OSTEOMIELOFIBROZA I. Introducere Osteomielofibroza se caracterizeaz prin creterea cantitativ a colagenului medular.

Modificarea este recunoscut n plan histologic prin creterea fibrelor de reticulin. Mielofibroza nu corespunde unei singure boli, este mai degrab un sindrom clinico-biologic. n mare parte din cazuri, mielofibroza este secundar unor alte patologii, dar ea poate apare i n mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. n acest ultim caz, fibroza este nsoit de o hematopoiez extramedular, i este ncadrat n grupul sindroamelor mieloproliferative. II. Patogenie La apariia mielofibrozelor par a contribui dou mecanisme : o insuficien de degradare a colagenului - prin inhibarea colagenazelor (de origine neutrofil, monocitar, endotelial, fibroblastic) de ctre inhibitori specifici (de origine fibroblastic i plachetar) ; o cretere a sintezei de colagen. Osteomielofibroza primitiv, sau idiopatic, este un sindrom mieloproliferativ caracterizat prin afectarea clonal a unei celule sue hematopoietice multipotente. Aceast proliferare clonal implic i linia megakariocitar, putnd avea diferite consecine. Fie o megakariopoiez ineficient, conducnd la liz megakariocitar, sau formarea de trombocite gri , ca n boala cu acelai nume, ce se caracterizeaz printr-o tulburare de granulare cu deversarea lor rapid, n cursul formrii lor, n mediul extracelular. n ambele situaii se soldeaz cu eliberarea n exces de factori plachetari de cretere (PDGF, TGF alfa, TGF beta, EGF), ageni chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar, beta-tromboglobulina, PDGF) ct i un inhibitor de colagenaz. n consecin are loc acumularea cu proliferarea secundar de fibroblaste, creterea produciei de colagen i inhibarea degradrii sale. Progresia fibrozei colagenice conduce la alterarea arhitectonicii medulare si afectarea hematopoiezei. In final apare osteoscleroza. Apariia unei hematopoieze extramedulare sau metaplazia mieloid (n splin, ficat, alt e organe) n caz de mielofibroz primitiv, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fibroz a micromediului medular. Astfel, celulele sue hematopoietice circulante au tendina de a coloniza alte teritorii care, n procesul ontogenetic, au fost situsuri de hematopoiez. Fenomenul lipsete n cazul mielofibrozelor secundare. III. MIELOFIBROZA PRIMITIV| Mielofibroza primitiv sau mielofibroza cu metaplazie mieloid ( metaplazia mieloid agnogenic din literatura anglo-saxon) este un sindrom mieloproliferativ cronic, caracterizat prin fibroz medular, splenomegalie, leucoeritroblastoz i prezena de dacriocite n sngele periferic i hematopoiez extramedular. Etiologia rmne necunoscut. Este o boal rar, cu o inciden anual de aproximativ 5 cazuri noi la 1.000.000 indivizi (populaie). Vrsta de debut se situeaz ntre 54 i 62 ani, cu o median de 60 ani, dar au fost semnalate i cazuri la adolesceni i copii. Au fost publicate i cteva cazuri familiale. Nu exist preferin de sex. 1. Clinica Aproximativ 25% dintre pacieni sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de evidenierea fortuit a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale hemogramei. Manifestrile clinice pot apare datorit : Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei eritrocitare si hipersplenismului astenie, fatigabilitate, dispnee, palpitaii.

Splenomegalie discomfort n hipocondrul stng, senzaie de saietate precoce. n caz de infarcte splenice, perisplenit sau hematoame subcapsulare se asociaz dureri intense n hipocondrul stng cu iradiere n umrul stng, frectur splenic. Status hipermetabolic febr, transpiraii nocturne, scdere ponderal, dureri osoase. Se pot asocial manifestri de tip gut sau litiaz uratic. Manifestri hemoragice variabil de la peteii la HDS. Se datoreaz disfunciei trombocitare, deficit dobndit de factor V, trombocitopeniei, CIVD. Hematopoieza extramedular - poate antrena simptome legate de organul implicat hemoragii digestive, compresiuni ale mduvei spinrii, atacuri cerebrale tranzitorii, ascit, hematurie, pericardit, pleurezie, hemoptizie, insuficien respiratorie. Hipertensiune portal datorit unui flux splenoportal crescut ascit, varice esofagiene, HDS, encefalopatie portal. Osteoscleroz dureri osoase i articulare intense. Anomalii ale imunitii umorale (50% dintr pacieni) infecii variabile, predominant pneumonii. Semnul clinic major i cvasi-constant (97-100%) este splenomegalia. Adesea este importan, de gradul III. Hepatomegalia este semnalat la 50% dintre pacieni, mai rar adenopatii. Alte semne ntlnite : paloare, subicter (hematopoiez ineficace), purpur peteial i echimotic, surditate prin otoscleroz.

