serotonina, dopamina, epinefrina, norepinefrina. En este trastorno, la FA no se puedeemplear en forma normal debido a la ausencia de la enzima, como consecuencia,se presenta una acumulacin en el cuerpo de altos niveles de este aminocido yotros compuestos derivadoso metablitos. A esto se le llama Fenilcetonuria.
Fig .1
Estoscompuestos son txicos para el sistema nervioso central y ocasionan daocerebral. Si no se evitan de manera estricta las protenas causantes de estaenfermedad, el dao cerebral ocasiona retardo mental severo hacia el final delprimer ao de vida. La FCU es una enfermedad que se puede tratar y detectar fcilmente a travs de un examen de sangre simple en todos los recin nacidos.El pronstico de los nios detectados en los programas de pesquisa y quemantuvieron un buen control metablico, es bueno.Es necesario un enfoque multidisciplinario e integrado para el cuidado de losindividuos con FCU. Se requieren consistencia y coordinacin entre el screening,tratamiento, recoleccin de datos y los programas de apoyo al paciente.
Fenilcetonuria: La Fenilcetonuria es una elevacin persistente de fenilalanina en sangre (superior a 2 mg. /dl) que se acompaa de una deficiencia de tirosina y una elevada excrecin de fenilcetonas. Los individuos fenilcetonuricos pueden tener distintas alteraciones en los sistemas enzimticos que originan varios tipos de hiperfenilalaninemias.
La fenilalanina hidroxilasa es una monooxigensa, inserta uno de los dos tomos deOxgeno del O2 en la fenilalanina para formar el grupo hidroxilo de la tirosina; elotro tomo de oxgeno se reduce a agua por el NADH que tambin se requiere enesta reaccin. La fenilalanina hidroxilasa requiere un cofactor, latetrahidrobiopterina(es un cofactor esencial de las tres hidroxilasas de aminocidos aromticos: la fenilalanina-4-hidroxilasa (para la conversin de fenilalanina a tirosina), la tirosina-3-hidroxilasa (para la conversin de tirosina a Ldopa), y la triptfano-5-hidroxilasa (para la conversin de triptfano a 5hidroxitriptfano). Tambin es esencial para la sntesis de xido ntrico mediante la xido ntrico sintasa.Un defecto en la sntesis y/o regeneracin de tetrahidrobiopterina causa fenilcetonuria tipo IV, as como deficiencia de neurotransmisores (dopamina y serotonina)),que transporta electrones desde el NADH al O2 en lahidroxilacin de la fenilalanina. El defecto en la sntesis de FAOH (fenilalaninaHidroxilasa) se debe a una anomala gnica localizada en elcromosoma 12.
Tetrahidrobiopterina o sapropterina (BH4)
Fisiolgicamente, el principal paso metablico consiste en la transformacin de la Phe en tirosina (Tir) mediante la Phehidroxilasa (Fig. 1). Este enzima requiere un cofactor, la tetrahidrobiopterina (BH4) para llevar a cabo su transformacin enzimtica. La biopterina acta adems como cofactor necesario para la hidroxilacin de otros aminocidos aromticos como Tir y triptfano. La reduccin de dihidrobiopterina a tetrahidrobiopterina se realiza gracias a la dihidrofolatoreductasa dependiente de NADPH. La regeneracin de BH4 se produce mediante la DHPR.
Ruta metablica de la fenilalanina (Phe) y puntos clave en los que se originan los diferentes tipos de fenilcetonuria.
Si la causa de la enfermedad es la carencia de la fenilalanina hidroxilasa (FAOH)si esta es deficitaria por razones genticas entra en juego una segunda ruta del metabolismo de la fenilalanina que normalmente seutiliza muy poco. En esta ruta minoritaria o alternativa se da la trasnominacin de la fenilalanina.
La fenilalaninasufre latransaminacioncon elpiruvato dandofenilpiruvato. Por ello, el defecto o falta de la enzima (FAOH) determina un incremento de la concentracinsangunea de fenilalanina al impedirse su transformacin en tirosina.Tanto la fenilalanina como el fenilpiruvato se acumulan en sangre y otros tejidos y se excretan en la orina, de ah el nombre de la enfermedad FENILCETONURIA. El fenilpiruvato puede ser descarboxilado formando fenilacetato o reducido formando fenillactato.El fenilacetatocomunica un olor caracterstico a la orina que ha sido utilizado por los mdicospara detectar fenilcetonuria en los lactantes, lo cual es parte de la sintomatologa.
El fenilpiruvato es un metablito neurotxico que afecta gravemente al cerebro durante el crecimiento y el desarrollo en infantes. Los efectos de su acumulacin causan oligofreniafenilpirvica, caracterizada por un cociente intelectual inferior a 20. Los primeros meses de vida, los nios que padecen esta enfermedad parecen estar sanos. Entre los tres y los seis meses pierden el inters por el entorno, y al ao se evidencia un retraso importante en su desarrollo. Por lo general su desarrollo fsico es bueno, tienden a tener el cabello ms claro que sus hermanos, piel clara, y presentan un olor caracterstico a paja mojada. Si no se trata dentro de las primeras semanas de vida, puede causar retrasomental y otros problemas neurolgicos graves.Es un trastorno causado por un gen autosmico recesivo, es decir, paradesarrollar la enfermedad el nio debeheredar el gen defectuoso de los dospadres. Localizacin el Gen PAH: En uno de estos cromosomas (cromosoma 12) hay un gen llamado PAH que cuando est alterado (mutado) en ambos cromosomas es responsable de la fenilcetonuria o de la hiperfenilalaninemia, ya que este gen es el que sintetiza la
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 enzima fenilalanina hidroxilasa.Hay un 25 % deposibilidades de que ste herede dos genes defectivos y nazca con laenfermedad.
Se estima que cada uno de nosotros porta al menos 10 genes que han sido seriamente alterados (mutados) como resultado de algn "accidente" celular. En la mayora de los casos el resultado de estas alteraciones no se observa porque tenemos todava el otro cromosoma que lleva una copia del gen sin alterar. Es crucial que los nios a los que se les ha diagnosticado fenilcetonuria inicienuna dieta baja en fenilalanina en las primeras semanas de vida. Los alimentosricos en protenas contienen tambin este aminocido; por esa razn, laspersonas que padecen esta enfermedad hereditaria deben evitar todas las fuentesconcentradas de protenas, como la carne, el pescado, las aves, la leche, loshuevos, los productos lcteos, las nueces y las legumbres. Como los niosnecesitan una gran variedad de nutrientes para desarrollarse y crecer, debentomar un sustituto nutricional que consiste en una frmula especial libre defenilalanina y rica en protenas. Los nios mayores y los adolescentes quepadecen la enfermedad deben seguir bebiendo esa frmula y complementan susdietas con una variedad de alimentos bajos en protenas, como frutas, verduras,algunos cereales y otros productos especiales. Antiguamente, los mdicos crean que los nios con fenilcetonuria podanabandonar sin riesgo esa dieta especial en los primeros estadios de la edadescolar. No obstante, en la actualidad se sabe que el abandono de la dieta puedeproducir una serie de problemas graves, como dificultades en el estudio,problemas de comportamiento, anormalidades neurolgicas y enfermedadesmentales. La mayora de los expertos recomiendan que las personas confenilcetonuria mantengan esa dieta durante toda la vida. Tambin se haaveriguado que incluso adultos que presentan la enfermedad y que muestransntomas de retraso mental,
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 pues nacieron antes de que se establecieran loscontroles en los recin nacidos, experimentan una reduccin de los sntomascuando siguen una dieta baja en fenilalanina. Los adultos pueden mostrar mejorasen reas como la concentracin, la comunicacin y los problemas decomportamiento. La investigacin sigue tratando de encontrar otras alternativas ala restringida dieta que se emplea como tratamiento. Es de especial importancia que las mujeres con fenilcetonuria que estnembarazadas mantengan un nivel bajo de fenilalanina en la sangre. Unos niveleselevados de este aminocido en la madre pueden causar serios problemas en elnio, como peso bajo, tamao pequeo de la cabeza, defectos en el corazn yretraso mental, aun en el caso de que el nio no padezca fenilcetonuria. Esedesorden puede prevenirse si la mujer sigue la dieta especial antes de laconcepcin. Clasificacin de la Hiperfenilalaninemia: El primer grupo (tipos I, II y III) tienen en comn el dficit de Phehidroxilasa. El segundo grupo est formado por las FCA malignas (tipos IV y V) y el defecto se encuentra a nivel del cofactor BH4 (tipo V) o de su reciclaje por dficit de DHPR (tipo IV). Los tipos IV y V representan nicamente el 1-3% de las FCA. Tenemos: 1. Hiperfenilalaninemia tipo I (Fenilcetonuria clsica) que se caracteriza por la ausencia de fenilalnina-hidroxilasa 2.Hiperfenilalaninemia tipo II producida por la existencia de cantidades de enzima menores a las normales. En este caso se habla de hiperfenilalaninemias persistentes y no de fenilcetonurias y, por supuesto, tienen menor gravedad. 3. Hiperfenilalaninemia tipo III que est producida por la inmadurez heptica que origina el retraso en la aparicin de la enzima fenilalanina-hidroxilasa. Es una hiperfenilalaninemia transitoria 4. Hay otros casos producidos por alteracin de la: dihidropteridinareductasa (D.H.P.R.), tetrahidropteridina (B.H 4) o dihidrobiopteridina (B.H 2).
Sntomas La Fenilalanina juega un papel en la produccin corporal de melanina, el pigmentoresponsable del color de la piel y del cabello. Por lo tanto, los nios con estaafeccin usualmente tienen un cutis, cabello y ojos ms claros que sus hermanoso hermanas sin la enfermedad. Otros sntomas pueden ser: Retraso de las habilidades mentales y sociales Tamao de la cabeza considerablemente por debajo de lo normal Hiperactividad Movimientos espasmdicos de brazos y piernas Retardo mental Cuadros psicticos de tipo autista Sndrome de Wets Convulsiones Erupcin cutneareveldes Temblores Postura inusual de las manos
Si la afeccin se deja sin tratamiento o si no se evitan los alimentos que contienenfenilalanina, se puede detectar un olor "a ratn" o "a moho" en el aliento, la piel yla orina. Este olor inusual se debe a la acumulacin de sustancias de fenilalaninaen el cuerpo. Signos y Exmenes La fenilcetonuria se puede detectar fcilmente con un simple examen de sangre.La mayora de los estados de los Estados Unidos exige una prueba de
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 deteccinde esta enfermedad para todos los recin nacidos, la cual generalmente se lleva acabo con una puncin en el taln poco despus del nacimiento. La incidencia de esta enfermedad es de 1 cada 12.000 nacimientos. Se toma una pequea muestra de sangre, unas gotas del taln de los recin nacidos, que se depositan en un papel de filtro y despus se analiza si existen elevados niveles de fenialanina.Si la prueba de deteccin inicial es positiva, se requieren exmenes posteriores desangre y orina para confirmar el diagnstico. En la siguiente figura se observa la toma de unas gotas de sangre del taln de un recin nacido, el anlisis posterior de las muestras recogidas en el papel, y el resultado del anlisis de aminocidos en un individuo sano y en otro afectado porla enfermedad. Se puede observar que el individuo afectado posee una cantidad excesiva de fenilalanina.
El La tcnica de Guthrie es la prueba que se utiliza para determinar esta enfermedad. Consiste en la deteccin de la fenilalanina mediante la inhibicin que el metabolito -2-tienialanina, derivado de la fenilalanina, produce sobre el crecimiento del Bacillussubtilis (cepa ATCC 60.51). El test de cribado tiene una sensibilidad y especificidad cercanas al 99%. Ante el embarazo de una pareja en que ambos sean portadores y se conozca la alteracin en ambos casos se puede realizar el estudio de mutaciones en vellosidad corial (semana 8-11 de embarazo) o en lquido amnitico (semana 16 de embarazo) y conocer si se trata de un feto sano, portador o afecto. El diagnstico de hiperfenilalaninemia se basa en la demostracin de concentraciones elevadas de Phe en sangre. En el caso de las
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 hiperfenilalaninemias tipos IV y V se debe poner adems en evidencia un dficit de DHPR en hemates(9,10), o una alteracin de la excrecin urinaria de las pteridinas, biopterina y neopterina. La cuantificacin de ambas pteridinas se realiza mediante cromatografa lquida de alta resolucin(11).
