Lisbeth Berrueta, IDIC-ULA 2010

Janeway C.A. And Medzhitov R. Ann Rev Immunol, 2002. 20:197-216

Sistema muy conservado y evolucionado presente en plantas y animales Tiene como lecho una respuesta inflamatoria iniciada por macrfagos, polimorfonucleares y mastocitos a travs de receptores de la immunidad innata Los defectos en este sistema son raros y casi siempre letales Reconocimiento de patgenos mediado por receptores: PAMPs (LPS y CpG de ADN bacteriano)

Janeway C.A. And Medzhitov R. Ann Rev Immunol, 2002. 20:197-216

Propiedad
Receptores Distribucin Sin rearreglo No clonal

Sistema inmune adaptativo Rearreglo implcito Clonal

Reconocimiento
Discriminacin entre lo propio y lo extrao

Patrones moleculares conservados

Perfecta, seleccionado Ancestralmente

Detalles de la estructura molecular

Imperfecto: seleccionado a nivel celular

Tiempo de accin
Respuesta

Inmediato
Molculas coestimuladoras, citocinas y quimiocinas

Retardado
Expansin clonal o anergia IL-2, citokinas efectoras

Componente
Barreras
Capas del epitelio Defensinas, linfocitos intraepiteliales

Funcin
Prevenir la entrada de microorganismos Muerte de microorganismos

Clulas efectoras circulantes

Neotrfilos Macrfagos Clulas NK Fagocitosis temprana, muerte de microorganismos Fagocitosis, muerte de microorganismos, activacin de respuesta inflamatoria Muerte de clulas infectadas, activacin de macrfagos

Protenas efectoras circulantes

Complemento Lectina de unin a manosa (colectinas) Protena C reactiva (pentraxina) Factores de coagulacin Muerte de microorganismos, opsonizacin, activacin de leucocitos Opsonizacin, activacin del complemento Opsonizacin, activacin del complemento Compartalizacin de tejidos infectados

Citocinas
TNF, IL-1, quimiocinas IFN-a y b IFN- g IL-12, !L-18, IL-23 IL-15 IL-10, TGF- b Inflamacin Resistencia a infecciones virales Activacin de macrfagos Produccin de IFN-g por NK y clulas T Proliferacin de clulas NK C Control de la inflamacin

Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001, Akira S and Takeda K, Nature review in Immunology, 2005

Basado en el reconocimiento de productos constitutivos conservados Pertenecientes a vas metablicas nicas a los microorganismos y ausentes del hospedador, esenciales para la sobrevivencia del microorganismo, Ej: LPS, lipoprotenas, peptidoglicano y cido lipoteicoico Permite la identificacin de huellas dejadas por los microorganismos, ausentes del hospedador: sensores de la presencia de infeccin
Mihai G. Netea, Gordon D. Brown, Bart Jan Kullberg & Neil A. R. Gow Nature Reviews Microbiology 6, 67-78 (January 2008)

Receptores para el reconocimiento de patgenos y sus ligandos

PRR citoplasma,
Myeong Sup Lee and Young-Joon Kim Mol. Cells, Vol. 23, No. 1, pp. 1-10

PRR membrana

PRR solubles

Distintas clases de PRR dentro de ellos estn los receptores Toll Funciones de activacin de la cascada del complemento y fagocitosis. Iniciacin de cascada de sealizacin que conduce a activacin de la inmunidad innata Activacin de inmunidad adaptativa Control mediante la participacin de molculas coestimuladoras, citocinas y quimiocinas (clulas dendrticas)

Akira Shizuo. Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11. Pasare C. And Medzhitov R. Curr OpinImmunol, 2003, 15:1-6. Goldstein DR. Curr Opin Immunol. 2004) Takeda K and Akira S. International Immunol. 2005. 17:1, 1-14 Takeda K and Akira S. International Immunol. 2005. 17:1, 1-14 Beufler B. Blood 2009

Reconocen bacterias, hongos y virus Reconocimiento de motivos altamente conservados: patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPS) 13 receptores Toll hasta ahora descritos Dominio extracelular rico en leucina Dominio intracitoplasmtico similar al receptor de IL-1 (TIR) Sealizacin a travs de: MyD88, kinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK), factor asociado al receptor del TNF (TRAF), Map kinasas y (NF)-kB

Takeda K and Akira S. International Immunol. 2005. 17:1, 1-14

Estructura y localizacin celular de TLRs y NOD

Warren Strober*, Peter J. Murray, Atsushi Kitani* and Tomohiro Watanabe, volumen 6, Enero 2006

Liew F, et al Nature Review Immunol, 5: 2005

Especificidad de los receptores Toll

Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001

La mayora de los ligandos son productos microbianos conservados La mayora de los TLRs pueden reconocer varios ligandos estructuralmente no relacionados Algunos TLRs requieren de protenas accesorias para reconocer sus ligandos

Akira Shizuo, Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11. Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001

TLR4: Primer receptor Toll reconocido, expresado en macrfagos y clulas dendrticas El LPS en circulacin es capturado por LBP (protena de unin de LPS). LPS-LBP es transferido a CD14 en la superficie de fagocitos. Participacin de la molcula MD2, asociada a TLR4

Medzhitov R, Nature review in Immunoogy, 2001

Sealizacin va TLR4

Papel de los receptores Toll en la respuesta inmune adaptativa

Papel de los receptores Toll en la respuesta inmune adaptativa

Akiko Iwasaki et al, Science 2010

Dendritic cell subset

Myeloid

Markers
CD11c+CD205CD11b+ CD8 CD4+/

Function
Located in splenic marginal zones. Efficient stimulation of CD4+ and CD8+ T cells. Favor Th2 differentiation Efficiently cross-present exogenous antigens to CD8+ CTL. Favor Th1 differentiation Maintain cross-tolerance to self antigens. Possibly contribute to peripheral self-tolerance. Mediate anti-viral responses through production of IFN- a .

