GRANULOMA ANNULARE

I.

DEFINISI Granuloma annulare (GA) adalah suatu kelainan pada jaringan dermis dan subkutan yang idiopatik. Pendapat lain mengatakan GA adalah suatu kelainan kulit yang bersifat jinak, ditandai dengan adanya kolagen nekrotik dan adanya infiltrasi dari histiosit dan limfosit. GA dapat menyerang semua umur namun paling sering dijumpai pada anak-anak, remaja dan dewasa muda. Penyakit ini dapat terjadi pada ras atau usia manapun tetapi lebih sering menyerang wanita daripada pria, dengan rasio wanita:pria adalah 2:1, dominan pada pasien di bawah 30 tahun. T. Colcott Fox yang pertama kali menggambarkan erupsi annular pada jari pada tahun 1895 tetapi RadcliffeCrocker yang menamakannya sebagai Granuloma Annulare pada tahun 1902.(1-5) Penyakit ini tidak diketahui penyebabnya, hanya saja dari penelitian didapatkan bahwa trauma ringan nonspesifik, infeksi, imunisasi, paparan sinar matahari, obat-obatan, diabetes melitus, penyakit tiroid dan keganasan dapat menjadi faktor predisposisi penyakit ini. Kebanyakan dari kasus ini tidak membutuhkan penanganan spesifik karena dapat sembuh spontan. Pada kasus yang mengalami penyembuhan spontan bisa tidak meninggalkan bekas dan kulit kembali normal, namun hilangnya elastisitas kulit mungkin terjadi.(1,4,6) Terdapat 5 varian yang dikenal dari GA:(1,4,6,7) a. Tipe lokal b. Tipe generalisata c. Tipe subkutan (Deep GA, Pseudorhematoid Nodule) d. Tipe perforasi e. Tipe Patch (Arcuate Dermal Erythema)

II.

EPIDEMOLOGI GA dapat terjadi pada hampir semua ras dan semua kelompok umur tapi jarang terjadi pada bayi. Insidensi lebih tinggi pada wanita dibanding pria dengan perbandingan 2 : 1. Lesi awal GA dapat terjadi pada semua umur, terutama anak-anak dan dewasa muda dengan usia di bawah tiga puluh tahun.(1,4,8) Tipe lokal biasanya terjadi pada anak-anak dan dewasa muda. Tipe generalisata kebanyakan terjadi pada orang dewasa. GA tidak spesifik berdasarkan wilayah geografis tertentu, kecuali tipe perforasi. Tipe ini kebanyakan ditemukan di Hawai.(4)

III. ETIOLOGI GA merupakan penyakit yang tidak diketahui penyebabnya. Beberapa faktor predisposisi yang telah dilaporkan, yaitu: Trauma ringan nonspesifik Trauma ringan nonspesifik diduga menjadi faktor pencetus. Sebuah penelitian tentang GA subkutan ditemukan riwayat trauma pada 25% anak-anak. Trauma ini juga diduga menjadi faktor terbentuk lesi aurikular. GA ini juga terjadi setelah gigitan kucing, gurita, dan serangga. Telah dilaporkan pula bahwa GA terjadi pada orang yang memiliki tattoo dalam jangka waktu lama.(4) Infeksi dan imunisasi Ada beberapa laporan perkembangan GA pada bekas luka herpes zoster, kadang bertahun-tahun setelah infeksi aktif. Hal ini juga telah dilaporkan pada kasus setelah cacar air. Tipe lokal, generalisata, dan perforasi dari GA dapat terjadi dalam hubungan dengan infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV). Namun, pada kasus lainnya GA tipe generalisata telah dikaitkan dengan infeksi virus, hepatitis B Kronis, dan hepatitis C.(4)

Paparan sinar matahari GA telah dilaporkan memiliki kecenderungan terjadi pada area kulit yang sering terpapar matahari. Pangaruh sinar matahari dengan timbulnya GA telah diamati pada pasien dengan infeksi HIV.(4)

Obat-obatan GA-seperti reaksi obat dilaporkan untuk gold therapy dan pengobatan dengan allopurinol, diklofenak, quinidin, intranasal kalsitonin, dan amlodipin. Reaksi obat interstitial granulomatosa terkait dengan penggunaan angiotensin converting enzyme inhibitor, calcium channel blockers dan obat lainnya dianggap sebagai kesatuan yang nyata tetapi bisa menyerupai GA.(4)