Tratamiento: La fenilcetonuria es una enfermedad que se puede tratar. El tratamientocomprende una dieta extremadamente baja en fenilalanina, especialmente cuandoel nio est creciendo. La dieta se tiene que seguir en forma estricta, lo cualrequiere la supervisin exhaustiva por parte del mdico o del dietista certificado yla cooperacin de los padres y del nio. Aquellos pacientes que continen con ladieta hasta la vida adulta tendrn una mejor salud fsica y mental. Una dieta parala vida se ha convertido en la pauta recomendada por la mayora de los expertosy es especialmente importante antes de la concepcin y durante todo el embarazo. La fenilalanina se encuentra en cantidades significativas en alimentos como laleche, los huevos y otros alimentos comunes. Adems, se encuentra en eledulcorante artificial Nutrasweet (aspartamo), razn por la cual cualquier productoque contenga aspartamo se debe evitar.Lofenalac es una leche en polvo infantil especial para bebs con fenilcetonuria quese puede usar durante toda la vida como fuente de protena, con un contenidoextremadamente bajo en fenilalanina y balanceada con respecto a losaminocidos esenciales restantes.El hecho de tomar suplementos, como el aceite de pescado, para reemplazar loscidos grasos de cadena larga faltantes de una dieta estndar libre de fenilalaninapuede ayudar a mejorar el desarrollo neurolgico, incluyendo la coordinacin motriz fina. Asimismo, se pueden necesitar otros suplementos especficos, comoel hierro o la carnitina. La sapropterina, bajo la marca comercial Kuvan, es un preparado sinttico de la sal dihidrocloruro de tetrahidrobiopterina. Ha sido desarrollado por BioMarin y aprobado por la FDA americana el 13 de diciembre de 2007. Se vende en comprimidos que contienen 100 mg. La sapropterina es el nico frmaco aprobado para el tratamiento de la fenilcetonuria. El Kuvan est indicado para reducir la fenilalanina en la sangre en los pacientes con hiperfenilalaninemia. Suele utilizarse en conjuncin con una dieta restringida en fenilalanina.
Complicaciones: Si este trastorno no recibe tratamiento, se presenta retardo mental severo. Eltrastorno de hiperactividad y dficit de atencin (ADHD, por sus siglas en ingls)parece ser el problema ms comn que se observa en quienes no siguenestrictamente una dieta muy baja en fenilalanina. Situaciones que requieren asistencia mdica Se debe consultar con el mdico si a un beb no le han realizado exmenes parafenilcetonuria, lo cual es particularmente importante si algn familiar padece estetrastorno. Prevencin: Un anlisis enzimtico puede determinar si los padres sonportadores del gen defectuoso para la fenilcetonuria. Asimismo, se puede tomar una muestra de vellosidades corinicas en la mujer embarazada para examinar elfeto en bsqueda de fenilcetonuria. Es muy importante que todas las mujeres con fenilcetonuria sigan estrictamenteuna dieta baja en fenilalanina, tanto antes de quedar embarazadas como a travsde todo el embarazo, ya que la acumulacin de esta sustancia le causar dao albeb en desarrollo, incluso sin que ste haya heredado el gen defectuoso. 2.- ALBINISMO Introduccin: El albinismo es una alteracin congnita y hereditaria de carcter autosmico recesivo que aparece con una cierta frecuencia, aunque baja, en muchas especies animales y vegetales, y es debido a una carencia total del pigmento llamado melanina que aparece en gran cantidad en distintas especies, produce el color tpico del pelaje de los gorilas y del resto de animales, incluido el hombre. En la siguiente figura aparecen casos de albinismo en la especie humana, en pjaros, gorilas, serpientes, pinginos y gatos.
Albinismo: El albinismo es un defecto metabolico hereditaria,limitado a las clulas pigmentarias, los melanocitos. Una deficiencia de tirosinasas origina la incapacidad de formar melanina estas alteraciones se debe a un fallo en el enzima tirosinasa que acta en dos pasos metablicos, en el paso de tirosina a DOPA y en el paso de DOPA a dopaquinina, un precursor de la melanina.
El aminocidoL-Tirosinaesel puntode partidaen la sntesisde Melanina
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 La concentracin final de Melanina depender de la concentracin inicial de LTirosina y deTirosinasa(enzimacatalizadora) La sntesisde melaninatienelugaren el interior de losmelanosomas.
La melanina es un polmero que existe en la naturaleza, con un peso molecular elevado. Es de color pardo o negro e insoluble, alojado en los grnulos de melanina de los melanocitos, donde ocurre su transformacin completa a partir de la tirosina. Estos grnulos se ven con el microscopio electrnico y se ha comprobado que, si bien existen en el albinismo, no contienen melanina. La enzima tirosinasa es una oxidasa que contiene cobre y cataliza las dos primeras etapas de la conversin de la tirosina en melanina. La primera etapa, la conversin de la tirosina en 3,4-dihidroxifenilalanina, es la etapa limitante, ya que la segunda etapa y la mayor parte del proceso restante de la melanognesis, puede proseguir en ausencia de enzimas. La tirosinasa se ha demostrado radioautogrficamente en los tejidos por medio de un mtodo en el cual la tirosina marcada por C14 es convertida en melanina. La actividad de esta enzima falta en el albinismo.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Gentica de la enfermedad La tirosinasa es una enzima que cataliza la hidroxilacin de monofenoles y la oxidacin de o-difenoles a o-quinoles, reacciones que convierten a la enzima en clave para la sntesis de pigmentos, como es el caso de la melanina, tanto en eucariotas como en procariotas. Interviene en tres reacciones diferentes pertenecientes a la va de sntesis de la melanina. Est codificada por el gen TYR, gen situado en el brazo largo del cromosoma 11.
Hemos realizado la clasificacin de los tipos de albinismo haciendo referencia a la herencia gentica, y tenemos el Tipo 1 (tambin conocido por albinismo relacionado con tirosinasa) es el tipo que no tiene casi nada de pigmentacin. El tipo 1 resulta de un defecto gentico en una enzima llamadatirosinasa. Esta enzima le ayuda al cuerpo a cambiar el aminocido tirosina a pigmento. El
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 albinismo de Tipo 2, el tipo con un poco de pigmento, resulta ser de un defecto en un gen diferente llamado el gen "P". 1.- Gen TYR (Tirosinasa) situado en cromosoma 11. Las mutaciones productoras de albinismo son de tipo "missense" y "non sense" (Cambio de un aminocido por otro, y cambio de unaminocido por una seal de paro de traduccin). Hay muy pocos casos descritos dedeleciones. 2.- Gen P situado el cromosoma 15. Toma el nombre del gen homlogo del ratn llamado "pink-eyeddilution (P). El gen codifica una protena integral de membranas especfica de melanosomas, y parece ayudar a estabilizar la tirosinasa y dos protenas relacionadas con la tirosinasa (Tyrp1 y Tyrp2) como parte de un complejo multiprotenico. 3.- Genes situados en el cromosoma 9 (Tyrp1) y 13 (Tyrp2). Las protenas que codifican parecen actuar en las ltimas fases de la melanogsis al formarse las eumelaninas. Se han identificado a muchos otros genes que causan tipos de albinismo. En el sndrome Hermansky-Pudlack, un tipo de albinismo, puede existir problemas sanguneos, junto con enfermedades de los pulmones y de la digestin. Hermansky-Pudlak es una forma menos comn del albinismo, pero debera ser motivo de sospecha si un nio muestra moretones o sangra raramente.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Tipos de albinismo: Para casi todos los tipos de albinismo, los dos padres tienen que tener un gen para el albinismo para tener un hijo con albinismo. El gen del albinismo es "recesivo" no se manifestar en una persona a menos que los dos pares de genes contienen albinismo y no hay copia del gen que tenga pigmento normal. a.- Albinismos oculocutneo: El albinismo oculocutneo tipo 1:(OCA1 o albinismo relacionado con la tirosinasa) es el resultado de undefecto gentico en una enzima llamada tirosinasa. Esta enzima ayuda al cuerpo a convertir el aminocido tirosina en pigmento. (Unaminocido es un componente bsico de la protena). Existen dos subtipos de OCA1. En OCA1A, laenzima est inactiva y no se produce melanina, lo que ocasiona que el cabello sea blanco y la piel muyclara. En OCA1B, la enzima est activa de una manera mnima y se produce una pequea cantidad demelanina, ocasionando que el cabello sea ms oscuro hasta hacerse rubio, amarillo/naranja o hasta cafclaro, as como un poco ms de pigmentacin en la piel. El albinismo oculocutneo tipo 2_: (OCA2 o albinismo de gen P) es el resultado de un defecto gentico enla protena P que ayuda a funcionar a la enzima tirosinasa. Los individuos con OCA2 producen unacantidad mnima de pigmento melanina y pueden tener un color de cabello que va desde rubio muyclaro hasta caf. El albinismo oculocutneo tipo 3: (OCA3) raramente es descrito y es el resultado de un defecto genticoen TYRP1, una protena relacionada con la tirosinasa. Los individuos con OCA3 pueden tener unacantidad importante de pigmento. El albinismo oculocutneo tipo 4: (OCA4) es el resultado de un defecto gentico en la protena SLC45A2que ayuda a funcionar a la enzima tirosinasa. Los individuos con OCA4 producen una cantidad mnimade pigmento de melanina similar a las personas con OCA2. La forma ms frecuente de albinismo en la especie humana es el albinismo oculocutneo(AOC), que tiene una herencia autosmica recesiva b.- Albinismo Ocular: El albinismo ocular (OA1) es causado por un defecto gentico del gen GPR143
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 que juega un papel desealizacin que es particularmente importante para la pigmentacin en los ojos. El OA1 sigue un patrnde herencia ms simple porque el gen para OA1 est en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos copiasdel cromosoma X mientras que los hombres tienen slo una copia (y un cromosoma Y que los hacehombres). Para tener albinismo ocular, un hombre slo necesita heredar una copia defectuosa del genque causa el albinismo ocular de su madre que lo lleva. Por lo tanto casi todas las personas con OA1 sonhombres. Efectivamente, los padres deberan sospechar de una hija que sea declarada con albinismoocular. c.-Sndrome de Hermansky-Pudlak: Los investigadores tambin han identificado muchos otros genes que causan albinismo con otrascaractersticas. Un grupo de stos incluye al menos ocho genes que causan el Sndrome de Hermansky-Pudlak. Adems del albinismo, HPS se asocia con problemas de sangrado yhematomas. Algunas formas tambin estn asociadas con enfermedades de los pulmones y de ladigestin. HPS es una forma menos comn de albinismo pero se debera sospechar si una persona conalbinismo muestra hematomas y sangrados inusuales. Datos Clnicos: El albinismo generalizado es fcil de reconocer, ya que la melanina falta en las clulas pigmentarias de la piel, cabello y retina. Pero existen una diversidad de formas localizadas en las cuales el defecto se limita a un rea de la piel, los ojos o en un mechn de cabellos, en la frente y muchas veces las personas ni reconocen que tienen albinismo. Las personas con albinismo tienen muy poca o quizs no tengan pigmento en sus ojos, piel o pelo. Han heredado genes que no hacen las cantidades correctas de un pigmento llamado melanina. Caractersticas: Baja Visin (agudeza visual entre 20/50 y 20/800). Sensibilidad a la luz brillante y al reflejo (fotofobia). Movimientos rtmicos e involuntarios de los ojos (nistagmo). Falta total o parcial del pigmento en la piel y ojos, y sensibilidad a quemaduras del sol (rayos ultravioleta) que pueden provocar cncer en la piel o cataratas en edad avanzada.
En la infancia, lentitud en el desarrollo para ver. Hipermetropa o miopa, muchas veces acompaada por astigmatismo. Un desarrollo insuficiente en la parte central de la retina (hipoplasia de la fosa central de la retina). Disminucin del pigmento en la retina (fondo decolorado). Incapacidad de los ojos para coordinarse (ausencia de estreovisin). Conductos mal dirigidos de las vas del nervio que van de la retina al cerebro. Color de los ojos entre violeta muy tenue a caf muy claro, la mayora azules. Estrabismo, desviaciones en ambas direcciones, horizontal y vertical.
Diagnstico: Las personas con albinismo siempre tienen problemas de visin y puede que tengan visin corta. Muchos son legalmente ciegos pero la mayora usan su visin para leer y no usan el sistema Braille. Algunos tienen visin buena hasta para manejar un automvil. Los problemas de visin resultan del desarrollo anormal de la retina y patrones anormales de conexiones de nervios entre el ojo y el cerebro. Son estos problemas visuales que define el diagnostico del albinismo. Por eso, el examen mayor para ver si uno tiene albinismo es simplemente un examen de ojo Tratamiento: El tratamiento del albinismo se basa fundamentalmente en una rehabilitacin de visin. Las condiciones comunes en albinismo incluyen:

Nystagmus, movimiento irregular del ojo. Estrabismo, ("ojos cruzados" o sin coordinacin). Sensibilidad a luces brillosas o claras
Las personas con albinismo pueden tener vista de lejos o de cerca y frecuentemente tiene astigmatismo. Estos problemas resultan de un desarrollo anormal del ojo porque no hay suficiente pigmento. La retina, la superficie dentro del ojo que recibe luz, no se desarrolla normalmente antes de nacer y en la infancia. Las seales de nervio de la retina al cerebro no siguen los caminos usuales. El iris, la parte de color en el centro del ojo, no tiene pigmento suficiente para protegerse de rayos de luz que entran al ojo. (Luz que normalmente entra al ojo por la pupila, la parte oscura del ojo, pero en personas con albinismo luz puede pasar por la muralla del iris tambin).
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Los tratamientos del ojo son compuestos mayormente de rehabilitacin visual. Ciruga para corregir estrabismo puede mejorar la apariencia de los ojos. Sin embargo, como la ciruga no corrige las rutas errneas de los nervios desde el ojo al cerebro, no proveer visin aguda binocular. La ciruga s puede ayudar la visin al expandir el espacio visual (donde uno ve un punto fijo) para corregir la estropia o "ojos cruzados". Las personas con albinismo son sensitivas a brillos, pero no prefieren estar en lo oscuro y necesitan luz para ver igual que todos los dems. Gafas o lentes de contacto de color ayudan afuera. Adentro, es importante prender luces detrs del hombro y no en frente, para leer o trabajar. Varios aparatos visuales ayudan a personas con albinismo, y el tipo de aparato depende en como usar los ojos la persona al trabajar, haciendo pasatiempos, o en otras actividades. Para algunas personas es suficiente usando bifocales que tienen un lente fuerte para leer, lentes para leer de prescripcin, o lentes de contacto. Otras usan magnificadoras manuales o telescopios chicos especiales. Algunos usan biopticos, lentes que tienen un telescopio chico incluido para que puedan mirar por medio de los lentes o por el telescopio. Diseos nuevos de bipticos usan lentes chicos y ms livianos. Algunos estados permiten el uso de telescopios bipticos para conducir. Los oculistas u oftalmlogos pueden recomendar varias ayudas pticas. Clnicas deben proveer estas ayudas primero de prueba solamente, junto con instrucciones para usarlas. La mayora de personas con albinismo tienen expectativa de vida normal y tienen los mismos tipos de problemas que el resto de la poblacin. Las vidas de personas con sndrome Hermansky-Pudlak son ms cortas debido a problemas de los pulmones u otros problemas. En pases tropicales, los que no usan proteccin del sol pueden desarrollar cnceres serios. Si usan la cantidad de proteccin adecuada, como locin anti solar o ms y vestimenta opaca, las personas con albinismo pueden disfrutar de actividades afuera hasta durante el verano. 3.-TIROSINOSIS Entre las alteraciones bioqumicas hay que citar un aumento de la concentracin plasmtica de tirosina, que se debe a la deficiencia de la enzima tirosina aminotransferasa done la tirosina alcanza valores comprendidos entre 3 y 12 mg/100 ml, y la excrecin de compuestos tirosilo por la orina de estos compuestos, el ms predominante es el cido p-hidroxifenil-lctico, y aparecen
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 tambin cantidades abundantes de cido p-hidroxifenilpirvico de cido phidroxifenilactico. Generalmente existe un aumento de la concentracin plsmtica de metionina.
Otro tipo de tirosinosis es portrastorno metablico raro, en el que se excreta el cido p-hidroxifenilpirvico. Los pacientes con afectacin heptica excretan cantidades anormales de este cetocido, pero las concentraciones halladas en la tirosinosis eran cerca de 10 veces mayores que los valores ms elevados observados en las enfermedades hepticas. En caso de que se produzca una insuficiencia heptica, puede desarrollarse una hipoglucemia. Es frecuente que existan alteraciones de la coagulacin. Los
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 estudios enzimticos realizados indican la existencia de un dficit de oxidasa del cido p-hidroxifenilpirvico, aunque no se ha demostrado que esta alteracin constituya la expresin primaria del gen anormal. La transmisin hereditaria parece ser de tipo autosmico recesivo. Datos clnicos Existe un tipo mucho ms frecuente de tirosinosis que se pone de manifiesto a travs de anomalas en la funcin heptica y en la funcin renal. Los sntomas pueden aparecer durante la primera infancia, siguiendo un curso agudo y rpido hasta provocar la muerte del enfermo, o pueden aparecer lentamente, de forma ms crnica. Aunque se ha descrito una forma aguda y una forma crnica de esta enfermedad, se han observado casos de ambos tipos en una misma familia, lo que indica que se trata de un solo proceso. El primer signo, en la mayora de los pacientes, es un dficit del desarrollo y una hepatosplenomegalia. En estos enfermos, el hgado presenta una cirrosis y el proceso va acompaado de ictericia, ascitis y hemorragias. Tambin puede aparecer una acidosis tubular renal de tipo Fanconi, con glucosuria, hiperfosfaturia y aminoaciduria generalizada. Junto con la acidosis sistmica y la hipofosfatemia aparece un raquitismo con alteraciones radiolgicas tpicas. El retraso mental no es siempre constante. En algunos pacientes, y en la autopsia, se ha detectado la presencia de hepatomas. Diagnstico Puede ser descubierta por la prueba urinaria positiva con el cloruro frrico en un enfermo cuya orina contiene una sustancia reductora. Adems, la prueba con la 2,4-dinitrofenilhidracina es tambin positiva, y la cromatografa sobre papel revela una mancha prominente de tirosina. El diagnstico debe ser confirmado por la determinacin cuantitativa de la tirosina sangunea y por la demostracin de que el cetocido de la orina es el cido p-hidrxifenilpirvico. Tratamiento El tratamiento de la tirosinosis, en los casos hepatorrenales que son muchos ms frecuentes, consiste en la administracin de una dieta con un escaso contenido en fenilalanina y en tirosina. Algunos pacientes responden de forma muy favorable tanto desde el punto de vista clnico como bioqumico; en cambio, otros no responden en absoluto
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 4.-TIROSINEMIA Definicin: Es una enfermedad autosmica recesiva inducida por una deficiencia de tirosina aminotransferasa citoplasmtica relacionada con un defecto de las bandas cromosmicas. Esto conlleva a una acumulacin de tirosina en los tejidos y lquidos corporales. La tirosina es un aminocido semiesencial, proveniente de la liberacin de tirosina por hidrolisis de protenas dietticas o tisulares, o de la hidroxilacin del aminocido esencial fenilalanina; es el punto inicial para la sntesis de catecolaminas y de hormonas tiroideas, para la melanogenesis. Hay tres tipos de tirosinemia. Las tirosinemias tipo I y tipo III no comprometen la piel, pero si lo hace la tirosinemia II, que tambin se denomina tirosinemia oculocutanea y sndrome de Richner-Hanhart. La tirosinemia II es complejo sintomtico clnico caracterstico y raro, que afecta los ojos, la piel y el sistema nervioso central, y es potencialmente tratable. Los niveles de tirosina son altos, debido a una deficiencia de tirosina amitransferasa (TAT) heptica. Se han comunicado alrededor de 100 casos de este sndrome clnico. Goldsmith y Reed fueron los primeros en correlacionar el sndrome oculocutaneo con una tirosinemia de base. La enfermedad afecta por igual ambos sexos y tiene distribucin mundial. Tirosinemia tipo I: Tirosinemias tipo Ia y Ib (tipo hepatorrenal): Se produce por el dficit de las enzimas fumarilacetoacetasa hidrolasa (tipo Ia) y maleilacetoacetato isomerasa (tipo Ib), produciendo la acumulacin de fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato que serian los agentes productores del dao hepatorrenal. El gen que codifica el gen fumarilacetoacetasa hidrolasa (tipo Ia) se localiza en el cromosoma 15q23-25. A consecuencia del bloqueo se forma la succinilacetona, que es el metabolito que permite confirmar este diagnostico (fig.1). Adems los pacientes presentan elevacin de tirosina y de la metionina en sangre y orina. La succinilacetona es un potente inhibidor de la enzima levulinato deshidratasa, se acumula aminolevulinato y esto explica los sntomas similares a la porfiria. Clnica y diagnostico: Existe una gran heterogeneidad clnica, pudiendo manifestarse desde lactante pequeo hasta la edad adulta.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 La forma ms aguda se caracteriza por una insuficiencia heptica de aparicin en las primeras semanas de la vida, acompaada de vmitos, diarrea, edema, ascitis, ictericia y sndrome hemorragparo. Frecuentemente presentan sepsis. Los pacientes pueden desarrollar rraquitismo hipofosfmico secundario al dao tubular renal. Durante la niez puede manifestarse con dao heptico, raquitismo, tendencia al sangramiento, retardo de crecimiento o hepatoesplenomegalia. Ocasionalmente presenta polineuropata y dolor abdominal. En la forma crnica, la sintomatologa es menos llamativa con leve visceromegalia, raquitismo subclinico y moderado retardo de crecimiento. Algunos pacientes presentan insuficiencia renal y requieren trasplante renal. Una de las complicaciones ms frecuentes es el carcinoma hepatocelular, que ha sido encontrada desde el primer ao de vida, aunque es ms frecuente en nios mayores o adolescentes, pudiendo encontrarlo en aquellos pacientes que tienen sntomas mnimos. El diagnostico se confirma al encontrar succinilcolina en la orina, elevacin de tirosina y metionina en la sangre. Cuando los niveles de succinilacetona estn solo levemente elevadas , se debe medir la actividad enzimtica de fumarilacetacetasa en linfocitos o fibroblastos. Tratamiento: Por la gran cantidad de fenilalanina que se hidroliza a tirosina, la ingesta de ambos aminocidos debe ser restringida, siendo mayor la tolerancia que en la fenilquetunuria. E l requerimiento de tirosina se relaciona directamente con el estado metablico y la acumulacin de la succinilacetona. En el periodo agudo se suspende la ingesta de protenas naturales y se inicia el tratamiento intensivo parenteral: 100-120cal/Kg/da (glucosa y lpidos) y por via enteral: protenas de 1.5-2 g/Kg/da (formula especial sin tirosina y fenilalanina). La deficiencia de ambos aminocidos provoca el catabolismo proteico, induciendo la sntesis de succinilacetona. Por ello se introducir pequeas cantidades de tirosina y fenilalanina despus de 24-48 horas sin protenas. En el periodo crnico las necesidades de fenilalanina ms tirosina son de 400-500 mg/da para lactantes y de 900 mg/da en nios de 2-10 aos. Se restringe la ingesta de protenas naturales a 0.5 gr/Kg/da, completndose a 1.5-3 g/Kg/da con mezclas de aminocidos exenta de tirosina y trazas de fenilalanina. El objetivo del tratamiento nutricional es mantener los niveles plasmticos de tirosina entre 200-400 uM/L y de fenilalanina entre 30-70 uM/L. Nivel de fenilalanina inferior a 20uM/L produce desbalance de aminocidos neutros en el cerebro, siendo necesario suplementar con 30-40 mg/Kg/da.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Una de las complicaciones de tirosemia de tipo Ia y Ib con mal control nutricional o sin NTBC son sntomas que estimulan una porfiria, ya que la succinilacetona inhibe a la enzima gamma-aminolevulinico. El aporte de hidratos de carbono en solucin de dextrosa al 20 a 25%, controla o previene este sntoma. El 65-75% de caloras son hidratos de carbono. En lactantes la ingesta es superior a 150 Kcal/Kg/da. La dieta es efectiva en evitar la aparicin del dao heptico cuando se introduce conjuntamente la droga (2-(2-nitro-4-trifluoro-metilbenzoil)-1.3-ciclohexadiona) NTBC (1mg/Kg/da), que bloquea la enzima p-hidroxifenilpiruvico dioxigenasa interfiriendo en la produccin de la fumarilacetoacetato y succinilacetona, mejorando dramticamente el curso de la enfermedad y disminuyendo el riesgo de producir hepatocarcinoma (fig.1).
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Tirosinemia tipo II: Se produce por un defecto de la enzima citosol tirosinasaaminotransferasa. Como consecuencia se eleva el nivel de tirosina en el plasma y en el lquido cefalorraqudeo. Se forma tambin los cidos fenlicos 4-hidroxifenil-piruvico, lctico y actico a consecuencia de la deaminacion de tirosina en los riones o por el metabolismo de tirosina por accin de la aminotransferasa mitocondrial. La tirosina forma cristales intracelulares cuando su concentracin excede la saturacin, siendo ellos los responsables de las lesiones cutneas y oculares. Los problemas neurolgicos probablemente se deben a los niveles altos de tirosina. La herencia es autosmica recesiva y el gen se localiza en el cromosoma 16q22.13. Clnica y diagnstico: El cuadro clnico se caracteriza por lesiones oculares (75%), lesiones cutneas (80%) y alteraciones neurolgicas (60%). Las lesiones oculares pueden aparecer en los primeros meses de vida con fotofobia y lagrimeo junto con intensos dolores. La conjuntiva se ve inflamada y posteriormente desarrollan ulcera corneal, similar a la herptica, pero bilateral. Como secuela se producen lesiones corneales, disminucin de la visin y glaucoma. Las lesiones cutneas estn limitadas a las plantas de los pies y las palmas de las manos. Comienzan como vesculas o erosiones dolorosas. Se vuelven hiperqueratticas con borde eritematoso y son de dimetro variable entre 2 y 3 cm. Las alteraciones neurolgicas son variables, desde individuos que se automutilan y tienen grave retardo mental y microcefalia, hasta algunos que son normales. Otros presentan dficit de coordinacin fina y de lenguaje. El diagnostico se sospecha al encontrar tirosina plasmtica mayor a 1200 uM/L junto a las lesiones oculares y cutneas. Tambin se encuentra aumento en la excrecin urinaria de cidos p-hidroxifenilpiruvico, fenillctico y fenilactico. Se debe confirmar el diagnostico midiendo la actividad enzimtica o analizando las mutaciones. Posiblemente la mayora de los pacientes que se crea eran tirosemia tipo II en realidad hayan sido tirosemia de tipo III. Tratamiento: La restriccin nutricional de fenilalanina y tirosina alivia rpidamente las lesiones oculares ocasionadas por la cristalizacin intracelular de tirosina, y lesiones de piel revierten al mes o dos del tratamiento. Las recomendaciones de tirosina y fenilalanina varan ampliamente y depender de la actividad de la enzima tirosina aminotransferasa, de la edad, peso, tasa de crecimiento y de estado de salud. Por
