68

F IC A T

EMC

Diagnosticul creterii cronice a transaminazelor, de cauz obscur

D. Olteanu, Cristina Olariu Spitalul Universitar de Urgen Bucureti

Abstract An elevated value of aminotransferase at two different determinations is considered abnormal and request several investigations for diagnosis. The persistence of elevated aminotransferase for at least 6 months is considered chronic. The main causes for chronic elevated aminotransferase are: chronic viral liver diseases, alcoholic liver diseases, non-alcoholic steatohepatitis, venous stasis (cardiac failure); the unusual causes are: Wilson disease, haemochromatosis, alpha1-antytripsin deficiency, sclerosing colangitis, extrahepatic disorders. An algorithm for investigation of this biochemical abnormalities is presented in this article.

Creterea transaminazelor se afirm atunci cnd valorile acestora depaesc normalul la cel puin dou determinri. Dac la a doua determinare valorile sunt normale, atunci nu sunt necesare alte investigaii. Creterea transaminazelor este semnificativ cnd depete de dou ori valoarea normal. La valori mai mici de 2xN, dac se exclud afeciunile hepatice din Tabelul I, creterea cronic a transaminazelor la asimptomatici nu are mare importan clinic (1), dei fibroza se poate instala (2). Creterea transaminazelor se definete ca fiind cronic atunci cnd persist mai mult de 6 luni.
*

Anamneza, examenul clinic i examenele curente de laborator ale bolnavului cu suferint hepatic permit de obicei fr dificultate diagnosticul. Cel mai frecvent, cauzele sunt (vezi Tabelul II): hepatita cronic i ciroza viral, boala hepatic alcoolic, steatohepatita nonalcoolic, hepatita toxic, ficatul de staz. Cauze mai rare sunt: hepatita autoimun, hemocromatoza, boala Wilson, deficitul de alfa1 antitripsin (1ATT), colangita sclerozant. Pn la 25% dintre adulii asimptomatici pot avea creteri uoare-moderate ale transaminazelor (3). Circa 33% din acetia prezint valori normale la retestare.

Abrevieri: 1ATT = alfa 1 antitripsina ASAT = aspartataminotransferaza (GOT = glutamic oxalacetic transaminaza) ALAT = alaninaminotransferaza (GPT = glutamic piruvic transaminaza) IMC = indice de mas corporal ANA = antinuclear antibodies (anticorpi antinucleari) ASMA = anti smooth muscles antibodies (anticorpi antimuchi neted) LKM1 = anti liver-kidney microsomes type1 (anticorpi antimicrosomali din rinichi i ficat tip1)

PBH = puncie biopsie hepatic (transcutanat) PCR = polymerase chain reaction GT = gama glutamil transpeptidaza ASGPR = asialoglicoproteinreceptor LC1 = liver citosol type 1 ANCA = antineutrophil citoplasmic antibodies LP = liver pancreas SLA = soluble liver antigen HDL colesterol = high-density lipoprotein cholesterol VLDL = very-low-density lipoproteins

EMC Diagnosticul creterii cronice a transaminazelor, de cauz obscur

Tabelul I. Cauze hepatice ale creterii transaminazelor cu evoluie ocult Hepatita cronic B i C, ciroza viral cu markeri virali obinuii negativi Boala hepatic alcoolic (la doze mici de alcool) Hepatita medicamentoas Steatoza i steatohepatita nonalcoolic Hepatita (i ciroza) autoimun negativ pentru ANA, ASMA i LKM1 Ficatul de staz Boala Wilson Hemocromatoza Deficitul de alfa 1 antitripsin Colangita sclerozant Unii dintre cei rmai cu ALT la resetare au boal acut de ficat. Restul sunt inclui n categoria creterii cronice a transaminazelor. Prevalena creterii cronice a transaminazelor este de 7,9% (4). n 90% din cazuri etiologia poate fi elucidat prin explorarea curent i muli pacieni se dovedesc a suferi de steatohepatit sau hepatit C. 10% din hipertransaminazemiile cronice nu i fac dovada etiologic (5,6): cretere cronic inexplicabil a transaminazelor. Creterea cronic (6 luni) a transaminazelor se denumete inexplicabil cnd explorarea curent este negativ (Tabelul III): anchet negativ; examen clinic neconcludent; Ag HBs i anti-VHC absente; glicemie, HDL-colesterol, indice de mas corporal (IMC) normale; ecografie hepato-biliar