Diabetes Melitus dan Penyakit Tiroid Keterkaitan terjadinya GA pada pasien dengan diabetes melitus secara luas telah dibuktikan. Hubungan diantara kedua penyakit tersebut telah lama menjadi bahan perdebatan. Hubungan keduanya terutama pada diabetes tipe 1 (insulin independent), tetapi ada juga kasus yang dilaporkan berkaitan dengan diabetes tipe 2 (non-insulin dependent).(4,9) GA juga dilaporkan terjadi pada sejumlah pasien dengan tiroiditis, hypothiroidism, dan adenoma tiroid.(4)

Keganasan Hubungan antara GA dan keganasan pada pasien dewasa dilaporkan terutama pada penderita dengan limfoma Hodgkin dan limfoma non-Hodgkin, termasuk mikosis fungoides, limfoma Lennert, penyakit sel B, dan leukimia limfositik sel. Lesi kulit limfoma kutaneus dan keganasan hematologi lainnya dapat memberikan gambaran seperti GA baik secara klinis maupun histopatologi.(4)

IV.

PATOGENESIS Patogenesis dari penyakit ini masih belum jelas. Patogenesis yang menyebabkan perubahan pada keadaan sekitar jaringan penghubung oleh infiltrasi inflamasi granulomatosis masih belum dimengerti. Beberapa patogenesis yang telah diteliti, yaitu: (4) 1. Proses degeneratif primer jaringan ikat mengawali terjadinya inflamasi granulomatosis. 2. Reaksi imun yang dimediasi oleh limfosit menyebabkan aktivasi makrofag dan degradasi sitokin yang dimediasi oleh jaringan ikat. 3. Vaskulitis halus atau mikroangiopati lainnya mudah menyebabkan luka/cedera pada jaringan. GA disebabkan karena reaksi inflamasi Th1, dengan produksi limfosit IFN- yang menimbulkan degradasi matrix. Limfosit ini melepaskan sitokin, termasuk makrofag faktor inhibitor, yang dapat menyebabkan akumulasi monosit di dalam dermis dan melepaskan enzim lisosomal yang dapat mendegradasi jaringan ikat. Sebuah penelitian ultrastructural menemukan bahwa perubahan yang utama pada GA adalah degenerasi serat elastis. Dengan demikian, penyakit ini mungkin berhubungan pada cedera yang terjadi pada jaringan elastik.(10)

V.

DIAGNOSIS Diagnosis pada GA dapat ditegakkan melalui anamnesis yang mendalam. Pasien datang dengan keluhan bercak atau benjolan kemerahan pada kulit yang membentuk pola cincin atau pola lingkaran tidak penuh. Biasanya ditemukan pada punggung tangan, punggung kaki, pergelangan tangan, dan pergelangan kaki. Pasien biasanya jarang mengeluhkan rasa gatal maupun nyeri. Umumnya mereka datang hanya disebabkan karena masalah kosmetik dan ingin memperbaiki penampilan dan mempercepat hilangnya bercak. Perlu ditanyakan beberapa hal seperti adanya trauma

ringan non spesifik, infeksi dan imunisasi, paparan sinar matahari pada pasien dengan infeksi HIV, obat-obatan, diabetes mellitus dan penyakit tiroid, serta keganasan yang diperkirakan sebagai faktor predisposisi dari penyakit GA. Selain anamnesis, diagnosis ditegakan berdasarkan gejala klinis, dan pemeriksaan histopatologis yang menjadi gold standar dalam penegakan diagnosis. Selain itu, pemeriksaan penunjang lainnya seperti pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan radiologi juga diperlukan untuk menyingkirkan kemungkinan terjadinya penyakit yang lainnya.(1) Berdasarkan gambaran klinisnya GA dibagi menjadi sebagai berikut. 1. Tipe Lokal Kebanyakan GA berbentuk lesi annular atau arkuata. Biasanya ditandai dengan perubahan warna kulit eritematous. Ukuran rata-rata berdiameter 1-5 cm. Batas lesi annular tegas pada saat dipalpasi dan bisa berlanjut atau terdiri dari gabungan beberapa papul dalam lingkaran komplit atau sebagian. Papul padat atau nodul juga biasanya nampak. Predileksinya pada punggung, tangan dan kaki, pergelangan tangan dan pergelangan kaki. Sebagian kecil lesi terjadi pada tempat lain termasuk kelopak mata. Kadang-kadang dapat terjadi pada telapak tangan dan telapak kaki.(4,11)

Gambar 1 : GA. Tampilan klinis dari GS yang terdiri atas sampai plak pada dorsum tangan(10)

