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SUBDIRECCIN GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS

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N. 1 - ao 2008

fARMACOTERAPUTICA
u
CENTRO DE INFORMACIN Farmacoteraputica

Atomoxetina
Principio activo:. ........................................................................................................ Atomoxetina Nombre comercial:.........................................................................................................Strattera Presentacin PVP: ................................ 10 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36/ 121,45 18 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36/ 121,45 25 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36/ 121,45 40 mg 7 cap. duras/ 28 cap. duras. 30,36/ 121,45 60 mg 28 cap. duras. 121,45 Grupo teraputico ATC:............................ N06BA.SIMPATICOMIMTICOS DE ACCIN CENTRAL. Laboratorio fabricante:. ....................................................................................................Lilly S.A. Fecha de comercializacin. ........................................................................................... Julio 2007 Condiciones dispensacin:.............Receta mdica. Medicamento financiado. Visado inspeccin
Evaluacin:.............................................................................................. MODESTA MEJORA TERAPUTICA
El medicamento constituye un avance modesto, pero real, sobre otros medicamentos disponibles.

Fecha de evaluacin:.........................................................................................................................Abril-2008

1 Descripcin
Atomoxetina (ATX) es un medicamento indicado para el transtorno del dficit de atencin e hiperactividad (TDAH), acta como un simpaticomimtico de accin central por bloqueo selectivo (mnima afinidad por receptores de serotonina y dopamina) y potente de los transportadores presinapticos de la noradrenalina (NA), esto incrementa la cantidad de NA en el espacio sinptico. ATX no es un psicoestimulante ni un derivado anfetamnico (no se asocia su respuesta con propiedades estimulantes o euforizantes) Su absorcin oral no se ve afectada por la comida, presenta una absorcin rpida y completa, su distribucin es amplia con una alta unin a protenas plasmticas (98%). Se metaboliza en el hgado por el citocromo P450 2D6. En el caso de metabolizadores lentos (7% de la poblacin caucsica) la Cp.max es 5 veces mayor que los metabolizadores rpidos. Su eliminacin es por medio de los riones como metabolito conjugado (O-glucornico del metabolito 4-hidroxiatomoxetina). Las reaccinese adversas ms frecuentes en nios y adolescentes descritas en los ensayos clnicos fueron: dolor abdominal, disminucin de apetito, nuseas/vmitos, aumento frecuencia cardaca (media de 6 latidos/minuto) y presin arterial (2mm de Hg).

2 Indicaciones autorizadas
ATX est indicada en el tratamiento del TDAH en nios a partir de los 6 aos y adolescentes como parte de un programa completo de tratamiento. El tratamiento debe iniciarlo un especialista en el tratamiento del TDAH. El dignostico debiera realizarse con criterios de DSM-IV o las directrices incluidas en CIE-10. En los casos de tratamientos superiores al ao de duracin, se recomienda la reevaluacin de la necesidad del mismo por un especialista en TDHA.

Uso seguro de atomoxetina


Conviene sealar que el programa completo de tratamiento incluye medidas psicolgicas, de educacin y sociales, estando destinado a nios estabilizados con un sndrome de comportamiento caracterizado por sntomas que pueden inclur un cuadro crnico de dficit de atencin, distraccin, labilidad emocional, impulsividad,

hiperactividad moderada a severa, signos neurolgicos menores y EEG anormal. El aprendizaje puede verse o no afectado. El tratamiento farmacolgico no est indicado en todos los nios con este sndrome y su utilizacin debe estar basada en una evaluacin en profundidad de la gravedad de los sntomas del nio, en relacin con su edad y persistencia de los sntomas.