69

Tabelul II. Cauze extrahepatice ale creterii transaminazelor Hemoliza Afectarea musculaturii striate - erori metabolice nnscute Polimiozita Efortul prelungit regulat Afeciuni tiroidiene (hipo, hipertiroidie) Enteropatia glutenic (Sprue celiac) Macro-ASAT Insuficiena suprarenal Anorexia psihogena, bulimia Alimentaia parenteral Creterea transaminazelor la omul sntos

normal; ANA, ASMA, LKM1 absente sau titruri mici; 1ATT, ceruloplasminemie, cuprurie, feritinemie i coeficient de saturaie a transferinei normale. Strategia diagnostic (1,2,7,8) pentru elucidarea hipertransaminazemiilor cronice inexplicabile presupune reluarea anamnezei, a examenului clinic i extensia explorrilor, recurgnd n anumite situaii la puncia biopsie hepatic, toate acestea pe parcursul a trei etape: A. depistarea unor boli hepatice care evolueaz ocult sau atipic (vezi Tabelul IV); B. n caz de insucces al etapei precedente, probe pentru depistarea unor cauze rare, extrahepatice ale hipertransaminazemiei (Tabelul V); C. n caz de eec al etapelor A i B, observaie cu reevaluare i PBH .

Tabelul III. Explorri i criterii care trebuie s fie negative pentru a afirma creterea cronic inexplicabil a transaminazelor 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Neag aportul de alcool Neag hepatotoxice HBs Ag negativ; anti-VHC negativ IMC, glicemie, HDL-colesterol normale ANA, ASMA, LKM1 absent 1ATT, cuprurie, ceruloplasmina seric normale ecografie hepatobiliar normal feritinemie, coeficient saturaie transferin, fier seric, capacitate total de legare a fieruluinormale; suprancrcarea cu fier sugereaz hemocromatoza, care este mai frecvent la vrstnici, dar poate exista i n afara ei (astfel, n steatohepatita nonalcoolic ea exist n 50% din cazuri; saturaie a transferinei 45-50% i/sau creterea feritinemiei); mutaia genetic care st la baza celor mai multe cazuri (HFE) poate fi identificat; PBH nu este necesar la cei cu hemocromatoz ereditar i cu teste hepatice nealterate, dac sunt < 40 ani (6) 9. electroforez normal

70

F IC A T

EMC

Tabelul IV. Explorri n vederea depistrii unor cauze obinuite dar cu tablou ocult sau atipic, care explic creterea transaminazelor 1. ADN-VHB PCR ARN-VHC 2. Anti SLA, Ag histocompatibilitate al bolilor autoimune, ali autoanticorpi (anti SLA, anti ASPGR, aLC1, aLP, pANCA) 3. Testul transferinei carbohidrat deficiene 4. Diagnosticul sindromului metabolic a insulinorezistenei: insulinemia, C peptida 5. Fenotiparea alfa 1 antitripsinei; imunohistochimie, focalizarea izoelectric a 1ATT circulante 6. PBH 7. Dozri repetitive ale cupruriei i ceruloplasminei

Tabelul V. Explorri n vederea depistrii unor cauze rare, extrahepatice, ale transaminazelor 1. 2. 3. 4. 5. Teste pentru evaluarea hemolizei Creatinkinaza, aldolaza (afeciuni musculare) TSH,T3,T4(hipo, hipertiroidie) Testul la ACTH (insuficien suprarenal) Anticorpi antiendomisium; biopsie jejun (enteropatia la gluten) 6. Pentru depistarea macro-ASAT: metodele turbidimetrice pentru dozarea imunoglobulinelor i cromatografia pentru detecia complexului Ig-ASAT

Pe parcursul acestui proces diagnostic, PBH se recomand: 1. la bolnavii simptomatici la care elementele clinice i biologice sugereaz boal hepatic sever; 2. la bolnavii la care explorrile sugereaz o anume boal hepatic: alcool, virus, HAI, 1ATT, boal Wilson; 3. n diagnosticul prezumtiv de steatohepatit nonalcoolic n care: lipsete steatoza la examenul ecografic; sindromul metabolic nu este bine precizat; este prezent mai mult un factor predictiv pentru fibroz (7,19,26,31); dup 6 luni de supraveghere (cu scderea greutii corporale) transaminazele totui nu scad; 4. bolnavul asimptomatic la care, sub observaie, etiologia este neelucidat i transaminazele nu scad.