Gambar 2 : GA tipe lokal pada tangan (1)

2. Tipe Generalisata

Tipe generalisata terjadi pada 8 15 % kasus. Mayoritas pasiennya adalah dewasa, tetapi bisa juga terjadi pada anak-anak. Tidak seperti pada tipe lokal, predileksinya seringkali pada badan beserta leher dan ekstremitas. Pada wajah, skalp, telapak tangan dan telapak kaki dapat juga terkena. Manifestasi klinis tampak papul-papul yang menyebar, gabungan beberapa papul kecil membentuk plak annular. Lesi dapat berwarna pink, ungu, coklat dan kuning. Bentuk annular atau non annular dapat menonjol.(4)

3.

Gambar 3 : GA Tipe Generalisata Beberapa papul dan plak Tipe Subkutan kecil annular(10)

Gambar 4 : GA, Tipe Generalisata(1)

Tipe subkutan kebanyakan terjadi pada anak-anak, tapi bisa juga

terjadi pada orang dewasa. Tipe ini mempunyai karakteristik berupa batas tegas, biasanya nodul asimptomatik. Biasanya terletak pada kulit bagian bawah dan jaringan subkutan. Ukuran lesi berdiameter 6 mm 3,5 cm. Predileksi pada tungkai kaki bagian depan, pergelangan kaki, punggung kaki, pantat dan tangan. Nodul pada kulit kepala, kelopak mata, lingkaran mata, dapat menyulitkan diagnosis penyakit ini. GA subkutan dapat juga ditemukan pada penis. Lesi ini dapat menghilang secara spontan atau mungkin berulang setelah eksisi.(4)

Gambar 5 : GA tipe subkutan(1)

4. Tipe Perforasi Tipe ini jarang ditemukan, hanya sekitar 5% dari kasus GA. Karakteristiknya berupa eliminasi trans-epidermis oleh nekrobiotik kolagen. Biasanya lokasinya pada punggung tangan dan jari-jari atau terdapat pada tubuh dan ekstremitas. Tipe ini juga telah ditemukan pada orang dengan skar herpes zoster dan orang dengan tattoo. Biasanya lesinya atropi dan hiperpigmentasi.(9)

Gambar 6 : GA tipe perforasi(5)

5. Tipe Patch (Arcuate Dermal Erythema) Lesi GA tipe ini biasa juga disebut Makular GA berupa makula yang eritem, merah kecoklatan, atau berbentuk patch tanpa tepi, berbentuk anular telah dilaporkan terjadi pada wanita dewasa. Terutama mereka yang berumur antara 30-70 tahun. Eritema yang meluas juga telah dilaporkan pada pasien yang positif menderita HIV.(1,4)

Gambar 7 : Tipe patch (1)

Pemeriksaan penunjang untuk mendukung diagnosis pada GA, yaitu: Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan laboratorium tidak terlalu memberikan kontribusi pada pasien dengan GA. Dengan menanyakan riwayat dan melakukan beberapa pemeriksaan fisis, maka pemeriksaan ini sebenarnya tidak dibutuhkan.(11) Pemeriksaan Histopatologis Gambaran histopatologis granuloma annulare yang khas adalah degenerasi kolagen, fibrosis dan sebukan sel radang limfo-histiositik yang dapat membentuk granuloma palisade. Di antara serabut fibrin dan kolagen yang berdegenerasi dapat ditemukan deposit musin pada bagian tengah granuloma palisade.(4)

Gambar 8 : (5) A. Granuloma annulare. Nodul pada dermis bagian atas. B. Granuloma annulare. Nodul berbatas tegas dengan palisade dari histiosit dan necrobiosis sentral.

Gambar 9 : (10) A. Pola palisade. Sebuah granuloma annulare pada pembesaran menunjukkan histiosit epithelioid membentuk nodul pada dermis bagian atas. Histiosit tersebut tersusun dalam pola palisade dengan berdekatan limfosit perivascular pada pewarnaan yang lebih gelap. B. Pembesaran yang lebih besar menunjukkan epithelioid histiosit berbentuk palisade di sekitar anuclear dermis ditandai dengan perubahan kolagen berubah akibat deposit asam mukopolisakarida (musin).