3 Posologa y forma de administracin


ATX se administra en dosis nica por la maana con o sin alimentos pudiendo dividirse la dosis diaria total en dos tomas por motivos de tolerabilidad o eficacia: una por la maana y otra a ltima hora de la tarde o primera de la noche. z Posologa para nios/adolescentes hasta 70 Kg de peso: iniciar con 0,5 mg/kg, mantener esa dosis como mnimo 7 das antes de su escalado segn la respuesta clnica o tolerancia. La dosis de mantenimiento recomendada es de 1,2 mg/kg/da. No se demostr beneficio adicional con dosis superiores a 1,2 mg//kg/da, ni se estudio la seguridad con dosis totales diarias superiores a 1,8 mg/kg/da. z Posologa para nios/adolescentes con ms de 70 Kg de peso: iniciar con dosis total diaria de 40 mg, mantenindola al menos 7 das antes del escalado segn la respuesta y tolerancia. La dosis de mantenimiento recomendada es de 80 mg. No se demostr beneficio con dosis superiores a 80 mg. La dosis mxima diaria recomendada es de 100mg. No se evalu la seguridad de dosis nica superior a 120 mg ni dosis diarias totales superiores a 150 mg. No se describieron durante los ensayos clnicos sntomas de retirada. En el caso de aparecer efectos adversos significativos, el tratamiento podr interrumpirse abruptamente; en otros casos, podr reducirse progresivamente la dosis. No se considera adecuado el inicio de tratamiento en adultos. Non obstante en adolescentes que se beneficie claramente del tratamiento puede ser adecuado la continuacin de este durante la etapa adulta.

4 Datos de eficacia en los ensayos clnicos realizados


1- Estudios de eficacia.
1. a- Estudios frente placebo z Estudio 1 y 2: ensayos idnticos (permiten
agrupar datos y obtener una mayor potencia estadstica) de 12 semanas de duracin, doble ciegos, controlados con placebo, aleatorizados y estratificados. Los pacientes naive se aleatorizaron con una distribucin 3:3:2 para recibir ATX (hasta dosis mxima de 2mg/kg/da 90 mg/da en dos dosis diarias), placebo o metilfedinato. En el caso de administracin previa de estimulantes (no naive) la distribucin fue 1:1 para ATX o placebo. Participaron 291 pacientes que cumplan los criterios da DSM-IV para TDAH y presentaban en la escala de evaluacin del TDAH: ADAHRS [attention deficit hyperactiviy disorder rating scale-IV- version-parent: escala con 18 item y con un item por sntoma contenido en el diagnstico del TDAH por la DSM-IV] 1,5 desviaciones estndar (DE) por encima de los valores normales segn edad y sexo. Se excluyeron metabolizadores lentos, psicticos, abuso de drogas, tratamiento con psicotropos y antecedentes de convulsiones. La variable principal de eficacia fue la reduccin en la escala ADHD-RS-parent. RESULTADOS ATX Placebo
P ESTUDIO 1 N BASAL CAMBIO N BASAL CAMBIO ADHD RS 64 41,2 -15,6 61 41,4 -5,5 <0,001 TOTAL

placebo durante 8 semanas. Se excluyeron pacientes con psicosis, abuso drogas o alcohol, uso concomitante de medicacin psicoactiva. La variable principal fue la reduccin de la puntuacin en la escala ADH-RS-parent. Resultado ATX Placebo
ESTUDIO 5 N BASAL CAMBIO N BASAL CAMBIO IC95% ADHD RS -13.8, 126 42,1 -16,7 61 60 -7 TOTAL -5.9