A. Afeciuni hepatice oculte sau cu evoluie atipic nsoite de creterea transaminazelor

n caz de cretere cronic a ASAT, originea hepatic este susinut cnd este crescut i ALAT. Dac ALAT este normal, o afeciune a musculaturii scheletice este mai probabil. 1. Hepatita cronic viral ocult Infecia ocult cu VHB evolueaz cu ncrcrtur viral joas, la bolnavi Ag HBs negativ dar

cu VHB-ADN prezent (prin PCR). ADN-VHB a fost detectat prin PCR la mai puin de 5% dintre cei care nu au nici un marker serologic al infeciei VHB, la 10% din cei clasai ca vindecai de hepatit B i la 25% din cei cu anti HBc prezent izolat (9). Infectia ocult VHC evolueaz fr anti-VHC dar cu ARN-VHC (prin PCR) prezent (4,8). Un studiu recent (32) efectuat pe 100 bolnavi cu cretere inexplicabil a transaminazelor (serologie negativ la probe repetate pentru infecia VHC ori alte cauze de boal hepatic) demonstreaz prezena intrahepatic a ARN-VHC prin PCR la 57 bolnavi; la 43 din subieci ARN-VHC nu este decelabil. Din cei 57 bolnavi, la 40 se detecteaz ARN-VHC i n mononuclearele circulante; morfologic, la 27 dintre cei 57 bolnavi se evideniaz leziuni minime (inflamaie, fibroz) i ciroz la 3 bolnavi; leziunile sunt semnificativ mai frecvente la cei 57 bolnavi cu ARN-VHC detectabil n ficat dect la lotul de 43 subieci cu ARN-VHC nedetectabil. Acest studiu necesit confirmri n continuare i pune probleme de viitor n ceea ce privete contagiozitatea acestei categorii (cu ARN-VHC evideniabil numai intrahepatic) ca i a oportunitii tratamentului antiviral. 2. Consumul de alcool dei negat de pacieni, este posibil un consum ocult, moderat de alcool (<50g/24h) capabil s genereze boala hepatic alcoolic. ALAT nu crete de obicei peste 5xN iar ASAT mai mult de 8xN. Argumente pentru o boal hepatic alcoolic sunt: raportul

EMC Diagnosticul creterii cronice a transaminazelor, de cauz obscur

ASAT/ALAT>2, GT2xN (mai ales asociat cu ASAT/ALAT>2). ASAT/ALAT>1 crete i n hemoliz, boli musculare; raportul ASAT/ALAT nu are destula sensibilitate iar GT nu are specificitate, astfel nct pot surveni probleme de diagnostic. O sensibilitate i specificitate nalt o are aprecierea nivelului transferinei carbohidrat deficiente (desialilate) (10,11). Creterea ASAT trebuie sa dispar n cteva sptmni de abstinen dac s-a datorat alcoolului. 3. Hepatita autoimun poate evolua fr prezena autoanticorpilor autoimuni clasici (ANA, ASMA i LKM1) sau cu prezena unor titruri nesemnificative ale acestora. Scorul diagnostic al HAI elaborat de grupul internaional pentru HAI poate fi util. Argumente pentru diagnosticul de HAI vor fi n aceste cazuri: prezena bolii la femeia tnr, PBH cu prezena dominant a plasmocitelor, asocierea altor boli autoimune la bolnav sau rudele acestuia, proba terapeutic la prednison (rspuns evident n cazul HAI), absena oricror markeri virali cutai prin PCR, prezena altor autoanticorpi care nu se exploreaz curent i necesita