2. Examene Paraclinice Hemograma evideniaz : 1. Linia eritrocitar : anemie normocrom, normocitar, adesea sever, foarte rar poliglobulie, mai ales la debut; anizocitoz, poikilocitoz, ovalocitoz, mai ales prezena de hematii n lacrim (dacriocite), semn caracteristic ; prezena de eritroblati circulani ; mecanismul patogenic este mixt : eritropoiez ineficace, sechestraie splenic, hemodiluie, carene vitaminice i mariale, hemoliz. 2. Linia granulocitar : hiperleucocitoz n 50 - 70% din cazuri cu polinucleoz ; prezena unei mielemii moderate cu mielocite i metamielocite, uneori pn la mieloblati ; eozinofilie moderat, bazofilie, monocitoz ; semne de mielopoiez ineficace. 3. Linia trombocitar : hiperplachetoz la 50% din pacieni, n momentul diagnosticului ; trombocitopenia apare adesea n evoluie, progresiv, datorat unei megakariopoieze ineficace i scderea duratei de via, i captrii splenice (hipersplenism) ; semne de megakariopoiez ineficace cu micromegakariocite i fragmente megakariocitare circulante ; se asociaz semne de hipofuncie trombocitar cu tendin la sngerare i alungirea timpului de sngerare. Examinarea mduvei osoase : 4. Mielograma : adesea puncia medular este alb sau foarte srac, punnd probleme de diagnostic. Cnd puncia este reuit, frotiul poate fi normal sau evideniaz o cretere cantitativ a numrului de precursori neutrofili i a megakariocitelor. Megakariocitele

prezint adesea anomalii morfologice, mai evidente n microscopia electronic, cu prezena de micro-, i mai ales macromegakariocite cu nuclei polilobai i intens deformai. 5. Biopsia medular : este necesar pentru punerea n eviden a fibrozei medulare. La aceti pacieni au fost puse n eviden diferite grade de fibroz, i s-au ncercat diferite sisteme de stadializare a bolii, n funcie de gradul de fibroz. Astfel, n literatura francez au fost descrise trei aspecte histologice, fr a putea demonstra faptul c reprezint stadii evolutive : - stadiul I sau de fibroz reticulinic, cu densificarea fibrelor de reticulin, hiperplazia esutului hematopoietic, diminuarea adipocitelor, creterea numrului de megakariocite ; - stadiul II sau de fibroz colagenic cu fibroz colagenic extins, mutilant, diminuarea esutului hematopoietic, dilatarea sinusoidelor cu remanierea membranei bazale. - stadiul III sau de osteoscleroz cu dispariia esutului hematopoietic. Hematopoieza extramedular este un element important n mielofibroza idiopatic. Aceasta este prezent predominant la nivelul splinei i ficatului, dar i la nivelul altor organe ca : ganglioni, rinichi, suprarenale, peritoneu, intestin, pleur, plmni, piele, sn, ovare, timus. Focarele de hematopoiez sunt de dimensiuni variabile, de la insule microscopice coninnd precursori ai unei singure linii celulare sau toate liniile celulare, pn la tumori macroscopice de esut hematopoietic. Prezena lor poate fi evideniat prin puncii biopsii, dar riscante pe terenul cu tendin la sngerri, sau prin examenul cu radioizotopi (scintigrafia cu indium, transferin sau 52Fe). Examenele biochimice : - vitamina B12 i transcobalaminele sunt crescute ; - acidul uric este crescut ; - histaminemia i lizozimul sanguin i urinar sunt crescute ; - lacticodehidrogenaza (LDH) seric crescut, semn de hematopoiez ineficient ; - fosfataza alcalin leucocitar este frecvent crescut . Examenul citogenetic : studiile de citogenetic i de biologie molecular nu a pus n eviden anomalii cariotipice patognomonice. Totui, au fost evideniate anomalii la peste 50% din pacieni. Cele mai frecvent semnalate sunt 13q-, 20q-, 1q+. Examenul este necesar i pentru a evidenia absena cromosomului Philadelphia, permind diferenierea de LMC. 3. Diagnosticul Diagnosticul pozitiv al bolii se bazeaz, n principal pe hemogam, cu aspectul ei particular, descris mai sus, i pe biopsia medular, la care se adaug punerea n eviden a hematopoiezei extramedulare. Grupul de Studiu al Polycitemiei Vera a formulat cteva criterii de diagnostic al mielofibrozei cu metaplazie mieloid : 1. mielofibroz implicnd peste o treime din aria de seciune a biopsiei osteomedulare ; 2. aspectul de eritroblasto-mielemie pe frotiul de snge periferic ; 3. splenomegalie ; 4. absena criteriilor de diagnostic n favoarea altui sindrom mieloproliferativ (mas eritrocitar total crescut, cromosomul Philadelphia absent) i excluderea bolilor sistemice care asociaz mielofibroz reactiv. Diagnosticul diferenial impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative i mielodisplazice, mai ales la debutul bolii, i diferenierea de fibrozele secundare, mai ales n contextul unor metastaze medulare. 4. Evoluie i prognostic