ESTUDIO 2

ATX

Placebo

P ESTUDIO 2 N BASAL CAMBIO N BASAL CAMBIO ADHD RS 63 37,8 -14,4 60 37,6 -5,9 < 0,001 TOTAL

Los resultados muestran que la ATX es superior a placebo en el tratamiento da TDAH, no se pudo comparar con metilfedinato por el escaso n de paciente con este medicamento. En el brazo a tratamiento activo no hubo efectos adversos (EA) serios. El porcentaje de abandono por EA en los pacientes a tratamiento con ATX fue de un 4,7% vs. 2,4% en placebo. Los EA con diferencia significativa frente al placebo de la, ATX fueron prdida de apetito 22% vs.7% y prdida de peso 4% vs. 0% y entre los signos vitales, la frecuencia cardaca (lpm): ATX: +9 lpm vs. Placebo +1,5 lpm y presin diastlica (mmHg) ATX +2 vs. Placebo +0,2. z Estudio 5: ensayo clnico doble ciego, multicntrico, controlado con placebo (n=197) en pacientes con edades de 6 a 12 aos, con TDAH (DSM-IV) y ADHD-SR 1,5 DE. Fueron aleatorizados 2:1 para recibir ATX una vez al da (dosis mxima 1,8 mg/Kg/da sin exceder 120 mg/da) o
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Los resultados muestran que la ATX a dosis nica diaria al igual que en dos dosis diarias es superior a placebo en el tratamiento de los sntomas del TDAH en nios El porcentaje de abandonos por EA en los pacientes a tratamiento con ATX fue de un 4,5% vs.1,6% en placebo. Los EA con diferencia significativa frente al placebo de la ATX fueron prdida de apetito 17,6% vs. 6,3%, somnolencia 14% vs. 1,6 y fatiga 9,9% vs. 1,6% y entre signos vitales la frecuencia cardaca (lpm): ATX +6 lpm y Placebo -0,8 lpm (p= 0,001), el descenso de intervalo en la conduccin cardiaca PR fue de - 2,6 milisegundos para ATX frente +1,9 milisegundos para placebo (p= 0,036). No se encontraron otras diferencias significativas. 1. b- Estudios frente comparador activo. z Estudio 4: ensayo clnico doble ciego de no inferioridad, con nios de 6 a 16 aos con TDAH (DSM-IV) y ADHD-RS 25 para nios y ADHD-RS 22 para nias o > 12 puntos para un subtipo especfico da ADHD-RS-IV-parent. Fueron aleatorizados 1:1 para recibir ATX una vez al da (0,8-1,8 mg/Kg//da; n=164) o metilfedinato dos veces al da (0,2-0,6 mg/kg/da; n=166) durante 8 semanas. La variable principal fue la reduccin total en la escala ADHD-RS-parent, evalundose como resultado principal el porcentaje de respuesta (reduccin 40% de la puntuacin ADHD RS-IV-parent). Resultados: el porcentaje de pacientes con respuesta al tratamiento fue de 77,45% (123/159) para pacientes con ATX y 81,5% (128/175) para pacientes con metilfedinato (no inferioridad) con un descenso medio de -21,1 y -21,6 respectivamente (p=0,155). Los datos de seguridad y tolerabilidad muestran un porcentaje de abandonos por EA de un 11% en los pacientes a tratamiento con ATX frente 3,6% en el caso de metilfedinato. La anorexia, nuseas, somnolencia, mareos y vmitos fueron estadsticamente mas frecuentes en el brazo de ATX, e insomnio e irritabilidad en el de metilfedinato pero sin diferencias significativas. z Estudio 5 : multicntrico, doble ciego, edades de 6-16 aos con TDAH (DSM-IV) y ADHRS 1,5