71

laboratoare specializate: anti SLA, anti ASPGR, aLC1, aLP, pANCA, antiglicosfingolipid (sulfatid) i prezena antigenelor de histocompatibilitate ale bolilor autoimune (DR3-DR4, B8, A1). n caz de negativitate a tuturor testrilor, boala va fi clasat n sfera hepatitei/cirozei criptogenetice. 4. Ficatul de staz genereaz uneori cretere cronic a transaminazelor. Semnele clinice ale bolii cardiace, ecocardiografia, caracterele clinice ale ficatului de staz permit diagnosticul. 5. Medicamentele i alte substan e hepatotoxice rspund de 7,6% din hipertransaminazemiile cronice inexplicabile (12). Dintre afectrile toxice ale ficatului, majoritatea sunt acute i numai 5% sunt cronice (13). n absena markerilor virali, a unei HAI, a bolii Wilson i a deficitului de alfa 1 antitripsin, posibilitatea afectrii toxice a ficatului crete. Diagnosticul se bazeaz pe anchet urmat de eliminarea din medicaia bolnavului, pe rnd, a medicamentelor cu poten ial hepatotoxic (vezi Tabelul VI). Dac la aceast msur transami-

Tabelul VI. Medicamente i alte substane cu potenial hepatotoxic, care pot determina creterea transaminazelor (modificat dup 1, 7) A. Creteri cronice ale transaminazelor Hepatita cronic, ciroza Steatoza, steato-hepatita, fosfolipidoza Granulomatoza acid valproic, amiodarona, aspirina, halotan, izoniazida, metotrexat, alfametildopa, nitrofurantoin, vitamina A, papaverina, terapii herbale (Chaparral, Germandre) corticosteroizi, metotrexat, asparaginaza, AINS (aspirina), acid valproic, tetraciclina, amineptina, tianeptina, dietilstilbestrol, diltiazem, nifedipina, tamoxifen, toremifen, amiodarona, perhexilina Alopurinol, carbamazepin, chinidina, sulfonamide, sruri de aur, fenilbutazona, penicilamina, dapsona B. Alte hepatotoxice care pot crete transaminazele Droguri Substane adezive, solveni Antibiotice Statine Antiepileptice Antidiabetice Terapii herbale i homeopatice Steroizi anabolizani, cocaina, fenciclidina (angel dust) ecstasy (5-metoxi3,4-metilendoximetanfetamina) Cleiuri cu toluen, tricloroetilena, cloroform Peniciline sintetice, ciprofloxacina, ketoconazol, fluconazol Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin Fenitoin, carbamazepina i alte antiepileptice Derivate de sulfoniluree (glipizida) Din China (Ji bu huan, Ephedra), Gentiana, Alchemilla, Senna, cartilajul de rechin, Scutellaria

72
nazele scad sau rmn la valori mai mici de 3xN, atunci bolnavul va rmne sub observaie. Dac transaminazele cresc n timp, se indic PBH. Elementele morfologice care indic o afectare toxic hepatic sunt: steatoz, steatohepatit, granuloame, prezena de eozinofile, colestaz sau colestaz nsoit de leziune hepatocitar. 6. Steatohepatita nonalcoolic explic o treime din cazurile de cretere a transaminazelor; acestea cresc, de obicei, la valori de pn la 3xN. Diagnosticul este sugerat cu o predictivitate de 56% (14) de creterea transaminazelor nsoit de creterea moderat a GT cu fosfataza alcalin seric normal, n prezena unei hepatomegalii adesea dureroase, cu steatoz hepatic ecografic sau la tomografie computerizat la un subiect cu obezitate asociat cu diabet i/sau sindrom metabolic (numit nainte sindrom X). [Sindromul metabolic se afirm n prezena a cel puin trei dintre criteriile (15,16): 1. circumferina taliei mai mare de 102 cm la brbat i mai mare sau egal cu 88 cm la femei, rezultat al insulinorezistenei; 2. hipertensiunea arterial; 3. HDL colesterol ; 4. intoleran la glucoz; 5. trigliceridemie ]. Aceste elemente trebuie s se nsumeze la un subiect la care markerii virali i cei autoimuni clasici sunt abseni, nu exist istoric de consum de droguri hepatotoxice i nici consum de alcool (14,18-20). Un numr semnificativ de ciroze clasate criptogenetice se dovedesc astzi a fi evoluii ale steatohepatitei nonalcoolice. De asemenea, leziunile de fibroza hepatic sau fibroza septal provin uneori prin evoluia unei steatohepatitei nonalcoolice. Dificultile de diagnostic se datoreaz faptului c, n prezena elementelor sugestive de mai sus, ficatul poate fi bioptic normal sau s ofere o alt leziune, cum ar fi colangita sclerozant (21). Dificultile diagnostice apar, de asemenea, datorit deficitelor ecografiei n a depista steatoza (sensibilitate 0,89-0.95 i specificitate 0,85-0,89) (18,22) i prin faptul c sindromul metabolic este uneori incomplet, fiind reprezentat numai printr-un singur criteriu din cinci. n aceste situaii, n diagnosticul steatohepatitei nonalcoolice la obezi are valoare asocierea: hipertensiunii arteriale, creterea transaminazelor, insulinorezistena (21). Chiar i numai insulinorezistena izolat, asociat cu un singur criteriu al sindromului metabolic, poate fi suficient pentru a sugera steatohepatita nonalcoolic n