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 estar prohibidos los alimentos de origen animal se recomienda el uso de leches especiales sin fenilalanina y tirosina. Las caloras, vitaminas y minerales se entregan segn recomendaciones normales (tabla 1). Generalmente no hay lesiones oculares y de piel cuando el nivel de tirosina es menor a 800 uM/L y fenilalanina entre 35-90 uM/L, y la orina est libre de cidos orgnicos N-acetiltirosina, p-tiramina y parahidroxifenilpiruvato. Por desconocer cul es el efecto de la hipertirosemia en el desarrollo del cerebro, se indica restriccin nutricional estricta a mujeres con tirosinemia tipo II que deseen un embarazo.
Tabla1: recomendaciones de fenilaalnina y tirosina en tirosinemia tipo II EDAD (meses) 0-3 3-6 6-9 9-12 FENILALANINA Mg/Kg/da 30-90 30-70 25-50 20-40 TIROSINA Mg/Kg/da 35.90 30-70 25-50 20-40 PROTEINA g/Kg/da 3,0-3,5 3,0-3,5 2,5-3,0 2,5-3,0 CALORIAS Kcal/Kg/da 120 115 110 105
Tirosinemia tipo III: Se debe al dficit de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que es activa tanto en el hgado como en el rion. La herencia es autosomica recesiva y el gen ha sido localizado en el cromosoma 12q24-qter. No se ha descrito mutaciones asociadas aun. Esta enzima que es inhibida por NTBC en el tratamiento de los pacientes con tirosinemia tipo Ia o Ib. Clnica y diagnostico: Solo se conoce unos pocos casos y el espectro clnico no se conocen exactamente. Los pacientes detectados fueron encontrados por pesquisa neonatal o al encontrar aumentos de los niveles de tirosina en personas que tenan sntomas neurolgicos. No se han encontrado sntomas cutneos y oculares, probablemente porque los niveles de tirosina se hallan entre 500 y 1200 uM/L. Tambin hay aumento de cidos fenlicos 4-hidroxifenil-piruvico, -lctico y actico. No se conoce la causa de los sntomas neurolgicos, probablemente debido a los niveles altos de tirosina.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Tratamiento: Se desconoce si la restriccin diettica de la tirosina y fenilalanina tiene efecto en esta forma de tirosinemias. Aunque el retardo mental y dao neurolgico pueden ser ocasionados por el aumento de tirosina plasmtica, el tratamiento debe ser igual a la tirosinemia II. El nivel seguro de tirosina no ha sido determinado, pero se sabe que el uso de NTBC en la tirosinemia I, inhibe la misma enzima 4hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que causa tirosinemia III. Por ese motivo se recomienda mantener el nivel de tirosina menor a 500 uM/L para prevenir alteraciones oculares. 5.- ALCAPTONURIA La alcaptonuria o deficiencia de la enzima cido homogentsico oxidasa (HGO), es un trastorno metablico raro. El exceso de acido homogentsico (HGA) se excreta por orina que a menudo, torna oscura y el HGA se acumula en el tejido en el tejido conectivo, incluida la dermis (ocronosis). Epidemiologia: La alcaptonuria se hereda como rasgo autosomico recesivo, es infrecuente (1:250000), se observa en personas de Eslovaquia y Santo Domingo por ejemplo. La distribucin es mundial y la incidencia es igual aproximadamente en ambos sexos. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por deficiencia de la enzima oxidasa del cido homogentisico lo que genera acumulacin de cido homogentisico en clulas y lquidos corporales con aumento mnimo en sangre debido a que esta sustancia se elimina rpidamente por el rin, no obstante el cido homogenistico y los polmeros oxidados se unen al colgeno lo que genera un depsito progresivo grisceo o azulado negruzco.
Manifestaciones clnicas: Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio de coloracin de las esclerticas y de los pabellones auriculares que generalmente constituyen las primeras manifestaciones despus del segundo o tercer decenio de la vida. La artritis ocronotica es otra manifestacin que se anuncia por dolor, rigidez y cierta limitacin de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis aguda.
Tratamiento: No se conoce ningn tratamiento, las manifestaciones articulares se reducen limitando la acumulacin de cido homogentisico por restriccin diettica de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomtico es similar a la artrosis.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 6.-HOMOCISTINURIA La homocistinuria es producida por el dficit de la enzima cistationa beta-sintetasa y su herencia es autosomicarecesiva. El gen se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). Se encuentra aumento de metionina, homocistina y homocistena; en cambio hay disminucin de cistena y cistationina. La enzima utiliza piridoxalfosfato como cafactor. La mitad de los pacientes con homocistinuria responden a dosis farmacolgicas de piridoxina. La fisiopatologa en cambio aun no est clara. Sin embargo la acumulacin de homocistena juega un rol importante en la produccin de dao vascular y complicaciones tromboembolicas. Esta hiptesis se basa en el hallazgo en pacientes con homocistinuria con defectos en la va de su remetilacin, que no tiene aumento de metionina y sin embargo similares lesiones vasculares. El tromboembolismo es manifestacin final de las anomalas que produce la homocistena sobre plaquetas, clulas endoteliales y factores de coagulacin. La homocistena tambin se une con el colgeno produciendo alteraciones en la piel, articulaciones y en el esqueleto de los pacientes. En el lente se postula una alteracin de la fibrilina. Entre los heterocigotos obligados se ha detectado un mayor nmero de lesiones vasculares. Adems, entre pacientes con lesiones vasculares se ha encontrado hiperhomocisteinemia y actividad enzimtica de cistationa beta-sintetasa compatible con una condicin heterocigotos. Clnica y diagnostico: Los pacientes con homocistinuria presentan compromiso de cuatro sistemas: ojo, esqueleto, sistema nervioso central y sistema vascular. Al nacer, los pacientes son normales y sin tratamiento desarrollan el cuadro clnico completo. En el ojo es caracterstico encontrar una hectopia lentis, luxacin del cristalino y glaucoma. Posteriormente puede aparecer desprendimiento de retina, atrofia ptica y cataratas. El esqueleto se afecta precozmente con osteoporosis y escoliosis. Tambin tiene tendencia a presentar fracturas patolgicas y colapso de vertebras. Los pacientes tienden hacer de talla grande y longilineos con ensanchamiento de epfisis,especialmente de la rodillas. El 50% de los pacientes tienen aracnodactilia. El 50% presenta retardo mental de grado variable. Tambin son frecuentes las convulsiones, alteraciones electroencefalograficas y trastornos psiquitricos. La principal causa de morbimortalidad son los accidentes vasculares de territorios venosos y arteriales, pudiendo prevenirlos con un tratamiento que realmente disminuya los niveles de homocistina. Se producen por anomalas en plaquetas, clulas endoteliales y en los factores de la coagulacin inducidos por la
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 homocistena. En las mujeres que responden a piridoxina se ha descrito hijos normales, en cambio el resto presenta retardo mental y alteraciones oculares. El diagnostico se establece midiendo el aumento de homocistina y de metionina con dficit de cistina y cistationina. La prueba de nitroprusiato en la orina es positiva al igual que en la cistinuria. Se confirma midiendo la actividad enzimtica de cistationina beta-sintetasa en cultivo de fibroblastos. Tambin es posible el estudio de mutaciones, habiendo encontrado ya ms de 90 mutaciones. Hay tambin otros factores que pueden producir una alteracin en el metabolismo de homocisteina, como el dficit de piridoxina, de cobalamina y de acido flico. Adems los valores de homocisteina aumentan con la edad, mas en hombres y mujeres postmenupausicas. Tratamiento: El tratamiento nutricional vara de acuerdo a la edad de diagnostico y al tipo de dficit enzimtico. S i el diagnostico es neonatal se evita las complicaciones tales como anomalas esquelticas, las alteraciones oculares, la trombosis intravascular y se asegura un desarrollo intelectual normal. S i el diagnostico es tardo, se iniciara el tratamiento para detener el avance complicaciones y prevenir principalmente las alteraciones vasculares. La piridoxina es el precursor del cofactor fosfato de piridoxal, del cual depende la enzima cistationina beta-sintetasa. Se ha demostrado que ms del 50% de los nios con homocistinuria son sensibles a dosis farmacolgicas de piridoxina, disminuyendo o normalizando la hiperhomocisteinemia e hipermetioninemia. Se utiliza clohidrato de piridoxal oral y las dosis varan entre 25 a 750mg/da y se mantendr la dosis mnima que permita concentracin de homocisteina en niveles mas bajos. Los efectos colaterales por dosis sobre1g o mas son neuropata sensorial y alteraciones de la conducta nerviosa. El requerimiento de acido flico en los pacientes con homocistinuria es mayor debido a la excesiva utilizacin de 5-metiltetrahidrofolato en la remetilacion de homocisteina a metionina. Pacientes sin suplementacion mantiene concentraciones extremadamente bajas de acido flico, y se ha demostrado que el efecto de la piridoxina es efectivo cuando los depsitos de acido flico son normales. Las dosis recomendada es de 500 a 1000 ug de folato tres veces al dia, hasta normalizar su nivel en eritrocitos y en plasma. Si no hay respuesta a piridoxina se prescribe dieta restringida en metionina y en suplemento de cistina. La recomendacin de metionina en lactantes es de 50mg/Kg/da y de 5-19mg/Kg/da en adolescentes. Por la restriccin de protenas animales es necesario dar mezclas de aminocidos exentas de metionina y
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 suplementados con cistina. En nios mayores se pueden introducir alimentos bajos en metionina como son las legumbres (lentejas y soya) y gelatina. Un buen control metablico se logra cuando la metionina plasmtica esta entre 20 y 40 uM/L, la homocisteina total menor a 50uM/L y hay ausencia de homocisteina en sangre y orina. La cistina debe mantenerse en niveles de 67+/_20 uM/L; bajo este se requiere la suplementacin de 300mg/Kg/da L-cistina. Una de las vas de alternativas de eliminacin del sustrato toxico acumulado es la administracin de sustancias donantes de radicales metilo como la betana , que disminuye los niveles de homocisteina al inducir la actividad de la betaina: homocisteina metiltransferasa, remetilando la homocisteina ametionina, preveniendo los episodios tromboembolicos (fig.10)
Considerando que el diagnostico precoz es exitoso, es necesario tener en cuenta esta enfermedad en los programas de pesquisa neonatal, a travs de la determinacin de homocisteina.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 7.- CISTATIONINURIA. Descripcin. La cistationina es un producto intermediario en el metabolismo de la metionina. Proveniente de la unin de homocistena con serina.
Metabolismo de metionina y cistena. La accin de la gammacistationasa sobre ella da lugar a cistena y homoserina. Esta ltima se convertir posteriormente en cido alfa-cetobutrico. La gammacistationasa es una enzima que necesita como cofactor la vitamina B6. El dficit de actividad de la gammacistationasa produce un aumento de cistationina y de sus metabolitos tanto en sangre como en orina, aunque debido al gran aclaramiento renal de esta sustancia, es en orina donde mayores concentraciones se detectan.