DE por encima de los valores normales segn sexo y edad, se aleatorizaron en tres brazos: ATX dos veces al da (hasta un mximo de 1,8 mg/Kg/da, n=222); metilfedinato-OROS una vez al da (hasta 54mg/da, n=220) o placebo (n=74) durante 6 semanas. Se excluyeron por razones ticas a los malos respondedores previos a metilfedinato. La variable principal fue la tasa de respuesta (mejora 40% respecto a la puntuacin basal en la escala ADHD-RS). El brazo tratado con metilfedinatoOROS obtuvo una respuesta del 56% frente un 45% en el caso de ATX y 24 % en placebo, diferencia estadstica entre los dos brazos activos favorables a metilfedinato OROS (p=0,016). Los resultados de seguridad y tolerabilidad fueron coherentes con otros estudios previos. Los pacientes con ATX tuvieron como efectos adversos estadsticamente superiores frente a metilfedinato OROS la fatiga y somnolencia e insomnio en el caso de metilfedinato frente a ATX. En el estudio, al rechazar a pacientes que no respondieron previamente a metilfedinato, puede que se crease un sesgo de resultados a favor de metilfedinato OROS. z Estudio 3: multicntrico, cruzado, doble ciego, (n=85) en pacientes con edades entre 6 e 14 aos diagnosticados de TDAH (DSM-IV) y ADHSRS 1DE para recibir ATX (dos veces al da hasta un mximo de 1,8 mg/kg/da o 120 mg/da) y metilfedinato (tres veces al da hasta un mximo de 1,8 mg/kg/da) durante dos perodos de seis semanas con un lavado de 10-20 das entre los dos tratamientos. El objetivo principal fue comparar su efecto sobre el sueo por actigrafa y polisomnografia y como variable secundaria se estudio la eficacia sobre los sntomas de la TDAH usando entre otras la escala ADHD-RS. La ATX fue superior a metilfenidato en el tiempo para alcanzar el sueo profundo: el cambio desde el estado basal fue un incremento de 12 minutos con ATX vs. 39 minutos con metilfedinato, en cuanto al inicio del sueo la ATX produjo menor retraso que metilfedinato: 3,4minutos vs. 30 minutos. En la mejora de los sntomas, no hubo diferencia estadstica en la escala ADHD-RS: -13,31 para ATX frente -11,79 para metilfedinato. Los EA mas frecuentes y estadsticamente mayores en el tratamiento con metilfedinato frente la ATX fueron disminucin de apetito; y ATX frente metilfedinato produjo un aumento estadsticamente significativo de la presin sistlica (7.14 vs. 2.79 mmHg) y de lpm (6,36 vs. -1,18)

Evaluacin farmacoteraputica de nuevos medicamentos N1 /Ano 2008 Subdireccin General de Farmacia y Produtos Sanitarios del Servicio Gallego de Salud

> Atomoxetina <

5 Datos de seguridad
5.1 Reacciones adversas a partir de ensayos clnicos en nios y adolescentes: Muy frecuentes (>10%) Trastornos psiquitricos Sistema nervioso Sistema digestivo y nutricin Piel y tejido subcutneo Metabolismo y nutricin rganos de los sentidos Cardaco/vascular Infecciones Trastornos generales Parmetros analticos En estos mismos ensayos clnicos los pacientes a tratamiento con ATX experimentaron un incremento medio de la frecuencia cardaca de 6 latidos/minuto y la presin arterial de Disminucin del apetito Dolor abdominal, vmitos Frecuentes (1-10%) Despertar precoz, irritabilidad, cambio de humor Mareos, somnolencia Estreimiento, dispepsia, nuseas. Dermatitis, prurito, erupcin Anorexia, prdida de apetito, descenso de peso. Midriasis Palpitaciones, taquicardia sinusal. Gripe (sntoma de gripe/catarro) Fatiga, descenso de peso 2mm de Hg aproximadamente. 5.2 Reacciones adversas a partir de notificaciones espontneas postcomercializacin (por lo que no es posible determinar su frecuencia) en nios y adolescentes: convulsiones, prolongacin del intervalo QT, fenmeno de Raynaud, alteraciones de la funcin heptica, ictericia, hepatitis, priapismo. Poco frecuentes (0,1-1%) Acontecimientos relacionados con el suicidio, agresividad, hostilidad, labilidad emocional

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. ATX no se debe combinar con IMAOs. ATX no se debe utilizar, como mnimo, en las dos semanas siguientes a la interrupcin del IMAO y el IMAO tampoco hasta dos semanas despus del cese de ATX. ATX no se debe utilizar en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho.

Debe utilizarse con precaucin en los pacientes con hipertensin, taquicardia o enfermedad cardiovascular o cerebrovascular. Durante el tratamiento se medir de manera peridica la presin y la frecuencia cardaca. Debido a la aparicin de hipotensin ortosttica, se debe utilizar con precaucin en los pacientes con predisposicin a la misma. Prolongacin congnita o adquirida del intervalo QT. La notificacin de incrementos en el intervalo QT indica que debe de usarse con precaucin en estos pacientes. Ictericia o evidencia de dao heptico mediante pruebas de laboratorio: se interrumpir el tratamiento. Fueron comunicados algunos casos excepcionales de dao heptico por ATX. Se vigilar cuidadosamente la aparicin o empeoramiento de actitudes suicidas, hostilidad o labilidad emocional ya que todos estos efectos fueron constatados con mas frecuencia en los pacientes con ATX frente aquellos con placebo en los ensayos clnicos. Precaucin en los pacientes con antecedentes de convulsiones. En el caso de aparicin de nuevos episodios convulsivos o incremento en la frecuencia, se deber considerar la suspensin de ATX. Se deber vigilar el peso y crecimiento en los tratamientos a largo plazo, disminu> Atomoxetina <