F IC A T

EMC

cazuri de cretere cronic a transaminazelor (23). Insulinorezistena se afirm n prezena creterii circumferintei taliei (creterea lipidelor la nivelul abdomenului) sau/i prin dozarea C-peptidei i a insulinemiei (care este crescut)*. Diagnosticul de steatohepatit este confirmat prin PBH care evideniaz infiltrarea gras hepatocitar, fibroz pericentral i septal, necroze hepatocelulare. Uneori se identific incluzii citoplasmatice hialine care nu se disting de corpii Mallory care caracterizeaz mai ales boala hepatic alcoolic (24). PBH nu poate ntotdeauna diferenia steatoza pur fa de steatohepatit i nu poate uneori evalua fibroza (18,20). PBH se indic mai ales n absena elementelor ecografice de steatoz hepatic, dac sindromul metabolic nu este complet i dac nu apare o reducere a transaminazelor dup 6 luni de expectativ nsoit de msuri de reducere a greutii corporale (24). Prezena a unul sau mai muli factori predictivi pentru fibroz ntrete indicaia pentru biopsie: vrsta > 50, IMC > 28, diabet tip 2, ALAT > 2xN, ASAT/ALAT > 1 (7,19,26). 7. Boala Wilson poate genera creterea transaminazelor n lipsa oricrei alte manifestri; scderea ceruloplasminei circulante exist la numai 85% din bolnavi, iar inelele Kayser-Fleischer la 77%; cupruria este normal la 66% din cazuri. Dei boala va fi bnuit la bolnavii tineri, debutul clinic trebuie acceptat pn la vrsta de 40 de ani. Toate criteriile (ceruloplasmina, cuprurie, inelele Kayser-Fleischer pot fi negative la 9% din cazuri (17). De aceea, la bolnavii cu transaminaze crescute inexplicabil, cupruria i ceruloplasmina vor fi evaluate repetat. Excreia a mai mult de 100g cupru/24h este sugestiv. PBH permite aprecierea cuprului hepatic, pondere diagnostic avnd valori mai mari de 250 g esut hepatic uscat. Un diagnostic molecular al mutaiei genetice nu este nc practic accesibil. 8. Deficitul de alfa 1 antitripsin nivelele sczute de 1ATT se detecteaz de obicei prin evaluare seric direct i prin absena unui vrf n benzile alfaglobulinelor. Ca factori de eroare menionm c la

Indexul HOMA > 1,64 indic insulinorezisten; index HOMA : insulinemie x glicemie / 22.