Accion de la cistationasa.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 En el screening de errores congnitos del metabolismo (ECM) que se realiza sistemticamente a todos los recin nacidos mediante recogida de orina y sangre en muestra seca (tcnica de cromatografa de capa fina en capas de celulosa de 10 x 20 cm. de Merck) y posterior cuantificacin con el autoanalizadorde aminocidos Beckmansystem 6300 por cromatografa de intercambio inico, se han recogido algunos casos de cistationinuria. La cistationuria primaria es debida al dficit de cistationina gamma liasa (cistationasa; gen CTH), la cual es necesaria para la conversin de metionina en cistena. Este dficit ocasiona una acumulacin marcada de cistationina (Cis), asi como una hiperhomocisteinemia leve-moderada. A pesar de considerarse como una anomala bioqumica benigna, no causante de patologa, ha sido relacionada con retraso psicomotor, encefalomiopata y otros anomalas del sistema nervioso. El defecto gentico consiste en que la cistationasa no puede unir el PPal (vitamina B6) a la apoenzima. Contrastando con las graves manifestaciones de la homocistinuria, la cistationinuria no parece provocar otra anomala clnica que la acumulacin de cistationina y su excrecin por orina. Es importante mencionar que el primer caso de cistationuria que se descubri lo presentaba un enfermo mental. A pesar de esto, la mayor parte de los casos descritos corresponden a individuos mentalmente normales. La mayora de los casos responden a la administracin de piridoxina (vitamina B6) Datos clnicos. En algunos de los pacientes que se ha descubierto que sufren cistationinuria, se ha observado que exista retraso mental desde la infancia, otros presentaban acromegalia, sordera y trastornos renales, sin embargo haba pacientes que no presentaban ningn tipo de enfermedad por lo que es probables que todas estas alteraciones no sean ms que una coincidencia. Segn algunos estudios de familias, este trastorno se transmite probablemente como carcter autosmico recesivo. Tratamiento. Consiste en administrar dosis suprafisiolgicas de piridoxina (B6) y, si esto no es efectivo, se recurre a una dieta pobre en metionina. La mayor parte de los "errores congnitos del metabolismo" son poco comunes y por tanto es poco probable encontrarlos en la prctica mdica. Sin embargo, estas enfermedades representan un reto para el psiquiatra, pediatra, consejero gentico o el bioqumico ya que son mortales a temprana edad y conducen a dao cerebral irreversible si no son tratados. Es posible el diagnstico prenatal de estas deficiencias por amniocentesis y deteccin de la enzima defectuosa en cultivo de clulas de lquido amnitico.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 El tratamiento futuro quiz consista en hacer circular la sangre del paciente a travs de una columna que contenga la enzima faltante o por medio de la tecnologa del DNA recombinante (ingeniera gentica). ms cortas. Las protenas de la mucosa intestinal, las hormonas y las enzimas recambian en unos cuantos das. 8.- ENFERMEDAD DE LA ORINA EN JARABE DE ARCE. SinonimosMSUD (por su sigla en ingls: Maple SyrupUrineDisease). Descripcin. La enfermedad con orina con olor a jarabe de arce se debe a mutaciones en al menos 4 genes (BCKDHA, BCKDHB, DBT y DLD), situados en el locus 19q13.1q13.2, que codifican un complejo enzimtico complejo de deshidrogenasas de a-cetoaminocidos ramificados(BCKD-Branched-ChainalphaKetoacidDehydrogenasecomplex) que cataliza el catabolismo de la valina , leucina e isoleucina. El complejo BCKD, asociado a la membrana interna de la mitocondrial tiene tres componentes catalticos (E1, E2, E3) y dos protenas reguladoras, una BCKD-fosfatasa y una BCKD-kinasa. Adems, el componente E1 tiene dos subunidades distintas llamadas E1a y E1b. La enfermedad muestra cuatro variantes segn est producida por alguno de los cuatro genes anteriores. Adems, existen dos tipos adicionales causados por mutaciones de las protenas reguladoras, una kinasa y una fosfatasa especficas. Causas, incidencia y factores de riesgo. La causa de la enfermedad de la orina de jarabe de arce (MSUD) es la incapacidad de metabolizar los aminocidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina. Tiene este nombre porque la orina de la persona afectada presenta olor similar al jarabe de arce. En su manifestacin ms grave, la enfermedad de la orina en jarabe de arce causa acidosis grave durante la primera semana de vida de un recin nacido. Se caracteriza por dficit progresivo en el consumo de alimentos, vmito, convulsiones, letargo y finalmente estado de coma. Los recin nacidos que padecen de tipos graves de esta enfermedad pueden morir a las pocas semanas de vida si no reciben tratamiento. La enfermedad de la orina en jarabe de arce tambin aparece de forma intermitente o leve. An en su forma ms leve, las infecciones pueden provocar retardo mental y episodios de acidosis.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Sntomas. Antecedentes familiares de enfermedad de la orina de jarabe de arce o muerte inexplicable de un beb Orina con olor similar al jarabe de arce Dificultades alimentarias Letargo Vmitos Convulsiones Coma Rechazo al alimento
Signos y exmenes. Aminocidos en orina (niveles elevados de los aminocidos leucina, isoleucina y valina) Aminocidos en plasma (niveles de leucina, isoleucina y valina elevados) Cetosis (niveles elevados de cuerpos cetnicos en orina y en plasma) Acidosis (exceso de cido en la sangre) Datos clnicos. El producto del metabolismo de los tres aminocidos de cadena ramificada (Valina, Isoleucina y Leucina) normalmente es cido acetoactico y acetil CoA. Como consecuencia de un defecto en la descarboxilacin oxidativa de los cetocidos se produce la enfermedad. La acumulacin de estos compuestos ramificados en sangre y otros fluidos tienen un efecto neurotxico por medio de mecanismos an no del todo aclarados. El metabolito ms txico es el cetocido 2-oxoisocaproico, derivado de la leucina. El complejo enzimtico 2-oxocido deshidrogenasa est compuesto por las unidades E1, E2 y E3. La unidad E1 es dependiente de tiamina y consta de 2 subunidades, a y b. Todo el complejo se organiza en torno a E2. Cada unidad y subunidad est codificada en cromosomas diferentes y en cada una se han encontrado mutaciones responsables de la forma severa de la enfermedad. Normalmente los pacientes que sufren esta enfermedad suelen perecer en las primeras semanas de vida. Los sntomas empiezan a manifestarse entre el tercer y quinto da de vida, y progresan rpidamente hasta su muerte. Las primeras manifestaciones de la enfermedad pueden ser dificultad para la toma de alimento o respiraciones irregulares. Hay una prdida progresiva del reflejo de Moro. Se desarrolla luego una rigidez muscular generalizada, con flaccidez o sin ella y comnmente con opisttonos. Las convulsiones ocurren de modo regular. El cuadro clnico caracterstico es un estado de rigidez de descerebracin. Se han observado convulsiones intermitentes y una diversidad de anomalas del
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 electroencefalograma. Algunos casos presentaban hipoglucemia grave, y la neumoencefalografa ha revelado una ligera atrofia cortical. Se han descrito pacientes con formas ligeras de la enfermedad y anormalidades bioqumicas caractersticas. Estos presentaban sntomas slo durante una infeccin o una intervencin quirrgica; en esta circunstancia sufran ataxia o episodios de letargia progresiva hasta el coma. No estaban mentalmente retrasadas y los episodios agudos respondan de modo favorable a la supresin de la alimentacin que contenan prtidos y su sustitucin por la teraputica parenteral por medio de lquidos. No se ha observado anormalidades anatmicas en los enfermos que mueren durante las primeras semanas, y en los que ya han cumplido su primer ao de edad se han hallado lesiones similares a las de la fenilcetonuria. Se han visto tambin mielinizacin defectuosa, vacuolizacindematosa de la mielina y gliosis. La mayor excrecin por la orina de leucina, isoleucina y valina indica, en este estado, la existencia de anormalidades del metabolismo de los aminocidos de cadena ramificada. A su vez, la ausencia de los productos de descarboxilacin, los cidos isovalerinicos, alfa-metilbutrico e isobutrico, sugiriendo que existe un bloqueo en al descarboxilacin oxidativa de los cetocidos. La prueba confirmatoria se dio al observar cmo los leucocitos de estos enfermos eran incapaces de convertir in vitro la leucina, isoleucina y valina. Diagnstico. Existen varias formas clnicas de la enfermedad: La forma severa (clsica), asociada con una actividad extremadamente baja del complejo 2-oxocido deshidrogenasa (<2%). Las distintas variantes con cierta actividad residual (entre 2 y 40% de la actividad normal) se clasifican en cuatro formas: Intermedia, Intermitente, Respondedora a Tiamina y Deficiencia de E3. Clsica: Generalmente se presenta en un recin nacido a trmino, luego de 5 a 10 das en que permanece asintomtico, comienza un rechazo a la alimentacin y letargia progresando rpidamente al coma. Luego aparece la falta de regulacin neurovegetativa, con distrs respiratorio, apnea y bradicardia. El paciente desarrolla edema cerebral. Paralelamente a estos sntomas el nio presenta en la piel y en la orina el olor caracterstico a jarabe de arce (similar a azcar quemada). En los exmenes de laboratorio se encuentran altas concentraciones plasmticas de leucina y tambin isoleucina y valina. En estos pacientes es un hallazgo constante la isoaloleucina. Tambin caracterstico encontrar 2-oxocidos en orina, los que se detectan por medio de la reaccin de la 2-4 dinitrofenilhidracina, pero generalmente, para este momento ya se ha comenzado a producir el dao
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 neurolgico debido a la gran acumulacin de estos metabolitos. La mayora de los pacientes que no son tratados inmediatamente mueren dentro de los primeros meses de vida debido a las crisis metablicas. En cambio los pacientes tratados dentro de los primeros 10 das tienen grandes posibilidades de poseer un intelecto normal. Forma intermedia: Los pacientes presentan anorexia persistente, vmitos crnicos, retraso mental y de crecimiento, debido a estos sntomas es que son diagnosticados entre los 5 meses y 7 aos de edad. En estos casos se encuentran elevaciones persistentes de leucina, isoleucina y valina. Tambin en estos pacientes se encuentra isoaloleucina en el plasma. Pueden presentar el olor caracterstico y son raros los casos que cursan con encefalopata aguda. Forma Intermitente: se caracteriza por ocurrir en pacientes que son sanos hasta la etapa preescolar o adolescencia. Los episodios recurrentes son desencadenados por infecciones o despus de importantes ingestas de protenas. Los sntomas ms importantes son vmitos, letargia y deshidratacin. Los exmenes de laboratorio indican hipoglucemia y cetoacidosis. Los aminocidos ramificados se encuentran elevados slo durante las crisis. Sin embargo el nio puede ser neurolgicamente afectado dependiendo de la severidad de la crisis y la edad en que comienza a ocurrir. Forma que responde a tiamina: Se presenta en pacientes que presentan un cuadro clnico similar a la forma intermedia, con la diferencia que son dependientes de tiamina en dosis muy variables (10 a 1000 mg/da). Debido a todo lo expuesto, para poder prevenir las secuelas neurometablicas graves de esta enfermedad, es necesario contar con una prueba de laboratorio rpido y especfico que permita hacer un diagnstico antes de que aparezcan los primeros sntomas. Como los tres aminocidos ramificados comparten un mismo sistema metablico y son los responsables de la enfermedad, la determinacin de los niveles de L-Leucina en manchas de sangre seca obtenidas entre 24 y 48 despus de la primer ingesta completa y dentro de los tres primeros das de vida, constituye una excelente manera de establecer un rpido diagnstico a fin de implementar las medidas nutricionales inmediatamente y minimizar o anular los efectos neurotxicos de los metabolitos evitando de esta manera, un problema de retraso mental y/o de desarrollo. Tratamiento. El tratamiento de un episodio agudo: Se trata la acidosis aguda para restaurar el pH a su nivel normal. Se debe suspender la protena en la dieta ya que esta es una enfermedad por intolerancia a la protena.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Se administran niveles altos de lquido intravenoso, de azcar y de grasa para prevenir la deshidratacin y para brindar energa con el fin de estimular la sntesis de protenas, lo cual disminuye los niveles de aminocidos que no pueden descomponerse. Se utiliza la dilisis peritoneal o hemodilisis para eliminar los altos niveles de aminocidos. Es necesario iniciar de inmediato una dieta especial libre de aminocidos de cadena ramificada. El tratamiento a largo plazo requiere una dieta especial y es necesario que se cumpla estrictamente dicha dieta (La dieta se centra en una Frmula (leche) sinttica , la cual provee los nutrientes y todos los amino cidos excepto Leucina, Isoleucina y Valina.) Para prevenir daos neurolgicos. Se requiere que un nutricionista certificado o un mdico supervisen la dieta estrictamente con la colaboracin de los padres. La dieta para los lactantes incluye una leche en polvo sinttica con bajos niveles de los aminocidos leucina, isoleucina y valina. Las pruebas sanguneas de aminocidos realizadas con frecuencia permiten a los mdicos y dietistas ajustar el balance de estos aminocidos de cadena ramificada con el fin de que no haya ni exceso ni deficiencia de los mismos. Las personas afectadas por esta enfermedad deben seguir esta dieta de manera permanente. El mejor tratamiento consiste en la restriccin de aminocidos ramificados en la dieta. En casos agudos en neonatos, se recurre a una infusin i.v. de glucosa e insulina para acelerar el anabolismo. Ocasionalmente, se puede recurrir a la dilisis para la eliminacin de los aminocidos ramificados. Se han descrito tres casos con xito de transplantes hepticos, si bien este tratamiento no se emplea con mayor frecuencia dado su elevado riesgo y al hecho de que la enfermedad se controla relativamente bien con una dieta restrictiva La forma que responde a la tiamina se trata con dosis de 10-20 mg de esta vitamina dos veces al da Expectativas (Pronstico) Si la enfermedad no recibe tratamiento, pueden ocurrir daos neurolgicos potencialmente mortales; sin embargo, a pesar del tratamiento con la dieta, las situaciones estresantes y la enfermedad pueden precipitar episodios de acidosis durante los cuales puede sobrevenir la muerte. Con un tratamiento diettico estricto, los nios han crecido hasta alcanzar una vida adulta saludable. Complicaciones Si se recibe un tratamiento deficiente, se presentan daos neurolgicos como un bajo cociente intelectual.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Episodios de acidosis posiblemente mortales. Prevencin Se recomienda la asesora gentica para los futuros padres con antecedentes familiares de la enfermedad de la orina en jarabe de arce. Algunos estados, como Pensilvania, hacen pruebas de tamizaje sanguneo a todos los recin nacidos para detectar signos de esta enfermedad. En estos casos, es posible que la persona reciba una llamada del pediatra para decirle que la prueba sangunea del beb para dicha enfermedad arroj resultados anormales. De ser as, se debe realizar inmediatamente una prueba de sangre de seguimiento para los niveles de aminocidos con el fin de confirmar si el beb realmente tiene la enfermedad.
