Mecanismos Moleculares de Accin de los Frmacos

Carmine Pascuzzo Lima Los efectos de los frmacos son el resultado de sus relaciones con las molculas corporales, generalmente de una manera muy especfica, por su interaccin con un determinado tipo de molcula (o grupo de ellas), que se consideraran entonces como receptores farmacolgicos. La importancia prctica del concepto de Receptor puede sintetizarse en los siguientes aspectos: a) Determina las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentracin de un frmaco y sus efectos. b) Explica la selectividad tanto de la accin farmacolgica que depende de ellos como de la interaccin con los frmacos a los que se ligan. c) Modulan las acciones de los antagonistas y de los agonistas farmacolgicos, definindose los primeros como las molculas capaces de unirse al receptor sin alterar directamente su funcin, que sera alterada solo en el sentido de que no ocurrira. En contraposicin, los agonistas son frmacos que determinan un cambio, mediado por su previa unin, de las funciones ligadas al receptor, incluyendo aquellas sustancias que en el organismo se unan normalmente al receptor. Como se indic en el captulo anterior, no todos los agonistas generan estimulacin de receptores, habiendo un grupo especial que es capaz de disminuir la actividad ligada a los mismos (agonistas inversos ).

RECEPTORES . Naturaleza La mayor parte de los receptores son protenas. Esto se debe, probablemente a que las cualidades de los aminocidos le dan a estas macromolculas una gran diversidad, con m ltiples posibilidades de interaccin. Este grupo incluira, aparte de molculas que son propiamente receptoras de sustancias endgenas (mediadores de sealizacin celular), enzimas importantes de vas metablicas, protenas transportadoras, protenas estructurales, etc. Cabe destacar, sin embargo, la potencial existencia de receptores farmacolgicos qumicamente diferentes a las protenas, como lo son los cidos nucleicos.

Sitios celulares de accin Estn determinados por la localizacin y la capacidad funcional de los receptores con los que la droga interacta y la concentracin de la droga a la cual el receptor debe ser expuesto. El sitio ms comn es la localizacin en la membrana citoplasmtica, aunque tambin hay receptores en otras localizaciones, como por ejemplo en el ncleo celular (receptores a esteroides). Fuerzas de unin en el Complejo Frmaco-Receptor Existen dos formas fundamentales de unin entre especies qumicas (receptor y frmaco): I. Unin no Covalente: Son uniones mediadas por fuerzas de interaccin relativamente dbiles, que sin embargo, deben ser suficientemente estables en su conjunto como para permitir que el efecto ocurra. Es conveniente porque facilita el cese del efecto farmacolgico y puede producirse por: Uniones Inicas. Puentes de Hidrgeno. Uniones de van der Waals. Efecto hidrofbico.

II. Unin Covalente: Se refiere a las uniones que son mediadas por la comparticin de electrones entre tomos adyacentes. Es una unin fuerte, poco reversible en condiciones biolgicas. Aunque no es muy frecuente en Farmacologa, puede ser deseable en ciertas condiciones especiales en las que se requiera de una larga duracin del efecto. RELACIN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD. ESTEREOSELECTIVIDAD De las formas de unin que se han mencionado, puede inferirse que para que la asociacin entre un receptor y su ligando pueda darse, deben existir en ellos ciertos grupos qumicos dispuestos de tal forma que puedan llegar a interactuar, es decir, se requiere que la estructura qumica de ambas molculas en el sitio de unin sea complementaria (ver Farmacodinmica; primera figura). Esto es lo que el alemn Emil Fischer llam el Modelo de la Llave y la Cerradura, por considerar que la complementaridad existente era anloga a la que deba haber entre un receptor y la droga que se le une. Es de destacar con respecto a los aspectos citados que hasta hace relativamente poco haba una tendencia a comercializar los frmacos quirales bajo la forma de mezclas racmicas, pero en la actualidad esto solo se hace cuando se comprueba que ambas formas son totalmente equivalentes desde el punto de vista farmacolgico, lo que rara vez es cierto. De hecho, la toxicidad e incluso hasta las caractersticas farmacocinticas de un enantimero determinado pueden ser muy diferentes de las de otro.