Pemeriksaan Radiologi Untuk pemeriksaan radiologi, sebenarnya tidak terlalu dibutuhkan untuk menegakkan diagnosis GA. Meskipun begitu, Foto Polos, CT Scan, atau MRI mungkin dapat membantu untuk mengevaluasi lesi subkutaneus atipikal.(11) 1. Foto polos dari subkutaneus GA menunjukkan massa jaringan lukan non spesifik tanpa kalsifikasi 2. Pada CT Scan, subkutaneus GA akan tampak sebagai sebuah gambaran massa dengan pengurangan variabel dan peninggian kontras variabel. 3. Pada MRI, subkutaneus GA tampak sebagai sebuah massa dengan batas yang terbatas pada jaringan subkutaneus. Temuan MRI mungkin bisa memberikan masukan, tapi tidak bisa digunakan sebagai bahan diagnostik dari subkutaneus GA.

VI.

DIAGNOSIS BANDING Untuk Tipe Lokal : Tinea Corporis Ketika gambaran khas berupa papul-papul yang tersusun annular terlihat, diagnosis selalu bisa ditegakkan. Dari papul tersebut diagnosis biasanya mudah untuk ditegakkan. Namun demikian, GA mungkin bisa disalahartikan dengan tinea, meskipun secara klinis tinea lebih kepada inflamasi, batas annularnya bersisik, dan plak eritem atau papul pada kulit yang tidak berambut.(5)

Gambar 10 : Tinea Corporis(11)

Lesi annular yang lain dan kondisi granulomatous mungkin menyebabkan diagnosis menjadi sulit, seperti liken planus annular, eritema centrifugum annular, eritema multiforme, eritema migrans pada penyakit lyme, tuberculides dan sifilis tertier. Morfologi dan distribusi dari lesi mungkin disertai morfologi mikosis.(5) Untuk Tipe Generalisata : Sarcoidosis Untuk granuloma annulare tipe subkutan, diagnosis banding nodul subkutan kulit kepala dan kaki pada anak-anak cukup luas, bahkan termasuk trauma, dan infeksi tumor. Diagnostik dengan cara biopsi biasanya akan diperlukan. Pada orang dewasa, lesi nodular harus dibedakan dari sarkoidosis.(10) Lesi sarkoidosis secara umum dapat dikenali sebagai nodul atau plak dengan infiltrasi yang lebih besar dari yang diperkirakan dari

10

penampakannya. Namun, ada kecenderungan membentuk lesi yang anular. Lesi annular utamanya muncul pada stadium yang kronik. Mereka dibentuk oleh perkembangan dari pinggiran dan tengah yang bersih. Ini biasanya muncul di dahi, wajah, dan leher. Bagian tengahnya bisa kehilangan pigmen dan membentuk skar.(5,12)

Gambar 11 : Sarcoidosis.(12)

Untuk Tipe Subkutan : Erythema Nodusum Leprosum (ENL) Kelainan kulit berupa nodus-nodus indolen terutama pada ekstremitas bagian ekstensor. Di atasnya terdapat eritema. Banyak penyakit yang juga dapat memberi gambaran klinis sebagai ENL yang sering: lepra sebagai eritema nodosum leprosum, reaksi ini karena Streptococcus B Hemolyticus, alergi obat secara sistemik, dan demam reumatik.(13)

Gambar 12: Eritema Nodosum Leprosum

Untuk Tipe Perforasi : Molluscum Contagiosum

11

Diagnosis banding granuloma annulare tipe perforasi termasuk moluskum kontagiosum. Masa inkubasinya berkisar 14 hari - 6 bulan. Lesinya mengkilat, seperti mutiara, setengah bola, bentuk papul yang memiliki pori di tengah. Itu dapat dilihat dengan dermatoskop apabila diameternya kurang dari 1 mm. Membesar dengan perlahan hingga mencapai 5-10 mm dalam 6-12 minggu. Setelah trauma ataupun secara spontan dalam beberapa bulan, inflamasi mengakibatkan terjadinya supurasi, kulit mengeras, dan akhirnya dapat merusak lesi tersebut.(4,5)

Gambar 13: Moluskum Kontangiosum. Papul-papul miliar dan lentikular, bulat, kenyal, dan berkilat, dan pada sebagian terdapat dele(13)

Untuk Tipe Patch: Eritema Annulare Centrifugum Eritema annulare centrifugum (EAC) pertama kali dijelaskan oleh Darier pada tahun 1916 sebagai nonscaling, annular, erupsi eritematosa. Predileksinya di bokong, paha, dan kaki. Etiologi penyakit ini tidak diketahui, tetapi mungkin EAC merupakan manifestasi dari infeksi atau keganasan yang mendasari.(5)

12

Gambar 14 : A. Eritema Annulare Centrifugum : lesi yang meluas dengan central clearing dan batasan tepi jelas.(5) B. Eritema Annulare Centrifugum : bentuk yang dalam.(5)

Darier menjelaskan dua bentuk yang berbeda, yakni: (12) a. Bentuk yang dangkal, di mana bentuk sisik dapat dilihat secara histologis dan klinis. b. Bentuk yang dalam, dengan lesi yang lebih kokoh dan tidak bersisik.