9.- HISTIDINEMIA. Descripcin. La histidinemia es un rasgo autosmico recesivo que se caracteriza por un aumento de la concentracin de histidina en la sangre y orina, y por un dficit de la actividad de histidasa (l-histidina-amoniaco-liasa) en los tejidos. Es una de las enfermedades metablicas ms frecuentes. El trastorno altera la produccin de cido urocnico, que puede detectarse fcilmente en el sudor. Alrededor de dos tercios de los pacientes histidinmicos, presentan un ligero retraso mental y alteraciones del habla. La acumulacin de Histidina y de sus derivados puede evitarse mediante el empleo de una dieta con escaso contenido de Histidina, pero el efecto de dicha restriccin diettica sobre el curso clnico de la enfermedad no ha sido an bien determinado. La Histidinemia se debe a un dficit de Histidina--desaminasa (Histidasa). Este dficit de Histidasa fue estudiado en el estrato corneo y en biopsias hepticas. Defecto en la enzima histidasa, que provoca un incremento en la concentracin de histidina en sangre y orina. Los niveles elevados de histidina y de imidazoles (cido imidazolepirvico, cido imidazoleactico, cido imidazolepropinico), impiden el transporte de aminocidos al sistema nervioso central y probablemente interfieren con el crecimiento neuronal y la formacin de mielina. Usualmente hay un incremento de histamina (estado histadlico) y una disminucin en la formacin de formiminotetrahidrofolato FIGlu (acidoformino glutmico). En consecuencia, los enfermos de Histidinemia son incapaces de convertir la Histidina en cido urocnico en el hgado y en la piel.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 El rasgo Histidinmico se manifiesta en el momento del nacimiento, y su frecuencia es de alrededor de 1:15,000, y se presenta con un patrn hereditario de tipo Autosmico Recesivo en la mayora de los casos, aunque se debe mencionar que tambin puede presentarse con un patrn Autosmico Dominante en familias consanguneas. Existe una probabilidad en cada embarazo de un 25% de transmitir la enfermedad,que es lo mismo que plantear que en cada embarazo la madre y el padre, portadores del gen alterado, podrn transmitir la enfermedad a una cuarta parte de la descendencia (1/4).
En la mayora de los casos es benigna, pero pueden aparecer alteraciones del lenguaje y trastornos de conductas. Solo en los casos ms severos cursa con retraso mental. Sntomas. Retardo mental Dificultades en el habla Problemas conductuales Hiperactividad
Otros hallazgos clnicos reportados: Ataxia cerebelar Memoria auditiva corta Datos clnicos.
Datos clnicos. La mayora de los pacientes son caucsicos, pero la enfermedad se ha observado tambin en la raza africana. Dos tercios de estos pacientes presentan retraso mental moderado. Tres cuartas partes de los pacientes manifiestan defectos del habla, probablemente debidos a falta de memoria auditiva. No existen, sin embargo, alteraciones auditivas. El defecto vocal no va acompaado de retraso mental ni de Histidinemia, en los hermanos del paciente. Diagnstico. Existen pruebas de laboratorio confiables que permiten determinar la presencia de niveles elevados de histidina en sangre o se puede medir la actividad de la enzima deficiente. La acumulacin de Histidina se reconoce por acumulacin excesiva de Histidina en el plasma. Para ello puede emplearse cualquier tcnica que permita determinar
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 de forma exacta los niveles de histidina. Como la Histidina es eliminada rpidamente del plasma y pasa a la orina, tambin es de gran ayuda la deteccin de Histidinuria anormal, especialmente despus de las comidas, como un mtodo muy til para el diagnstico de la enfermedad. Tratamiento. Ciertos investigadores han buscado contrarrestar dicha enfermedad auxilindose de una restriccin en la ingesta de Histidina en la dieta; pero los resultados no han sido del todo favorables, ya que no se a logrado disminuir adecuadamente la concentracin plasmtica de Histidina, adems de que se corre el riesgo de provocar un retraso en el crecimiento si los pacientes son nios. Por tanto esta forma de tratamiento no produce una mejora clnica notoria en el paciente. En la actualidad tambin se estudia el empleo de anlogos de la serotonina como posible tratamiento para este trastorno. Rgimen alimenticio que consiste en un hidrolizado protenico especfico o una mezcla de aminocidos que contienen poco o nada de histidina. Esto, combinado con alimentos bajos en protenas. Dar cido flico, si los niveles de FIGlu son altos (porqueentonces no es un problema de la histidasa)
Si no hay problema de FIGlu (consistente con problema de histidasa), entonces dar el DMG (dimetilglicina), puede o no ser de ayuda.
10.- HIPERPROLIMENIA La hiperprolinemia, es una enfermedad hereditaria muy rara caracterizada por un nivel anormalmente alto del aminocido llamado prolina en la sangre y la orina. En la actualidad se sabe que existen dos formas de hiperprolimena. En el tipo I, la elevacin en la excrecin urinaria de esta sustancia est causada por una deficiencia de la enzima proln-oxidasa, que regularmente rompe la prolina. En el tipo II, la hiperprolimiena estaba asociada con la excrecin urinaria de cantidades abundantes de cido pirrolincarboxlico, lo que indica que la hiperprolinemia puede tambin ser debida a la actividad deficiente de la enzima cido pirrolincarboxlico deshidrogenasa Hiperpolimenia I
La hiperprolinemia de tipo I es un error congnito del metabolismo de la prolina que se caracteriza por la presencia de niveles elevados de prolina en plasma y orina. Se desconoce su prevalencia. Generalmente se considera como un trastorno benigno, aunque se ha descrito la asociacin con anomalas renales, ataques epilpticos y otras manifestaciones neurolgicas, as como ciertas formas de esquizofrenia. Se transmite de forma autosmica recesiva, estando provocada
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 por mutaciones en el gen que codifica para la prolina deshidrogenasa o prolina oxidasa (PRODH o POX, 22q11.2). Hiperprolimenia II
Es una enfermedad autosmica recesiva que se da por el acumulamiento del aminocido prolina, causado por la deficiencia de al enzima prolincarboxilico deshidrogenasa, esta enfermedad es mas crnica que el tipo I , por que esta asociado retardo mental y convulsiones. DATOS CLNICOS
Muchos de los pacientes que sufren hiperprolinemia, pueden presentar hipoplasia renal congnita, hematonuria persistente, anormalidades electroencefalogrficas y retraso mental variable. En ciertos individuos con hiperprolinemia, se ha observado que no se acompaa de ningn proceso patolgico. La opinin ms generalizada es la de que la hiperprolinemia no presenta una relacin causal con ninguna de las manifestaciones clnicas observadas. TRATAMIENTO No hay tratamiento. 11.- HIDROXIPROLIMENIA Trastorno del metabolismo observado por primera vez en una seleccin corriente por cromatografa en papel. La determinacin cuantitativa revel cantidades notablemente elevadas de hidroxiprolina en la sangre y orina. Como hecho interesante, las cantidades de glicina y de prolina de su orina eran normales. Se cree que la hidroxiprolina oxidasa es deficiente en este estado, dado que no se encontr en la orina ninguno de los productos del desdoblamiento de la hidroxiprolina: los cidos D-pirroln-3-hidroxi-5-carboxlico, gammahidroxiglutmico o gamma-hidroxi-alfa-cetoglutrico despus de la administracin de hidroxiprolina, mientras que, en esta prueba de sobrecarga, estos metabolitos se descubren fcilmente en los controles. DATOS CLNICOS
A los primeros pacientes que se le diagnsticaron, presentaban, en su mayora, retraso mental, hematuria, piuria microscpia y riones deformes. DIAGNSTICO
Los enfermos con hematuria hereditaria, particularmente con retraso mental u
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 otros aspectos de estos sndromes, son candidatos par la seleccin, con objeto de descubrir la prolinemia o la hidroxiprolinuria. Esta se practica por el anlisis cromatogrfico en papel de la orina. No existe ningn tratamiento para estos estados. DEMOGRAFIA Y FACTORES DE RIESGO 1. 2. Grupo demogrfico poblacin, nios grupo por sexo y edad poblacin nios poblacin solo nio-lactantes
ENFERMEDADES ASOCIADAS Y DESCARTADAS Enfermedad asociada y complicaciones: retraso mental MECANISMO Y CLASIFICACION DE ENFERMEDAD Clase de enfermedad Clase de enfermedad benigno, inespecfico Clase de enfermedad desordenes peditricos Clase de enfermedad esqueltico
PROCESO Aminocido metabolico transtorno Defecto enzimtico Hereditario de carcter autosmico recesivo Desorden de almacenaje Enfermedad rara
TRATAMIENTO No hay tratamiento , pero si se puede prevenir de la siguiente manera: o Dieta baja en protenas o Restriccin de la dieta
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 12.- HIPERGLICINEMIA NO CETSICA La Hiperglicinemia no cetsica (HGNC) es un error innato del metabolismo (EIM) que afecta la degradacin del aminocido glicina, acumulndose en grandes cantidades en los fluidos fisiolgicos1. El defecto molecular se localiza en el sistema de clivaje de la glicina, complejo multienzimtico que consta de cuatro componentes proticos. Los pacientes afectados son normales al nacer, e inician generalmente el cuadro clnico en las primeras 24 horas de vida, con letargia y/o convulsiones. Una vez se han iniciado los primeros sntomas, el paciente se encuentra sin respuesta motora espontnea y sensorial, con cuadro clnico de hipotonia, sobrevienen episodios de apneas, y si el beb no es asistido con ventilacin mecnica, muere rpidamente. La glicina es un aminocido no esencial, estructuralmente el ms simple de estos compuestos, y est involucrado en muchas rutas sintticas7, es un neurotransmisor inhibitorio en nivel de la mdula espinal y excitatoria en la corteza cerebral8. La acumulacin de este compuesto en el cerebro altera su funcin normal. La HGNC es una entidad autosmica recesiva cuya incidencia es estimada en 1 en 250.000 en Estados Unidos, y en Finlandia 1 por 10.000 nacidos vivos9. Se ha establecido un fenotipo en el cual la actividad de las enzimas P y T, estn ausentes o extremadamente bajas; la relacin glicina en LCR/ Plasma est el rango 0.098-0.9 y corresponde a la forma tpica de la HGNC y en otros pacientes la actividad de GSC (EC2120) fue residual y la relacin se encontr en el rango de 0.09-0.097; con fenotipo de HGNC atpica10. La actividad de las enzimas y la relacin glicina LCR/ Plasma es consistente con la severidad de la expresin clnica de esta enfermedad. En el aspecto clnico la HGNC se clasifica en Neonatal, Infantil y Transitoria. Se ha comprobado la deficiencia de esta degradacin de la glicina en homogeneizados de hgado de varios pacientes y varios estudios isotpicos in vivo han confirmado que esta enzima no es activa en estos pacientes. La enzima de degradacin de la glicina es una protena constituda por 4 subunidades, de las que tres son mutantes defectuosas en los pacientes con hiperglicinemia no cetsica CARACTERSTICA CLNICA Las caractersticas clnicas incluyen convulsiones; hipotona; apnea; y coma. Cuando la enfermedad se presenta en la infancia tiende a haber una demencia progesiva asociada acompaada por signos extrapiramidales. FORMA NEONATAL o Los pacientes son normales al nacimiento, rpidamente desarrollan letargia, hipotona, apnea y rechazo a la alimentacin.
o Presentan encefalopata que progresa al coma. o Fallecen en las primeras semanas de vida. FORMA TRANSITORIA o Clnicamente indistinguible de la forma neonatal. o De 2 a 8 semanas de vida se establece retorno de los niveles normales de glicina en LCR y plasma y sus consecuencias clnicas. FORMA INFANTIL o Crecimiento y desarrollo normal hasta los 6 meses de edad . o Se acompaan de apneas, hipotona, convulsiones, y moderado retardo mental.
DIAGNOSTICO El diagnstico se realiza cuantificando la glicina en plasma y L.C.R. y estableciendo la relacin entre estas dos concentraciones, la cual permite hacer una clasificacin entre la forma tpica y atpica de esta enfermedad. El diagnstico definitivo se establece cuantificando la enzima en tejido heptico 10. En esta patologa el trazado del electroencefalograma es caracterstico y