Evoluia bolii este variabil. Durata de supraieuire este dificil de apreciat, innd cont de perioada asimptomatic ce precede diagnosticul, i care nu poate fi evaluat. Perioada asimptomatic a fost apreciat la o durat de 1 - 15 ani cu o supravieuire dup diagnostic, de 10 - 15 ani. Au fost semnalate vindecri spontane. Prognosticul este variabil. Exist forme cu evoluie rapid, subacut, iar altele cu prognostic bun i evoluie indolent. Studii efectuate asupra factorilor de prognostic, poteniali, au evideniat factori de prognostic favorabil (vrsta sub 55 ani, absena simptomelor, hemoglobina peste 10 mg/dl, trombocite peste 100.000/mm3, absena hepatomegaliei), i defavorabil (volum plasmatic crescut, prezena simptomelor la diagnostic, perturbri ale hemogramei). Studii mai recente au evideniat ca factori de prognostic defavorabil : 1. vrsta pacientului 2. anemia Hb < 10 g/dl, necesar transfuzional crescut 3. valori extreme al leucocitozei (sub 4.000/mm3 sau peste 30.000/mm3) 4. anomalii de cariotip. Pe baza acestor criterii, Dupriez i col. au realizat un scor prognostic pe care l folosesc i la stabilirea atitudinii terapeutice. Tabelul I SCORUL PROGNOSTIC Grupul prognostic Catacteristici Supravieuire Risc sczut Progn bun-cariotip normal 112 luni 3 3 Hb>10g/dl,GA=4-30x10 /mm Progn mediu-cariotip anormal 50 luni Risc intermediar Anemie sau leucocitoz 26 luni Risc crescut Anemie + leucocitoz 13 luni Dup Dupriez i col 5. Complicaii n evoluia bolii pot apare diverse complicaii care influeneaz morbiditatea i mortalitatea la aceti pacieni. 1. Pancitopenie - se datoreaz unui complex etiologic ce include ca factor principal insuficiena medular alturi de hemodiluie, hipersplenism, mecanism auto-imun. Drept consecina, anemia poate decompensa o afeciune cardiac subjacent, crete frecvena infeciilor, unele cu risc vital, pot surveni hemoragii pe fondul trombopenic. 2. Transformarea n leucemie acut - poate surveni n evoluia a pn la 25% dintre pacieni. Apariia pare a fi favorizat de tratamentul citostatic sau de radioterapie. Transformarea se poate face sub orice tip morfologic din clasificarea FAB. Ca orice leucemie acut secundar i n acete cazuri rspunsul terapeutic este mediocru. 3. Hepatopatie i hipertensiune portal - este o complicaie relativ frecvet, ntlnit la 1017% dintre pacieni. Etiologia este multipl : fibroz hepatic, splenomegalie cu hipertensiune portal de aport, hematopoiez intrasinusoidal, compresiune sau tromboz de ven port, tromboz de vene suprahepatice (sdr Budd-Chiari), hemocromatoz post-transfuzional. n evoluie apar varice esofagiene. 4. Alterare major a strii generale inexplicabil, cu scderi n greutate, anorexie, edeme la membrele inferioare. 5. Insuficien cardiac - semnalat la 30% dintre pacieni. Este una din cauzele majore de deces. Aceasta apare n majoritatea cazurilor pe fondul unei cardiopatii ischemice potenate de sindromul anemic sever, necompensat. n unele cazuri este implicat splenomegalia major ce antreneaz hemodiluie i un unt arterio-venos cu hiperdebit.