M ECANISMOS DE SEALIZACIN CELULAR Se har referencia a los mecanismos por medio de los cuales actan aquellas molculas que actan normalmente como receptores en el organismo, mediando la transmisin de mensajes o seales. Protena Receptora transmembrana, con actividad enzimtica intracelular regulada por unin extracelular del ligando (ver figura 2): la unin del frmaco induce cambios en la actividad de la enzima, cuyo producto es capaz de regular funciones intracelulares.
Figura 2
Espacio Extracelular
Enzimas reguladas p o r agonistas
Membrana Plasmtica

Pro

ProPO 4

G T P

G M P

Citoplasma

Protena Receptora transmembrana, con activacin de protena transductora de la seal (figura 3): La unin del agonista modula la accin de una protena transductora, la cual, a su vez, es la encargada de llevar la seal. Drogas Liposolubles que actan sobre Receptores Intracelulares (ver figura 4): Son ligandos con caractersticas especiales, ya que, por su necesidad de atravesar la membrana celular, deben ser liposolubles. Esta caracterstica implica necesariamente que se debe requerir de un transportador para la circulacin de estos agentes a travs del torrente sanguneo (pues el mismo es un medio hidrfilo). En este tipo de frmacos incluyen las drogas de tipo esteroide y las hormonas tiroideas, entre otras. Uso de un conductor inico transmembrana cuya apertura sea dependiente de la unin de un ligando (ver figura 4): El paso de iones a travs de la membrana es esencial para la vida de la clula. Los canales inicos activados por receptores usualmente permiten el paso de iones a favor del gradiente electroqumico, mientras que el transporte en contra del gradiente suele ser mediado por mecanismos enzimticos de transporte. Canales Voltaje-dependientes

 Canales de Calcio Canales de Potasio Canales Inicos asociados a Receptores Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de un mismo complejo proteico Canales inicos en los que el receptor y el canal forman parte de estructuras diferentes

Figura 3
Espacio Extracelular Receptor acoplado a Protena G

Figur a4

Espacio Extracelular

Canal Inico reguladas por agonistas

Membrana Plasmtica
Membrana Plasmtica

G
Entrada de la droga a travsde la membrana Agonista GTP plasmtica hacia Iones

R* E
Regulador Transcripcional

el ncleo

Citoplasma

GDP G-GDP G-GTP

Citoplasma

E*
Pi

ADN

EFECTOS FARMACOLGICOS NO DEPENDIENTES DE LA UNIN A RECEPTORES Si se restringe la definicin de receptor a macromolculas que medien sealizacin desde el punto de vista fisiolgico, entonces muchos de los frmacos utilizados en teraputica no consiguen sus efectos a travs de la participacin de los mismos. Los mecanismos ms comunes que pueden presentarse se listan a continuacin: Accin de frmacos modificando la accin de enzimas: La forma ms frecuente de accin sobre una funcin enzimtica es la inhibicin, la cual puede ser, principalmente, competitiva o no competitiva, as como de tipo reversible o ir reversible. Puede citarse como ejemplo el uso de inhibidores de la enzima colinesterasa (fisostigmina) en el caso de intoxicaciones por atropina o el uso de las oximas para restaurar la colinesterasa en la intoxicacin por organofosforados. A veces la induccin enzimtica puede ser necesaria, como ocurre en el caso de neonatos con exceso de bilirrubina circulante; en estos casos, suele administrarse fenobarbital para acelerar artificialmente la maduracin heptica y favorecer la detoxificacin de bilirrub ina.