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 conocido como " estallido de supresin"5. Para el tratamiento, una variedad de medidas teraputicas ha sido propuesta, entre las que se incluyen el benzoato de sodio y algunos antagonistas del glutamato en el receptor NMDA. La eficacia de estos medicamentos ha sido limitada11. TRATAMIENTO En los casos agudos, el tratamiento mediante una exanguinotransfusin logra eliminar los sntomas del proceso. Sin embargo, no existe ninguna forma de tratamiento capaz de alterar el curso natural de la enfermedad. La concentracin de glicina puede normalizarse mediante tratamiento diettico o con la administracin de benzoato, sin que esto afecte el cuadro clnico. Orden Principios activos Valoracin Bibliogr. Expandir 1 Dextrometorfano 115 ++ 2 Benzoatos 96 ++ -> 3 Clonazepam 63 ++ 4 Cetamina 57 ++ 5 cido Benzoico 19 ++ -> 6 Insulina 5 ++ -> Se describen a continuacin los casos clnicos: Caso 1: Paciente masculino, tercer hijo de padres sanos no consanguneos, Madre G 4 P4 A0 M2 hermano con antecedentes de muerte neonatal por "Acidosis Lctica " sin confirmar. Embarazo de curso normal y parto normal. A las 24 horas de nacido presenta succin dbil, hipoactividad que progresa a hipotonia severa, motivo de la consulta mdica. Al examen de ingreso se evidencia mal estado general, cianotico, mal perfundido, hgado a 4cm. BRCD, no esplenomegalia; pobre respuesta a estmulos; fontanela normotensa. Peso: 3700 gr.; PC: 31cm.; PT: 33cm.; SAT: 68%; TA: 97/78; FC.: 113 X m; requiere ventilacin mecnica. Se documenta bronconeumona, con sndrome broncobstructivo, crisis convulsivas y cuadro de sepsis por candidiasis oral e infeccin urinaria. Se transfunde con glbulos rojos y plasma; contina con convulsiones de difcil respuesta a los anticonvulsivantes, siendo manejado finalmente con fenobarbital y clobazn. Por la presencia de metabolitos propios de una aciduria 3 metilcrotnica12 se inicia manejo con restriccin protica y suplemento de cctel de multivitaminas (Biotina 40 mg/da y carnitina 100 mg/da). No se observ recuperacin clnica, documentndose actividad normal de la enzima deficiente en la aciduria 3 metilcrotnica, por esta razn se descarta una aciduria orgnica, sin embargo continua con restriccin protica y cctel de vitaminas. El paciente presenta nuevamente infeccin respiratoria por E.Coli.
A los 8 meses de edad no presenta sonrisa social, ni sostn ceflico, ni sedestacin. El EEG con lentificacin del trazado, sin modulacin de la actividad del sueo y descargas paroxsticas, patrn compatible con hipsarritmia. La resonancia magntica cerebral reporta secuelas de evento isqumico-hipxico muy posiblemente perinatal. El paciente presenta crisis de chupeteo y convulsiones mioclnicas; se decide iniciar Vigabatrn a dosis de 100 mg/Kg/da. El estudio metablico mostr hiperglicinuria e hiperglicinemia razn por la cual se realiza cuantificacin de glicina en plasma, orina y L.C.R, encontrndose un valor = 0.179 (VR=0.012-0.028) que corresponde a una hiperglicinemia no cetsica tpica. El paciente fallece a los 11 meses de vida.
Caso 2: Paciente de sexo femenino de dos das de nacida que ingresa al servicio de urgencias por presentar cuadro clnico de dos das de evolucin consistente en anorexia y ausencia de llanto. La madre refiere anuria del mismo tiempo de evolucin. Producto del segundo embarazo a trmino, parto vaginal con doble circular al cuello. APGAR 6/10, 8/10, 10/10, Peso: 2.560 gr. Padres sanos no consanguneos, madre G2 P2 A0 M0, hermana mayor de 6 aos sana. Al examen fsico de ingreso, somnolienta, hidratada, afebril, hipotona generalizada e hipotermia, FC:110 x min.; temperatura 35.5C.; Talla: 51 cm; PC: 34 cm.; PT: 30 cm. Sin signos de dificultad respiratoria, ni deshidratacin, ruidos cardacos arrtmicos, bradicardia, adecuada ventilacin pulmonar. No se observan megalias, ictericia grado I, succin y prehensin negativa. Babinsky positivo, y reflejos musculotendinosos ausentes. El estudio de Rx de trax reporta infiltrados bibasales, broncograma sugestivo de bronconeumona. La ecografa cerebral fue normal, cuadro hemtico: hematocrito 46%, hemoglobina 16gr/L., leucocitos 4200, PMN 68, linfocitos 27. Se inicia manejo con penicilina y amikacina. Se suspende dieta oral. Se evidencia hipotona severa generalizada, pupilas no reactivas, ausencia de reflejos oculocefalgiros, no responde a estmulos auditivos ni visuales, contina con arreflexia. El resultado de los gases arteriales muestra pH 7,163; Bicarbonato 15,5 mmol/L y PO2 de 135 mmHg. El estudio metablico muestra hiperglicinuria e hiperglicinemia. Amonio normal y cromatografa de cidos orgnicos normales. Se inicia restriccin protica. La paciente presenta apneas frecuentes que requiere ventilacin mecnica con FiO2 del 50% y niveles bajos de hemoglobina, requiere transfusin de glbulos rojos. Se cuantifica glicina en orina, sangre y L.C.R reportndose una relacin = 0.114 (VR =0.012-0.028) la cual es patolgica y corresponde a una hiperglicinemia no cetsica tpica; la nia fallece al mes de la hospitalizacin.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Caso 3: Paciente de sexo femenino de tres semanas de nacida, sin antecedentes familiares, hija de padres no consanguneos, producto del primer embarazo de curso normal, a trmino y parto vaginal. Presenta desde la primera semana de vida episodios de letargia, hipotona e hipoactividad severa, los reflejos neonatales se encuentran disminuidos y pobre succin. Presenta ocasionalmente episodios de apneas. Se inicia el estudio con una Tomografa axial computarizada de crneo que muestra zonas hipodensas frontal y parietal izquierda, comparadas con el resto del parnquima cerebral, los cuales podran representar signos escanogrficos de hipoxia neonatal. Se realiza un EEG que es informado como normal. El estudio metablico muestra aumento de glicina en los cromatogramas de plasma y orina; cidos orgnicos normal, glicemia y amonio normales. La paciente es hospitalizada en malas condiciones generales, signos de hipoxemia. Se realizan otros exmenes de laboratorio que arrojan los siguientes resultados: TORCH negativo; Cuadro hemtico normal, gases arteriales, pruebas de funcin tiroidea y renal normales. Se realizan estudios de aminocidos observndose aumento de glicina en orina y plasma; cromatograma de cidos orgnicos normal. Se inicia dieta baja en protenas (1.8 g/kg.) y fenobarbital 5 mg/kg/da, su evolucin es normal durante los siguientes tres das, luego presenta crisis convulsivas con deterioro de su estado de conciencia. De acuerdo a los resultados y signos clnicos presentados por la paciente, se sugiere como diagnstico una HGNC. La cuantificacin de glicina en LCR y plasma reporta como resultado = 0.275 (VR =0.012-0.028) compatible con una Hiperglicinemia no cetsica tpica. La paciente fallece a los 11 meses de vida 13.- CITRULINEMIA Es un trastorno metablico en el que existe un dficit de la sintetasa del cido argininsuccnico, una enzima necesaria para la incorporacin del amonaco en el ciclo de la urea. La concentracin en orina y sangre de citrulina es muy elevada. La excrecin de urea es generalmente normal, pero en esta patologa es debida, al igual que en otras alteraciones del ciclo de la urea, a que la enzima alterada no consigue catalizar la reaccin correspondiente. Sin embargo, s es capaz de actuar sobre una concentracin suficiente de sustrato, por lo que, al producirse una acumulacin de ste inmediatamente antes de la reaccin bloqueada, se
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 alcanza un umbral que permite que la reaccin prosiga y, por tanto, contine el ciclo hasta su producto final, que es la urea. La arginina en la alimentacin incrementa la excrecin de citrulina en estos enfermos. De igual forma el benzoato ingerido desva al nitrgeno de amonio hacia hipurato por medio de la glicina. En el hgado de los pacientes afectos de una citrulinemia se observa una notable disminucin de la actividad de la argininsuccinato-sintetasa (ASS). Esta alteracin ha sido tambin puede de manifiesto en el cerebro y en fibroblastos en cultivo. Existen dos tipos de citrulinemia descritos hasta ahora. La Citrulinemia Tipo I (citrulinemia clsica) puede ser diagnosticada durante los primeros das de vida, y es diagnosticada en 1 de cada 57,000 nacimientos. La Citrulinemia Tipo II se ha diagnosticado principalmente en Japn, Este de Asia, y Medio Oriente. Este tipo de citrulinemia es ms rara y es diagnosticada aproximadamente en 1 de cada 100,000 a 230,000 individuos de estas regiones. Origen: La citrulinemia pertenece a una clase de enfermedades genticas conocidas como desrdenes del ciclo de la urea. La citrulinemia tiene sus orgenes en transtornos genticos que pueden ser hereditarios. Los genes afectados en esta enfermedad son el ASS y el SLC25A13. Cada gen produce un tipo distinto de citrulinemia. La citrulinemia tipo I es producida por el gen ASS, el cual se encarga de sintetizar la enzima argininosuccinicosintetasa. Debido a la reducida actividad de esta enzima se comienza a acumular en el torrente sanguneo amonio y otros productos del ciclo de la urea, llevando a los tpicos sntomas de la citrulinemia. La citrulinemia tipo II es producida por el gen SLC25A13, la cual se encarga de la sntesis de la citrina, una protena encargada del transporte de ciertas molculas a travs de la membrana mitocondrial. Algunas de estas molculas son parte de procesos encargados de la biosntesis de protenas y nucletidos. El mal funcionamiento de la citrina inhibe el ciclo de la urea, adems de que afecta la biosntesis de protenas y nucletidos. Datos Clnicos La citrulinemia fue detectada por vez primera durante un programa de exmen selectivo de anomalas de los aminocidos en la orina de nios con retraso mental. En la actualidad se sabe que el fenotipo de la citrulinemia abarca un amplio espectro. Algunos de los pacientes no presentan ningn signo clnico, otros fallecen durante el periodo neonatal, esta notable variabilidad se debe a la
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 expresin de genes distintos, es probable que la alteracin se transmita de forma autosmica recesiva. Pueden padecer vmitos, letargia, convulsiones y coma, disfuncin neuropsiquitrica e intolerancia a las protenas. Las formas leves tienen un comienzo gradual, mostrando los nios enfermos vmitos frecuentes, poca ganancia de peso, retraso en el desarrollo y cabello seco o frgil, pudiendo presentarse en forma de episodios, permaneciendo prcticamente asintomticos entre los mismos. El retraso mental ligero a moderado es una secuela frecuente, incluso en los enfermos bien tratados. A veces la enfermedad no se manifiesta hasta la edad adulta. El diagnstico de sospecha es por datos de laboratorio: cifras elevadas de amonio y citrulina en plasma y niveles moderadamente elevados de cido ortico en la orina, y se confirma con la medicin de la actividad enzimtica que existe en los fibroblastos cultivados. Diagnostico: El diagnstico prenatal se basa en analizar la enzima en clulas amniticas cultivadas. Esta enfermedad se hereda como un rasgo autosmico recesivo. El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 9. El cuadro clnico del neonato se presenta con hiperamonemia grave; coma que en muchos casos conduce al exitus a a los pocos das de vida. Tratamiento: -Restriccin proteica -Fenilbutarato -Arginina
14.- ARGINISUCCINIDURIA Ocurre cuando una enzima llamada argininosuccinatoliasa (ASAL) falta o no funciona bien. Cuando la enzima ASAL no funciona, el amonaco y otras sustancias dainas se acumulan en la sangre y causan dao cerebral. Si no se realiza un tratamiento, el exceso de amonaco puede causar la muerte. ASAL son las siglas en ingls para argininosuccinatoliasa. La deficiencia de ASAL es un tipo de enfermedad relacionada con los aminocidos. El trabajo de esta enzima es ayudar a eliminar el amonaco del cuerpo. Las personas con esta deficiencia no pueden eliminar el amonaco del cuerpo. El amonaco es una
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 sustancia daina. Se forma cuando la protena y sus componentes bsicos, los aminocidos, se descomponen para que el cuerpo los use. La deficiencia de ASAL es una de un pequeo nmero de enfermedades llamadas enfermedades del ciclo de la urea. ASL (argininosuccinatoliasa, tambin conocido como argininosuccinasa) es una enzima que cataliza la descomposicin reversible de argininosuccinato (ASA), produciendo el aminocido arginina y cido dicarboxlicofumarato . urea cycleureotelic Situado en el hgado citosol, el ASL es la enzima cuarto del ciclo de la urea y que participan en la biosntesis de la arginina en todas las especies y la produccin de urea en ureotelic especies. Las mutaciones en ASL, dando como resultado una baja actividad de la enzima, aumentar los niveles de urea en el cuerpo y en consecuencia diversos efectos secundarios. El gen de la ASL se encuentra en el cromosoma 7 entre el centrmero (unin del brazo largo y corto) y el largo (q) el brazo en la posicin 11,2, a partir de pares de bases 64.984.963 a 65.002.090 pares de bases.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Normalmente, el cuerpo transforma el amonaco en una sustancia llamada urea. La urea luego se elimina por la orina sin problemas. Si el amonaco no se transforma en urea, comienza a acumularse en la sangre y puede hacer mucho dao. Si los niveles de amonaco permanecen altos por mucho tiempo, puede producirse un dao cerebral grave. Los sntomas y la edad a la que comienzan varan segn cada persona. Hay dos tipos principales de deficiencia de ASAL. En su forma ms comn, los sntomas comienzan poco despus del nacimiento. Existe tambin una forma ms leve en la que los sntomas comienzan a finales de la infancia a principios de la niez. Gentica de la enfermedad: La deficiencia de ASAL se hereda como un rasgo autosmico recesivo. Afecta a los nios y a las nias por igual. Cuando los dos padres son portadores, en cada embarazo existe un 25% de probabilidades de que el nio tenga la enfermedad. Existe un 50% de probabilidades de que el nio sea portador, como lo son sus padres. Y, por ltimo, un 25% de probabilidades de que los dos genes desempeen correctamente sus funciones.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 Deficiencia de ASAL en recin nacidos Los bebs son saludables al nacer pero rpidamente desarrollan los sntomas. Dentro de los primeros das de vida, los bebs tienen niveles altos de amonaco. Algunos de los primeros sntomas de un nivel alto de amonaco son:

falta de apetito; demasiado sueo o falta de energa; irritabilidad; vmitos.
Si no se tratan, los niveles altos de amonaco pueden causar:

debilidad muscular; disminucin o aumento del tono muscular; problemas respiratorios; problemas para mantener el calor del cuerpo; convulsiones; edema (inflamacin) en el cerebro; coma y, a veces, la muerte.
Otros efectos de la deficiencia de ASAL pueden incluir:

poco crecimiento; aumento del tamao del hgado; retraso mental.
Sin tratamiento, muchos bebs mueren dentro de las primeras semanas de vida. Deficiencia de ASAL en la niez En su forma ms leve, los sntomas comienzan ms tarde, durante la niez. Algunos sntomas comunes son:

poco crecimiento; cabello seco y quebradizo; hiperactividad; problemas de conducta; dificultades de aprendizaje o retraso mental; rechazo de la carne y otros alimentos con muchas protenas; aumento del tamao del hgado; tamao pequeo de la cabeza;
episodios de exceso de amonaco en la sangre.
Los episodios de exceso de amonaco a menudo ocurren:

despus de perodos largos sin comer; durante enfermedades o infecciones; despus de comer alimentos con muchas protenas.
En los nios, algunos de los primeros sntomas del exceso de amonaco son:

falta de apetito; dolor de cabeza intenso; vmitos; demasiado sueo o falta de energa; dificultad en el habla; poca coordinacin y problemas de equilibrio.
Si no reciben tratamiento, los nios con niveles altos de amonaco en la sangre pueden desarrollar:

problemas respiratorios; edema (inflamacin) en el cerebro; convulsiones; coma, que puede terminar en la muerte.
Algunas personas tienen sntomas muy leves y solo se descubre que tienen la enfermedad despus de que se diagnostica a un hermano o hermana. Tratamiento: El mdico de su beb trabajar con un mdico especialista en metabolismo y un dietista para cuidar a su hijo/a. Es necesario tratarlo cuanto antes para evitar la acumulacin de amonaco. Comience con el tratamiento tan pronto se entere de que su hijo/a tiene esta enfermedad. A continuacin, se enumeran los tratamientos recomendados habitualmente para bebs y nios con deficiencia de ASAL: 1. Una dieta baja en protenas y/o alimentos mdicos especiales y leche de frmula
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 La mayora de los nios necesita llevar una dieta basada en alimentos con pocas protenas, comidas mdicas especiales y, en ocasiones, leche de frmula especial. Su nutricionista disear un plan de alimentacin que contenga la cantidad adecuada de protenas, nutrientes y energa para mantener a su hijo/a saludable. El plan de alimentacin debe seguirse durante toda la vida de su hijo/a. Dieta baja en protenas El tratamiento ms efectivo es una dieta baja en protenas. Los alimentos que deben evitarse o limitarse de manera estricta incluyen:

la leche, el queso y otros productos lcteos; la carne roja y la carne de ave; el pescado; los huevos; los frijoles secos y legumbres; los frutos secos y la manteca de cacahuate.
Consumir alimentos con muchas protenas puede hacer que se acumule el amonaco, y esto resultar en una enfermedad grave. Muchos vegetales y frutas tienen solo cantidades pequeas de protenas y pueden comerse en porciones medidas cuidadosamente. No elimine todas las protenas de la dieta. Su hijo necesita una cierta cantidad de protenas para tener un crecimiento y desarrollo normales. Su nutricionista lo ayudar a crear el mejor plan de alimentacin para su hijo. Frmulas y alimentos mdicos Tambin existen alimentos mdicos, como harinas, pastas y arroz especiales bajos en protenas, hechos especialmente para las personas que tienen enfermedades relacionadas con los aminocidos. Se le puede dar a su hijo una leche de frmula especial que contenga la cantidad correcta de nutrientes y aminocidos. El mdico especialista en metabolismo y el nutricionista decidirn si su hijo/a necesita esta frmula. Algunos estados ofrecen ayuda con el pago o requieren un seguro privado para pagar la leche de frmulas y otros alimentos mdicos especiales. El plan de alimentacin exacto de su hijo/a depender de muchos factores como la edad, el peso y su estado de salud general. El especialista en nutricin ajustar la
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 dieta del nio a medida que pase el tiempo. Cualquier cambio en la dieta debe realizarse con el asesoramiento de un/a nutricionista. 2. Medicinas A la mayora de los nios con deficiencia de ASAL se les da suplementos de arginina por boca. La arginina ayuda al cuerpo a eliminar el amonaco de la sangre. Su mdico le dir si su hijo necesita estos suplementos y qu cantidad debe tomar. Existen otras medicinas que pueden ayudar a prevenir los niveles altos de amonaco. Estas medicinas pueden tomarse por boca o administrarse por sonda. El mdico especialista en metabolismo decidir si su hijo/a necesita este tipo de medicina. Durante los episodios en los que el nivel de amonaco est alto, el nio necesitar recibir tratamiento en el hospital. Las medicinas para eliminar el amonaco a menudo se administran por IV (intravenosa). A veces, es necesario realizar dilisis para remover el amonaco de la sangre. 3. Anlisis de sangre Su hijo/a necesitar hacerse pruebas de sangre en forma peridica para medir el nivel de amonaco y aminocidos. La dieta y la medicina de su hijo/a pueden necesitar ajustes segn los resultados de las pruebas de sangre. 4. Informar al medico. Con un tratamiento temprano y de por vida, los nios con deficiencia de ASAL pueden llevar una vida saludable y tener un crecimiento y aprendizaje normales. El tratamiento temprano puede ayudar a prevenir los niveles altos de amonaco. Esto disminuye el riesgo de dao cerebral y retraso mental. A veces, incluso con tratamiento, algunos nios pueden tener episodios de niveles altos de amonaco. Esto puede resultar en dao cerebral y puede causar problemas de aprendizaje, retraso mental o espasticidad de por vida. Se puede hacer alguna prueba gentica? 1. El estudio gentico para la deficiencia de ASAL est disponible. Las pruebas genticas, tambin llamadas anlisis de ADN, buscan cambios en el par de genes que causan la enfermedad. Consulte al mdico especialista en
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 metabolismo o al asesor gentico si hay anlisis de ADN disponibles para su familia. El anlisis de ADN no es necesario para diagnosticar a su hijo/a. Puede ser til para las pruebas de deteccin de portadores o los diagnsticos prenatales, que se tratan a continuacin. 2. Pueden hacerse anlisis especiales de sangre, orina o muestras de piel para confirmar la deficiencia de ASAL. Consulte al mdico o al asesor gentico si tiene alguna duda sobre este tipo de pruebas. 3. Si se encontraron alteraciones en ambos genes del nio con deficiencia de ASAL, se pueden realizar anlisis de ADN durante embarazos futuros. La muestra necesaria para esta prueba se obtiene por medio de muestreo del vello corinico(CVS, del ingls chorionicvillisampling) o una amniocentesis. Si el anlisis de ADN no fuera til, se puede hacer otra prueba utilizando una muestra de el lquido amnitico que rodea al feto. Esta muestra se obtiene por medio de la amniocentesis. Los padres pueden elegir hacer los estudios de deteccin durante el embarazo o esperar hasta el nacimiento. Un asesor gentico podr explicarle las alternativas que tiene y aclararle todas sus dudas sobre las pruebas que le puede realizar al beb antes o despus del nacimiento. Todos los estados realizan las pruebas de deteccin sistemtica de deficiencia de ASAL en recin nacidos. Sin embargo, cuando ambos padres son portadores, los resultados de las pruebas de deteccin sistemticas en recin nacidos no son suficientes para descartar la enfermedad. En estos casos, deben realizarse pruebas de diagnstico especiales adems de las pruebas de deteccin sistemticas en el recin nacido.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 CONCLUSIONES: Las enfermedades de los aminocidos son un grupo de enfermedades hereditarias poco usuales. Se originan debido a ciertas enzimas que no funcionan correctamente Las protenas estn formadas por componentes bsicos ms pequeos llamados aminocidos. Se necesitan varias enzimas diferentes para procesar esos aminocidos y que el cuerpo los use. Debido a la ausencia de algunas enzimas o a que no desempean su funcin apropiadamente, las personas con este tipo de enfermedades no pueden procesar ciertos aminocidos. Estos aminocidos, junto con otras sustancias txicas, luego se acumulan en el cuerpo y causan problemas. Los sntomas y el tratamiento varan de acuerdo con las diferentes enfermedades. Tambin pueden variar en diferentes personas con la misma enfermedad. Consulte los folletos informativos sobre cada AA en particular. Las AA se heredan como un rasgo autosmico recesivo y afectan tanto a hombres como a mujeres.
TRANSTORNOS DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS 12 de junio de 2012 BIBLIOGRAFA: Bioqumica clnica. Thomas M Devlin editorial reverte cuarta edicin Bioqumica De Harper. Editorial El Manual Moderno. Dcima Quinta Edicin. Mxico Df Mxico, 2001 Balcells, A. La Clnica Y El Laboratorio. Editorial Masson, Dcima Novena Edicin. Barcelona Espaa, 2002 Leninger BioquimicaClinica: Allan Gaw - 2000 - 163 pginas - Translation of Gaw: ClinicalBiochemistry, 2e (0443061831) Aspectos bsicos de bioqumica clnica: Jacobo Daz Portillo, MariaFernandez del Barrio - 1996 - 293 pginas - ORGANIZACION DEL LABORATORIO DE ANLISIS CLNICOS Gentica mdica - Rafael Oliva Virgili - 2003 - 305 pginas - Doctorado en Medicina y Ciruga (1986), Postdoctoral en el Departamento de Bioqumica Mdica de la Universidad de Calgary, Canad (1986-1989), Postdoctoral en el Centro del Genoma Humano, Laboratorios Lawrence Berkeley, USA (1989-1990). Enfermedades del metabolismo. TOMO I Philip K Bondon, Leon E Resenberg, Salvat Editorial. Barcelona, Histidinemia.Espaa:1979.

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falta de apetito; demasiado sueo o falta de energa; irritabilidad; vmitos.

Si no se tratan, los niveles altos de amonaco pueden causar:

Otros efectos de la deficiencia de ASAL pueden incluir:

poco crecimiento; aumento del tamao del hgado; retraso mental.

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episodios de exceso de amonaco en la sangre.

Los episodios de exceso de amonaco a menudo ocurren:

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