VII. PENATALAKSANAAN Lesi yang ada kadang asimptomatik dan dapat terjadi penyembuhan spontan. Tidak ada pengobatan spesifik yang dibutuhkan pada kebanyakan kasus. Sebagian besar kasus dapat sembuh sendiri dalam beberapa bulan tanpa meninggalkan bekas tetapi ada sebagian orang yang butuh waktu sampai bertahun-tahun. Steroid topikal atau injeksi steroid terkadang dapat membantu penyembuhan dan merupakan pilihan pertama untuk terapi lokal.
(4,5,14)

Injeksi triamsinolon suspensi intralesi efektif untuk lesi tunggal, kebanyakan kasus membaik dalam 3 sampai 7 bulan. Pemberian steroid topikal super poten atau takrolimus topikal 0,1% dua kali sehari selama 2 minggu mungkin saja efektif pada beberapa pasien, khususnya pada lesi makula yang banyak. Dalam laporan kasus terbaru, tacrolimus topikal dan

13

pimecrolimus memberikan hasil yang baik. Insiden efek samping pada obatobatan tersebut juga sangat rendah.(1,15,16) GA tipe lokal umumnya asimptomatik, sehingga pengobatan biasanya tidak diperlukan. Namun demikian, banyak pasien mengeluh pada aspek kosmetiknya dan ingin mendapatkan penanganan. Untuk pasien tersebut, pilihan terapi termasuk injeksi kortikosteroid intralesi dengan 2,5-5,0 mg per triamsinolon ml, kortikosteroid topikal bawah oklusi, bedah beku, dan elektrodesikasi. Pasien harus diperingatkan bahwa semua perawatan ini dapat menyebabkan skar dan atrofi. Suatu penelitian pada 31 pasien dengan GA tipe lokal menunjukkan 81 % resolusi setelah pengobatan dengan nitrogen cairan atau nitrous oxide.(16) Terapi sistemik diperlukan untuk GA tipe generalisata dan berbagai perawatan telah diusulkan. Kemungkinan manfaat dari pengobatan yang tidak jelas karena kurangnya uji klinis harus seimbang terhadap toksisitas yang signifikan dari sebagian besar perawatan ini. Oleh karena itu, dokter keluarga harus melanjutkan dengan hati-hati dan harus mempertimbangkan konsultasi dengan dokter kulit.(16) Dapson yang umumnya digunakan untuk dermatitis herpetiformis atau penyakit Hansen telah dilaporkan efektif dalam mengatasi GA tipe generalisata. Dosis yang biasanya digunakan yaitu 100 mg per hari dengan waktu pemberian 2-18 minggu. Isotretinoin yang dikenal untuk mengobati akne berat, juga terbukti efektif dalam mengobati GA pada berbagai kasus. Pemberiannya sendiri yaitu 40 mg per hari selama 10 minggu. Efek samping isotretinoin seperti peningkatan kadar trigliserida, peningkatan kadar enzim hati, dan teratogenisitas dapat terjadi. Etretinate, retinoid lain juga telah dilaporkan efektif bagi pengobatan penyakit ini. Pada kasus GA tipe generalisata yang menggunakan siklosporin juga memberikann hasil yang baik.(1,16,17) Agen antimalaria, termasuk hydroxychloroquine dan klorokuin, telah digunakan dalam pengobatan GA. Dosis yang berhasil dicoba yaitu 6 mg/kgBB/hari untuk hydroxychloroquine sedangkan untuk klorokuin yaitu 3 mg/kgBB/hari dengan waktu pemberian selama 6 minggu. Obat tersebut 14

bersifat imunosupresif dan anti-inflamasi. Efek samping yang mungkin timbul adalah retinopati, anemia aplastik, dan toksisitas hati. Efektifitas dari siklosporin telah dilaporkan pada pasien individu. Pemantauan kadar kreatinin serum dan tekanan darah diperlukan dalam penggunaan obat ini.
(1,16,17)