Accin mediada por propiedades coligativas: Implicando la unin del frmaco a ciertos elementos presentes en el organismo, favoreciendo o no la permanencia de los mismos en compartimentos determinados. Diurticos osmticos, laxantes, plasma sanguneo, albmina, son agentes que tienden a atraer lquido hacia el espacio que ocupan (tbulos renales, luz intestinal y vasos sanguneos, respectivamente). Tambin se puede incluir en este grupo el carbn activado, sustancia que, administrada luego de la ingestin oral de un txico, puede
ADSORBERLO ,

impidiendo su absorcin intestinal.

Efectos biolgicos dados por interacciones qumicas. En este caso, se producen ciertas interacciones qumicas con molculas presentes en el organismo que no pueden considerarse como receptores por su naturaleza y/o por su pequeo peso molecular. Ejemplo: Drogas quelantes como el EDTA, que son capaces de interaccionar con metales pesados presentes en el organismo (mercurio, plomo, etc.), creando un complejo que usualmente es excretado. Efectos biolgicos dados por la incorporacin de una droga en lugar del metabolito normal En este caso, el frmaco reemplaza al metabolito habitual, generando un producto que carece de la funcionalidad que tendra el esperado. Ejemplo: Anlogos de las bases nitrogenadas del ADN, utilizados en la terapia anticancerosa, pues al reemplazar a las bases normales dificultan la replicacin del material gentico de las clulas neoplsicas y, por ende, su replicacin celular ulterior (naturalmente, tambin causan cierta alteracin del metabolismo de clulas no neoplsicas). Drogas con propiedades cido-bsicas El uso de este tipo de frmacos busca alterar la composicin del medio interno. Ejemplo: Anticidos utilizados en la enfermedad acido-pptica; drogas de uso en la Acidosis (Bicarbonato de Sodio) o Alcalosis (Cloruro de Amonio); espermaticidas. Sustitucin de sustancias de las cuales el organismo presente dficit En circunstancias normales, el organismo obtiene todos los nutrientes esenciales a partir de la dieta, si esta es balanceada; sin embargo, diversas circunstancias fisiolgicas (embarazo) o patolgicas (desnutricin) pueden hacer que la disposicin de ciertos elementos particulares se haga insuficiente. Ejemplo: Uso de complejos vitamnicos, o administracin de soluciones para rehidratacin oral o parenteral; hasta cierto punto, el uso de mezclas enzimticas pancreticas (digestivos) para aliviar el malestar causado por un exceso dietario podra caber dentro de este apartado, pues en ese momento al menos, el organismo presenta un dficit relativo de tales enzimas.

Efecto alostrico Se refiere a la accin de un frmaco sobre un sitio receptor, diferente del sitio de accin del agonista, modulando su accin, aunque no bloquendola o mimificndola. Aunque en sentido estricto no median sealizacin celular, su interaccin es idntica a la interaccin Droga - Receptor. Ejemplo: Efecto de las Benzodiacepinas en un sitio alostrico del receptor GABA, facilitando la unin del transmisor. Efecto Placebo Puede definirse como el efecto psicolgico, fisiolgico o psico-fisiolgico de cualquier medicamento o procedimiento que ocurre a travs de mecanismos psicolgicos. Desde el punto de vista teraputico, se refiere a la mejora, mediada por mecanismos psicolgicos, del paciente ante la administracin de frmacos o ciertos procedimientos. El efecto placebo est presente, en mayor o menor grado, en toda intervencin teraputica de la que el paciente est consciente. Tambin existe una contraparte al efecto placebo que, antes que manifestarse como un efecto teraputico adicional, se opone al deseado; este fenmeno se conoce como efecto nocebo. En el contexto de diversas situaciones clnicas, como en el caso del tratamiento del dolor perioperatorio, la ansiedad puede ser un factor determinante, por lo cual este efecto podra denominarse ansiebo; en este mismo contexto, puede hablarse tanto de pacientes que responden al placebo (placebo-responsivos) como de pacientes que responden a la ansiedad (ansiebo-responsivos). Segn su naturaleza, los placebos pueden ser inertes o activos. Los placebos inertes o puros son sustancias que no poseen ningn mecanismo farmacolgico concebible en el paciente, como por ejemplo los comprimidos de glucosa que suelen utilizarse en los ensayos clnicos. Los placebos activos o impuros tienen un efecto farmacolgico potencial, aunque el mismo no sea necesariamente especfico o necesario para la condicin actual del paciente, como podra ser la administracin de vitamina B12 o hierro en ausencia de anemia. Con frecuencia, se ha considerado que el efecto placebo no es un efecto farmacolgico propiamente dicho; sin embargo, hay evidencias de que los placebos pueden causar cambios fisiolgicos reales, que son difciles de explicar solamente por efectos psicolgicos. Por ejemplo, en ciertos casos relacionados con la analgesia, hay evidencias convincentes de que la administracin de placebos puede llegar modificar la accin de circuitos neuronales semejantes a los afectados por drogas activas, como los opioides; inclusive, se ha observado que la analgesia por placebo puede llegar a ser bloqueada por naloxona.