Lymphoid

CD11c+CD205+CD11b CD8 +CD4

Plasmacytoid

CD11c+CD11bB220+ GR1+/

Wallet MA et al. Clinical Medicine & Research, 2005 3:3, 166-175

Wallet MA et al. Clinical Medicine & Research, 2005 3:3, 166-175

Wallet MA et al. Clinical Medicine & Research, 2005 3:3, 166-175

Son polipptidos de menos de 100 aa con actividad antimicrobiana a concentraciones fisiolgicas. Dos miembros principales: defensinas y catelicidinas (LL37) A, b, q defensinas: Hoja plegada beta, estructura de cistenas con puentes disulfuro Distribucin: mayor concentracin presente en grnulos de almacenamiento. Clulas de Paneth en el intestino delgado. leucocitos Actividad contra bacterias, hongos y virus

Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.

Mary E. Klotman and Theresa L. Chang, Junio 2006

Mary E. Klotman and Theresa L. Chang, Junio 2006

HNP: defensina a, pptido de los neutrfilos humanos

Mary E. Klotman and Theresa L. Chang, Junio 2006 Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.

Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3.

Papel de las defensinas en la infeccin contra el HIV

Mary E. Klotman and Theresa L. Chang, Junio 2006

Reclutamiento de neutrfilos ricos en a-defensina Efecto antimicrobiano directo Facilitan y amplifican RI adaptativa Aumentan la proliferacin de los linfocitos, aumentan la produccin de citocinas, aumenta la respuesta de anticuerpos (IgG1, IgG2a y IgG2b) Reclutamiento de clulas dendrticas inmaduras

Lehrer R., et al. Curr Opin Immunol, 2002

Peiser L., et al, Curr Opin Immunol, 2002

Pertenecen al grupo PRR, expresados en clulas mieloides y clulas endoteliales Captura y eliminacin de elementos propios transformados (ej: cel apoptticas) Interacciones con bacterias
SR-AI y SR-AII: Expresados en la mayora de macrfagos tisulares (no neutrfilos ni monocitos). La eliminacin de estos receptores en ratones conduce a susceptibilidad a L. monocitogenes y S. Aureus

Fidgor CG. Et al. Nature Review in Immunology, 2002:2

Lectinas de tipo C se unen a azcares en una manera dependiente de Ca utilizando residuos de carbohidratos altamente conservados (CRDs). Ejemplos de tipo solubles: Surfactante pulmonar (SPA y SPD), llamadas colectinas (colgeno+lectina). Al unirse a sus ligandos, las colectinas se asocian a receptores en la membrana promoviendo la fagocitosis

Familia de receptores unidos a la membrana del tipo lectina: de tipo I (posee varios CRDs) y de tipo II (un solo dominio CRD) De tipo I: MMr, DEC 205 De tipo II: Langerina, DC-Sign, induce proliferacin de clulas T mediada por DC.

Abbas A, 2005, Greenberg S. Curr Opin Immunol, 2002

Principalmente por PMN y monocitos/macrfagos

Migracin y llegada al sitio de la injuria Comienzan a ingerir detritus celulares, bacterias y partculas extraas
Reconocimiento en parte por PRR o receptores de patrn de reconocimiento <100 nm endocitosis, mediada por clatrina >100 nm y multivalentes por fagocitosis Una vez ingeridas forman los fagosomas, los grnulos citoplasmticos comienzan a fusionarse generando degranulacin y formacin de fagolisosoma

Lanier L, Clinical Immunology, 95:1, 2000 . Vivier E, Nature Immunology, 2008

Representan entre 5-20% de los linfocitos circulantes, 5% de los linfocitos esplnicos Expresin de CD56 y CD16, ausencia de CD3 Producen citokinas: INF-g, TNF-a, Linfotoxina, IL-3, GM-CSF, IL-5, IL-13, IL10, IL-8, MIP-1a, MIP-1b, entre otras. Deficiencia de NK, infecciones virales severas Resistencia contra: L. monocitogenes, malaria, T. gondii, Leishmania.

Activacin de NK

CD8 citotxicas
Educadas para reconocer pptidos Grnulos citolticos formadores de poros Poseen perforina anlogo al C9, gramzime (neoformada) Citotxicidad va FasL Pico mximo de activacin 5-8 das

Clulas NK
Reconocen MHC propias Grnulos citolticos formadores de poros Poseen perforina anlogo al C9, gramzime (constitutivamente) Citotxicidad va FasL Pico mximo de activacin 1-3 das

Regulacin de la Respuesta Inmune mediada por NK

Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002

Eventos mediados por TLRs , reclutamiento de clulas dendrticas inmaduras hacia los sitios de entrada de los patgenos, traslado de estos a los ndulos linfticos en donde activarn a clulas T vrgenes. La activacin mediada por TLR induce la liberacin de quimiocinas a partir de los macrfagos residentes y clulas dendrticas, reclutando diferentes grupos de leucocitos

Trfico de CD mediado por quimiocinas

Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002