Kombinasi tetracycline 500 mg 2 x sehari dengan nikotinamid 500 mg 3x per hari atau PUVA (digunakan saat mandi) merupakan pilihan yang baik. GA tipe generalisata memerlukan pengobatan sistemik untuk mencapai hasil klinis yang baik . Psoralen dan terapi ultraviolet A, isotretinoin, dapson dan siklosporin telah menunjukkan efektifitas dalam penanganan penyakit tersebut.(1,18) Ester asam fumarat yang juga digunakan untuk terapi psoriasis, ditemukan juga efektif pada GA. Hal ini berdasarkan studi yang dilakukan pada 8 pasien. Setengah dari peserta studi menghentikan terapi karena efek samping gastrointestinal.(1,5,16)

VIII. PROGNOSIS Kebanyakan kasus dari GA yang terlokalisasi akan sembuh spontan dan tanpa relaps. Lesi mungkin betul-betul hilang dalam beberapa minggu atau menetap selama beberapa tahun. Kebanyakan menghilang dalam 2 tahun. Lesi yang berulang mungkin saja berkembang dalam beberapa bulan atau tahun kemudian, seringkali pada tempat yang sama. GA tipe generalisata kadang-kadang perlangsungannya lama. GA tipe perforasi prognosisnya kurang baik. Ada laporan bahwa penyakit ini dapat bersifat rekuren sebanyak 40% kasus. Lesi rekuren biasanya cenderung terjadi pada tempat GA sebelumnya.(4,10)

15

DAFTAR PUSTAKA
1. James WD, Berger TG, Elston DM, eds. Macrophage/Monocyte Disorders. In:

Andrews Disease of The Skin : Clinical Dermatology, 10th ed. UK: Elsevier; 2006. p. 703-6. 2. Yun H J, Lee Y J, Kim M K, Seo Y J, Kim M H, Cho K W, et all. Clinical and Pathological Features of Generalized Granuloma Annulare with Their Correlation. Ann Dermatol . 2009; 21: p.113-9. 3. Paul BK. Diabetes and The Skin. In: ABC Of Dermatology. Ed.4th. London, 2003. p.79, 87-8.
4. Prendiville JS. Granuloma annulare. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI,

Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ, eds. Fitzpatricks Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 2008. p. 369-73. 5. Burns DA. Granuloma Annulare. In: Burns T, Breathnach S, Neil C, Griffiths C, editors. Rooks Textbook of Dermatology. 8th ed. UK : Willey-Blackwell; 2010:60.1-12. 6. Aboud A K, Aboud A D. Multiple lesions of Granuloma Annulare on the hand in a Patient with Scabies . Cosmetic and Investigational Dermatology. 2011:4 p.131-2. 7. Lee s w, et all. Generalized Granuloma Annulare in Infancy Followig Bacillus Calmetteguerin Vaccination. Ann. Dermal 2011; 23 p.319-321. 8. Stewart R G, George S, Hsu S. Granuloma annulare of the Palms. Dermatology Online J. 2011; 17 p.1-5. 9. Dornelles S I T, Boff A, Dornelles M D A, Poziomczyk C S, Koche B, Richyer G K. Generalized Perforating Granuloma Annulare. An Bras Dermatol. 2011 ; 86(2) p.327-31.
10. Bolognia, JL dkk. Granuloma Annulare. In: Dermatology. 2nd Edition. Mosby:

Elsevier; 2008; 92:1823-32.

11. Ghadially R. Granuloma Annulare. [online]. 2009 Aug [cited 2011 Desember

4]. Available from: emedicine.medscape.com.

16

12. Hsu S, Le EH, Khoshevis MR. Differential Diagnosis of Annular Lesions. Am

Fam Physician 2001; 64:289-297.

13. Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi kelima.

Jakarta: Penerbit FKUI; 2008. p. 69, 447. 14. Sterry W., Paus R., Burgdorf W. Thieme Clinical Dermatology. New York: Thieme; 2006. p. 292-3 15. Hunter J, Savin J, Dahl M. The Skin in Systemik disease. Clinical Dermatology. 3rd ed. Australia: Blackwell Publishing Company; 2003. p.28485. 16. Cyr PR, M.D. Diagnosis and Management of Granuloma Annulare . Am Fam Physician 2006;74:1729-34. 17. Jang Eun Joo, Lee J Y, Kim M K, Yoon T Y. Erythemaous Granuloma Annulare. Ann Dermatol. 2001; 23(3) p.409-11 . 18. Bronfenbrener R, Ragi J, Milgraum S. Granuloma Annulare Treated with Excimer Laser. Departement of Dermatology. 2012 ; 5(1) p.43-6.

17

LAMPIRAN REFERENSI

18