Advertencias y precauciones especiales de empleo:

yendo o retirando la ATX en el caso de que el crecimiento o ganancia de peso no sea satisfactorio. Tambin se vigilar la maduracin cognitiva y sexual por ser los datos a largo plazo limitados. ATX no est indicado en los episodios depresivos mayores y/o ansiedad ya que en los ensayos clnicos no demostr ningn efecto frente al placebo. Embarazo y lactancia: en los estudios en animales se observ que la ATX no muestra toxicidad en la reproduccin, no se dispone de datos en mujeres embarazadas por lo que no se recomienda su utilizacin. En el caso de lactancia debe evitarse la ATX ya que se excreta en leche materna. Insuficiencia heptica y renal: en el caso de IH moderada la dosis inicial recomendada es la mitad, en la IH grave hasta el 25 %. En la IR puede administrarse tanto en pacientes con IR terminal como en IR de menor grado, aunque la ATX puede exacerbar la hipertensin en pacientes en fase terminal. Metabolizadores lentos: reducir la dosis de inicio y hacer un escalado ms lento. Nios de < 6 aos: uso no recomendado. Ancianos: no procede.

Interacciones farmacolgicas:

Inhibidores CYP2D6 [ISRS (por ej.: fluoxetina, paroxetina), quinidina, terbinafina]: pueden incrementar la biodisponibilidad de ATX hasta 6-8 veces sobre su valor normal, pudiendo ser necesario hacer un ajuste posolgico y un escalado de dosis ms lento en pacientes a tratamiento con inhibidores do CYP2D6. Una vez ajustada la dosis de ATX si introducimos o retiramos un inhibidor del CYP2D6 se deber reevaluar la respuesta clnica para estos pacientes y determinar si necesitan ajuste de dosis.

Se aconseja prudencia cuando se administra ATX en metabolizadores lentos o potentes inhibidores de enzimas diferentes a CYP2D6 pues se desconoce la relevancia clnica del incremento. Existe riesgo potencial de prolongacin del intervalo QT cuando se asocia a medicamentos que prolongan el intervalo QT (neurolepticos, antiarritmicos de tipo IA y III, moxifloxacino, eritromicina, metadona, mefloquina, antidepresivos tricclicos, ltio o cisaprida), medicamentos que provocan desequilibrio electroltico (diurticos tiazdicos) y medicamentos que inhiben CYP2D6. Se debe administrar con precaucin en aquellos pacientes que se sabe diminuyen el umbral de convulsiones como antidepresivos, neurolpticos, mefloquina, bupropin, tramadol. Se deber tener precaucin cuando se administra junto con medicamentos que actan sobre la tensin arterial. Se actuar con precaucin cuando se administran junto con medicamentos que actan sobre la noradrenalina ya que pueden tener un efecto sinrgico o aditivo en la actividad farmacolgica. Ejemplo de tales frmacos incluyen antidepresivos tales como imipramina, venlafaxina, mirtazapina o descongestivos tales como pseudoefedrina o fenilefrina. Su unin a protenas plasmticas no se vio afectada por la coadministracin de otros frmacos que tambin tienen alta unin como warfarina, acido acetisaliclico, fenitoina o diazepam, igualmente ATX no afect a estos compuestos en la unin a la albmina humana Los frmacos que actan sobre el pH gstrico elevndolo coma omeprazol, hidrxido de aluminio/magnesio no tuvieron efecto alguno en la biodisponibilidad de la ATXM.
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Evaluacin farmacoteraputica de nuevos medicamentos N1 /Ano 2008 Subdireccin General de Farmacia y Produtos Sanitarios del Servicio Gallego de Salud