EMC Diagnosticul creterii cronice a transaminazelor, de cauz obscur

Transaminaze crescute la aduli asimptomatici, la o singur determinare ( 25% din aduli)

73

Repet determinarea 1/3 Valori normale la retestare. Nu se exploreaz 2/3 Valori crescute la retestare. Se exploreaz

Transaminaze cronic crescute 6 luni (7,9% din aduli)

Transaminaze crescute acut < 6 luni

10% Transaminaze Cronic crescute de cauz obscur (testele din Tabelul III sunt negative)

Explorri curente

90% Elucidarea diagnosticului

A. Extensia explorrilor conform Tabelul IV (pentru depistarea unor cauze hepatice oculte ca evoluie

Elucidarea diagnosticului : Boli hepatice oculte sau cu evoluie atipic (Tabelul I)

Diagnostic neelucidat

B. Extensia explorrilor pentru depistarea unor cauze extrahepatice (Tabelul V)

Elucidarea cauzei:hemoliza, bolimusculare.b. tiroidiene s.a. (Tabelul II)

C. Diagnostic neelucidat

Supraveghere i reevaluare repetat

PBH

Leziuni minime Nici o leziune

Leziuni moderat severe

Fig.1. Diagnosticul creterii cronice de origine obscur a transaminazelor

Observaie i reevaluare la 6 luni

A2-a PBH dup 35 ani la cei cu fibroz moderat

74
bolnavi cu deficit de 1ATT uneori nivelul 1ATT serice poate fi fals normal sau chiar crescut n prezena inflamaiei; de asemenea, n afar de fenotipul obinuit, homozigot PiZZ, asociat deficitului de 1ATT, poate exista fenotipul heterozigot PiMZ sau SZ ori FZ, care evolueaz cu boala hepatic i cu 1ATT la nivelul inferior al normalului. Se impun pentru diagnostic tehnici de imunohistochimie i focalizarea izoelectric a 1ATT circulante, alturi de fenotipare (27). 9. Malaria, schistosomiaza i alte boli parazitare vor fi cutate n absena afeciunilor precedente.

F IC A T

EMC

B. Cauze extrahepatice ale creterii cronice, aparent inexplicabile ale transaminazelor

1. Sprue celiac ocult (enteropatia la gluten) rspunde de circa 10% din creterile cronice ale transaminazelor la asimptomatici (28) i se susine prin depistarea anticorpilor antiendomiium i biopsie jejunal. 2. Afeciuni ale musculaturii striate erori metabolice nnscute ale musculaturii, polimiozita, chiar efortul intens (alergatul cu regularitate pe distane lungi) pot genera creterea transaminazelor cu un raport ASAT/ALAT>1. Sursa muscular (m. striat) a creterii transaminazelor se nsoete de creterea creatinkinazei i aldolazei care cresc n aceeai msur sau mai mult dect transaminazele. 3. Hemoliza se exploreaz prin testele cunoscute, test Coombs, haptoglobina etc. Hemoliza este surs de cretere a transaminazelor cu un raport ASAT/ALAT>1. 4. Insuficiena suprarenal poate s se nsoeasc de creterea transaminazelor; diagnosticul presupune testul de stimulare cu ACTH. Alte cauze de cretere cronic a transaminazelor sunt: hiper sau hipotiroidia (se dozeaz TSH i apoi T3 iT4 i, dup nevoie, se efectueaz alte teste de explorare a tiroidei), anorexia psihogen, bulimia, nutriia parenteral, realimentaia. Creteri moderate ale transaminazelor pot aprea i la 2,5% dintre oamenii sntoi (fr leziune hepatic i fr alt afeciune) (7), i au fost puse n

relaie cu prnzul, efortul, IMC, aplicare de garou, alcool, medicamente. Macro-aspartat aminotransferaza. Creterea activitii plasmatice a diferitelor enzime reprezint cel mai adesea un semn de boal. Uneori ns, creterea persistent a activitii enzimatice se datoreaz formrii unor macrocomplexe ntre imunoglobuline i, de exemplu, -amilaza, fosfataza alcalin, creatin-kinaza, glocozo-6-fosfat dehidrogenaza sau aspartat aminotransferaza (33, 34). n cazul complexului Ig-ASAT, creterea plasmatic a acestei enzime poate fi interpretat eronat ca un semn de boal (inclusiv boal hepatic), dar acest fenomen nu se asociaz cu boli autoimune i nici nu reflect activitatea unei boli inaparente clinic. Dup msurarea activitii plasmatice a ASAT prin metode cunoscute, se dozeaz imunoglobulinele prin metode turbidimetrice care folosesc Ig de la oarece anti-om, iar prin cromatografie se determin complexele Ig-ASAT (35). Formarea complexelor Ig-ASAT este destul de rar ntlnit, pn n prezent fiind raportate doar 20 de cazuri. Cele mai multe erau complexe IgG-ASAT (3649) i un singur caz era de tip IgA-ASAT (36).