6. Complicaii legate de splenomegalie - alturi de insuficiena cardiac, hipertensiunea portal, anemia, deja semnalate, pot surveni rupturi splenice spontane sau traumatice, sau infarct splenic. 7. Tumori de esut hematopoietic cu compresiuni de vecintate ca : compresiunea pe vena port prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, obstrucie ureteral cu insuficien renal, obstrucia vaselor pulmonare. 8. Amiloidoz - complicat cu sindrom nefrotic. 6. Tratament Pn n prezent nu a fost validat nici un tratament care s modifice n mod evident evoluia i supravieuirea la aceti pacieni sau s aib vreun efect pozitiv asupra procesului de mielofibroz. Mai mult, tratamentele agresive par a influena negativ evoluia bolii. n acest context tratamentul de baz este acela de susinere i de combatere direct a complicaiilor legate de citopenii, organomegalie, status hipercatabolic, metaplazia mieloid n diferite organe. Evoluia bolii este variabil, uneori cu perioade de remisiune aparent, astfel, muli pacieni nu necesit nici un tratament pe perioade mai ndelungate. Pacienii asimptomatici vor fi urmrii periodic, fr tratament. Anemia i trombocitopeniapot fi severe i necesita aport transfuzional. Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa. n general, n anemiile severe impun transfuzii cu mas eritrocitar anemiile moderate - acid folic, preparate de fier (atenie la regimul transfuzional i ncrctura cu fier - n cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un tratament chelator marial cu Desferal), vitamina B6 anemia cu component autoimun demonstrat - Prednison 1 mg/gk/zi cu modulare ulterioara n funcie de valore Hb. anemie sever prin insuficien de producie - hormoni androgeni. S-a utilizat Oxymetholone n doz de 2-4 mg/kg/zi sau Danazol n doze de 600 mg/zi (mai puin toxic) timp de 3-6 luni. Tratamentul androgenic poate fi utilizat i la pacienii care asociaz trombocitopenie, determinnd redresarea trombocitar. Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi n caz de nivel seric crescut al acidului uric. Radioterapia se recomand n : Iradierea situsurilor de hematopoiez extramedular simptomatice Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostit. Iradierea splenic la pacienii cu splenomegalie symptomatic sau infarcte splenice la care splenectomia este cotraindicat. Rspunsul este temporar (durata median, 6 luni). La din pacieni poate surveni pancitopenie postradioterapie. Splenectomia - Mult timp contraindicat la aceti pacieni, datorit riscului de aplazie n caz de hematopoiez splenic pur, este indicat n anumite situaii : trombocitopenie major n context de hipersplenism, anemie sever cu necesar transfuzional crescut i sechestraie splenic crescut, splenomegalie dureroas, hipertensiune portal de aport, infarcte splenice repetate. Poate fi urmata de hepatomegalie progresiv i trombocitoz, asociaz un risc crescut de transformare n leucemie acut (LAM). Chimioterapia - a fost recomandat n ideea c boala este o proliferare monoclonal a celulei stem. A fost administrat cu scopul de a diminua cifra globular n caz de trombocitoz, poliglobulie sau leucocitoz asociate, i pentru diminuarea splinei.