Estos ltimos resultados son parte de una de las teoras que explica el efecto placebo, que implica justamente la participacin de sistemas endgenos de sealizacin opioide. Existen, entre otras, dos teoras adicionales de tipo psicolgico, no mutuamente excluyentes: La teora del reflejo condicionado (transferencia de sentimientos del pasado a objetos o situaciones del presente) y la teora de la expectativa (el paciente tiende a ignorar lo que se opone a lo que espera y a magnificar lo que confirma sus expectativas). En general, el efecto placebo depende profundamente de caractersticas individuales y de la relacin del paciente con el personal de salud. No obstante, se ha observado tambin que la presentacin del frmaco influye decisivamente en el efecto placebo, por ejemplo, las administraciones parenterales suelen presentar mayor efecto que las orales y el color de la presentacin puede modificar la potencia farmacolgica de los placebos como analgsicos (rojo > azul > verde > amarillo). Nuevos Mecanismos En la actualidad, hay ciertos mecanismos de accin que se ensayan con ms o menos xito, como el uso de de anticuerpos monoclonales y la terapia gnica. En la terapia del asma hay posibles ejemplos de ambos mecanismos: Por una parte, se considera el uso de anticuerpos monoclonales anti-IgE (que impediran el efecto de la IgE) y por otro, puede provocarse la atenuacin de la expresin de enzimas y/o de mediadores clave de la etiopatogenia del asma por medio del uso de oligonucletidos antisentido respirables (libres de adenosina), que bloquearan especficamente la formacin de esas protenas a nivel del ARN mensajero. Farmacologa Paradjica En algunos casos, se utilizan frmacos cuyo efecto predecible es aparentemente desfavorable para la patologa que se trata. As, por ejemplo, parece ilgico el uso de agentes bloqueadores de los receptores Beta-Adrenrgicos en la Insuficiencia Cardaca, ya que estos frmacos disminuyen la contractilidad miocrdica; sin embargo, se ha comprobado que dichos agentes pueden ser tiles en la citada entidad, si bien su accin puede ser bifsica, con mejora a largo plazo pero con posible empeoramiento inicial. De esta manera, el nico mecanismo lgico que explicara esta utilidad implicara el uso crnico, que generara un fenmeno de sensibilizacin de receptores, el cual implicara un efecto opuesto al producido agudamente por el frmaco. Este tipo de interaccin puede llamarse Farmacologa Paradjica e implica, de manera general, el sometimiento de un rgano blanco a condiciones de estrs, generando adaptaciones favorables a largo plazo; sera un fenmeno anlogo al ocurrido en la respuesta crnica al ejercicio, que implica someter al corazn frecuentemente a condiciones taquicardizantes, lo cual hace que la frecuencia cardaca basal termine disminuyendo.

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