C. Dac sursa creterii transaminazelor rmne obscur

Dac sursa creterii transaminazelor rmne obscur dup etapele A i B, se va lua n considerare PBH la cei la care transaminazele nu au o cauz i nu scad n timp. PBH s-a recomandat mai ales la creteri ale transaminazelor mai mari de 2xN, iar simpla observaie a bolnavului, cu reevaluare clinico-biologic periodic a fost sugerat mai ales dac, la asimptomatici, transaminazele sunt mai mici de 2xN (1). Aceast atitudine trebuie s fie rigid. Astfel, se poate efectua PBH la toi aceti bolnavi; un studiu recent, arat c riscul de fibroz este acelai la cei cu transaminaze mai mari de 2xN, ca i la cei cu transaminaze mai mici de 2xN (2). Totui, atitudinii clasice de a efectua PBH n orice situaie de cretere inexplicabil a transaminazelor i se opune astzi tendina de a amna PBH i de a-i restrnge indicaiile numai pentru cazurile n care se va dovedi indispensabil. De altfel, PBH poate releva numai leziuni nespecifice sau nu gsete nici o leziune hepatic i, uneori, transaminazele se normalizeaz n perioada de simpl

EMC Diagnosticul creterii cronice a transaminazelor, de cauz obscur

observaie. Pe de alt parte, la cei cu fibroz moderat la prima PBH se poate indica repetarea PBH dup 3-5 ani. La cei cu leziuni minime sau ficat normal la prima PBH, se indic supraveghere i reevaluare clinico-biologic bianuale. Un studiu din anul 2000 (5) al fragmentelor bioptice hepatice n cazuri de cretere cronic a transaminazelor la asimptomatici (la care, ca i criteriile de excludere, au fost respectate toate situaiile menionate la etapele A i B, cu cutarea ADN-VHB i ARN-VHC prin PCR i, de asemenea, a fost criteriu de excludere i prezena sindromului

75

metabolic) gseste histopatologic: leziuni nespecifice 38%, steatohepatita nonalcoolic 19%, hepatita cronic 36%, ciroza 7%. Privind etiologia, studii continuate dup PBH au putut clarifica urmtoarele cauze (12,21,29,30): steatoza i steatohepatita nonalcoolic 16-63%; boala alcoolic hepatic 3-34%; hepatita cronic probabil viral 8-24%; hepatita medicamentoas 07,6%; diverse (HAI, granulomatoze, colangita sclerozant, ncrcare cu Fe) 20%. n viitor, studii prospective largi vor aduce clarificri suplimentare.

Re]ine]i !
Creterea cronic a transaminazelor se afirm atunci cnd valorile acestora depesc de dou ori valoarea normal, la cel puin dou determinri, o perioad de minim 6 luni. Atunci cnd cauza rmne obscur dup investigaiile etiologice uzuale ale bolii hepatice, se lrgete sfera explorrilor (PBH) n cazuri selecionate, inclusiv pentru evidenierea unor afeciuni hepatice oculte sau cu evoluie atipic (hepatite cronice virale, hepatit autoimun, consum de alcool, ficat de staz, medicamente sau alte substane hepatotoxice, steatohepatit nonalcoolic, boal Wilson, deficit de alfa 1 antitripsin, malarie, schistosomiaz) sau a unor cauze extrahepatice de citoliz (sprue celiac, afeciuni ale musculaturii striate, hemoliz, insuficien suprarenal, hiper- i hipotiroidie, anorexie psihogen, bulimie, nutriie parenteral, macro-ASAT). Dac toate aceste explorri etiologice nu precizeaz cauza creterii transaminazelor, se recomand supraveghere i reevaluare periodic.