 Hidroxiurea, n doze de 0,5-1 g/zi. n caz de eec se poate utiliza Pipobroman n doze de 25-50 mg/zi. Interferon-alfa reprezint o bun alternativ a tratamentului citostatic. Se demareaz cu doze de 5MU x 3-5/sptmn. Dup obinerea rspunsului, dozele se pot scade la 1-2 MUI x 3/sptmn. Talidomida n doze mici (50 mg/zi) asociat cu Prednison. Allogrefa de celule stem - la ora actual, reprezint singura ans de a obine vindecare n caz de osteomielofibroz primitiv, dar gestul este limitat de vrsta pacientului (majoritatea au peste 50 ani) i de existena donatorilor poteniali. Fiind unica posibilitate de vindecare, trebuie luat n discuie la orice pacient tnr i cu donator potenial. Momentul optim de grefare nu este standardizat. Au mai fost testate i alte droguri ca : eritropoietina, vitamina D3 (ambele pentru controlul anemiei din cadrul bolii), Colchicina, Penicillamina, Ciclosporina, 2Clorodeoxiadenozina (mai ales n cazurile cu hiperplachetoz I hepatomegalie secundare splenectomiei), Interleukina-4, bifosfonatele, Anagrelid (n cazurile cu hiperplachetoz). Strategie terapeutic - n general se recomand : - la pacienii cu doi sau mai muli factori de prognostic rezervat (scorul Cervantes sau Dupriez) se impune transplant precoce ; - la pacienii cu un singur factor de risc se va recurge la tratamentul de susinere, eventual citostatic i n caz de apariia altor factori de risc se va recurge la allogref - la pacienii fr factori de risc (vezi tabelul) se prefer supraveghere periodic i tratament doar n cazul apariiei factorilor de risc sau complicaiilor ; - la pacienii fr donatori poteniali i/sau vrsta peste 50 ani se va folosi tratamentul convenional (susinere i citostatic), la cei mai tineri interferonul. IV. MIELOFIBROZA ACUT| Este un sindrom descris de Lewis i Szur pe baza a cinci cazuri. Pacienii prezentau o mduv cu aspect de fibroz primitiv colagenic avnd n plus anomalii morfologice ale megakariocitelor, i prezena de blati. n sngele periferic se evideniaz pancitopenie asociind un numr redus de blati. Splina nu prezint metaplazie mieloid. De atunci au fost descrise i alte cazuri. Analiza retrospectiv a cazurilor este n favoarea unei leucemii cu megakarioblati, n majoritatea cazurilor. Prognosticul este rezervat cu rezisten la chimioterapie. V. MIELOFIBROZE SECUNDARE Sindroame similare cu mielofibroza primitiv au fost observate n asociere cu o varietate ntreag de patologii. n acest caz se consider c mielofibroza este un fenomen reactiv i se consider ca milofibroze secundare. Tabelul II BOLI ASOCIATE CU MIELOFIBROZ| REACTIV| Boli maligne Boli nemaligne Leucemia acut limfoblastic Bolile granulomatoase Leucemia acut mieloblastic Boala Paget osoas Leucemie acut megakarioblastic Osteoporoza Leucemie acut cu precursori mastocitari Osteodistrofia renal Sindroamele mieloproliferative Hipo- sau hiperparatiroidism Sindramele mielodisplazice Deficit n vit D Leucemia limfatic cronic Sindromul plachetelor gri Leucemia cu tricoleucocite Boala Gaucher

Lupus eritematos sistemic Scleroza sistemica Tuberculoza Rickettsioza Infectii virale, mai ales HIV Intoxicaii cu thoriu benzen, melphalan Expunerea la radiaii Tabloul hematologic este similar celui din mielofibroza primitiv, cu eritroblastoz sanguin, mielemie i anomalii morfologice ale eritrocitelor. Examenul histologic al mduvei osoase arat, cel mai adesea, doar o fibroz reticulinic. Diagnosticul acestor forme secundare se face prin punerea n eviden a bolii de baz asociat mielofibrozei, sau descoperirea noiunii de expunere la un factor toxic. Patologiile care pot determina o mielofibroz reactiv sunt enumerate n tabel. O meniune trebuie fcut pentru patologiile neoplazice care se pot prezenta la diagnostic ca o mielofibroz, impunnd un bilan etiologic amnunit. Tratamentul este cel al bolii de baz. Controlul acesteia poate determina remisiunea fibrozei.

Boala Waldenstrm Mielom multiplu Boala Hodgkin Limfoame non-hodgkiniene Metastaze medulare carcinomatoase Mastocitoza sistemic