6 Coste del tratamiento (coste tratamiento/mes)


atomoxetina 80mg/da. Una vez al da metilfedinato OROS 30mg/dia. Liberacin prolongada metilfedinato 30mg/dia. Liberacin rpida 14.7 63.3 % 260.1

0%

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

120 %

140 %

160 %

180 %

200 %

7 Evaluacin Teraputica
MODESTA MEJORA TERAPUTICA
Los datos sobre la eficacia de ATX frente al metilfedinato no son concluyentes, son necesarios ms estudios doble ciegos para confirmar la equipotencia con metilfedinato. En cuanto a seguridad y tolerabilidad, no parece que haya diferencias con metilfedinato, siempre desde la prudencia de saber que la ATX es una molcula de la que se tiene poca experiencia en la prctica clnica real. Con los datos actuales metilfedinato es ms eficiente que la ATX, por lo que la ATX debe ser una alternativa al metilfedinato cuando esta fracasa, cuando est contraindicado o es retirado por sus efectos adversos, ya que ATX al tener un mecanismo de accin diferente a metilfedinato es una alternativa a este.

Clasificacin.
NOVEDAD TERAPUTICA EXCEPCIONAL
El nuevo medicamento supone un tratamiento eficaz para una enfermedad que no poda ser tratada o controlada con algn medicamento existente. control de una enfermedad que ya dispona de tratamiento. alternativas para la enfermedad para la que est indicado.

MODESTA MEJORA TERAPUTICA


El medicamento constituye un avance modesto, pero real, sobre otros medicamentos disponibles.

EXPERIENCIA CLNICA INSUFICIENTE


La bibliografa disponible sobre la novedad teraputica es insuficiente, o poco concluyente, o muestra una experiencia insuficiente, que no permite establecer conclusiones significativas.

IMPORTANTE MEJORA TERAPUTICA


La novedad supone una mejora evidente en la eficacia o seguridad del tratamiento o

POCA O NULA MEJORA TERAPUTICA


El nuevo medicamento no aporta ninguna ventaja significativa respecto a otras

Bibliografa.
- Laboratorios Lilly. Atomoxetina (Strattera). Ficha tcnica - Spencer T et al. Results from 2 proof-of.concept, placebo-controlled studies of atomoxetine in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. JC lin Psychiatry. 2002;63(12):1140-7 - Kelsey DK et al. Once-daily atomoxetine treatment for children with ATDH... Pediatrics Jul;114(1):e1-8 - Wang Ye t al. Atomoxetine Vs. Methylphedinate en paediatric ATDH... Aust N Z J Psychiatry.2007 Mar;41(3):222-30. - Michelson De t al. A double-blind, placebo-controlled comparison of atomoxetine, OROS...Presented at American Academy of Chil and Adolescent Psychiatry meeting, October 19-23, 2004; Washington;DC. - Sangal RB et al. Affects of atomoxetine and methylphedinate on sleep...ADHD. Curr Psychiaty Rep.2007 Oct;9(5):399-400 - http://www.ukmi.nhs.uk/ - http://www.nice.org.uk/ - http://www.nhstaysideadtc.scot.nhs.uk/approved/shared/recommd/ADHD.pdf

La informacin contenida en este boletn es fruto de la revisin de la evidencia cientfica disponible hasta el momento; por lo tanto, es susceptible de modificaciones en funcin de los avances cientficos futuros que se produzcan
ISSN: 1696-8131 DL: C-1963-03

Santal Ros J., Represa Veiga S., Reboredo Garca S., Rey Barbosa C. CENTRO DE INFORMACIN FARMACOTERAPUTICA - SUBDIRECCIN GENERAL DE FARMACIA Y PRODUCTOS SANITARIOS CONSELLERA DE SANIDAD Ed. Administrativo San Lzaro s/n. Santiago de Compostela 15703 (A Corua) Tfs: 881 540 257 / 881 540 286 Fax: 881 541 804 e-mail: infomega@sergas.es

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