Bibliografie 1. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomayic patients. N Engl J Med 2000; 342: 1266-71. 2. Ryder SD, Aithal G, James PD. Liver biopsy for seronegative ALT less than twice normal: findings in 249 patients (abstract). Hepatology 2003; 38(Suppl 1): 691A. 3. Berk P. Approach to the patient with jaundice or abnormal liver tests. Cecil Textbook of Medicine 22th ed. 2004; Saunders: 897. 4. Clark JM, Brancati FL, Dielh AM. The prelevance and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003; 98: 960-967. 5. Berasain C, Betes M, Panizo A, Ruiz J, Herrero IJ, Civeira MP et al. Pathological and virological findings in patients with persistent hypertransaminasaemia of unknown aetiology. Gut 200; 47: 429-435.

76
6. Daniel S, Ben-Menachem T, Vasudevan G, Ma CK, Blumenkehl M. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94: 3010-4. 7. Barbare JC. Elevation chronique des transaminases; que faire quand on narien trouve? POSTu-FMC-HGE Paris 3-4 avril 2004: 31. 8. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123: 1367-84. 9. Brechot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol B, Paterlini-Brechot P. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis B surface antigen: clinically significant or purely ocult? Hepatology 2001; 34: 194-203. 10. De Feo TM, Fargion S, Duca L, Mattioli M, Cappelini MM, Sampietro M et al. Carbohydrate-deficient transferrin, a sessitive marker of chronic alcohol abuse, is highly influenced by body iron. Hepatology 1999; 29: 658-63. 11. Nalpas B, Hispard E, Thepot V, Pol S, Dally S, Berthelot P. A comparative study between carbohydrate-deficient transferrin and gammaglutamyl-transferase for the diagnosis of excessive drinking in a liver unit. J Hepatol 1997; 27: 1003-8. 12. Skelly MM, James PD, Ryder SD. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnosyic serology. J Hepatol 2001; 35: 195-9. 13. Danan G, Atteintes hepatiques aigues medicamenteuses, Quapportent les echelles diagnostiques? Gastroenterol Clin Biol 2003; 27: B21-B25. 14. Van Ness MM, Dielh AM. Is liver biopsy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes? Ann Intern Med 1989; 111: 473-8. 15. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, BorchJohnsen K, Wareham N et al. For The European Group For The Study Of Insulin Resistance (EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab 2002; 28: 344-76.

F IC A T

EMC

16. Sherwin RS. Diabetes Melitus. In: Cecil Textbook of Medicine 22nded 2004, Saunders: 1424. 17. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Sewel RB. Diagnosis of Wilsons disease: an experience over three decades. Gut 2000; 46: 415-19. 18. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2002; 346: 1221-31. 19. Larrey D. Steato-hepatite non alcoolique: histoire naturelle et diagnostic. Gastroenterol Clin Biol 2003; 27: 793-5. 20. Younossi ZM, Dielh AM, Ong JP. Nonalcoholic fatty liver disease: an agenda for clinical research. Hepatology 2002; 35: 746-52. 21. Sorbi D, McGill DB, Thisle JL, Therneau TM, Henry J, Lindor KD. An assessment of the role of liver biopsies in asymptomatic patients with chronic liver abnormalities. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3206-10. 22. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2001; 121: 710-23. 23. Chitturi S, Abeygunasekera S, Farell GC, Holmes-Walker J, Hui JM, Fung C et al. NASH and insulin resistance: insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology 2002; 35: 373-9. 24. Dielh AM, Goodman Z, Ishak KG. Alcohollike liver disease in nonalcoholics. Gastroenterology 1988; 95: 1056. 25. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD single topic conference. Hepatology 2002; 37: 1202-19. 26. Deugnier Y. E. Gastroenterol Clin Biol 2003; 27: 814-16. 27. Fischer HP, Ortiz-Pallardo ME, KO Y, Esch C, Zhou H. Chronic liver disease in heterozygous alpha 1-antitrypsin deficiency Piz. J Hepatol 2000; 33: 883-92. 28. Bardella MT, Vecchi M, Conte D et al. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by ocult celiac disease. Hepatology 1999; 29: 654. 29. Haj JE, Czaja AJ, Rakela J, Ludwig J. The nature of unexplained chronic aminotransferase elevations of a mild to moderate degree in

EMC Diagnosticul creterii cronice a transaminazelor, de cauz obscur

asymptomatic patients. Hepatology 1989; 9: 193-7. Hultcrantz R, Glaumann H, Lindberg G, Nilsson LH. Liver investigation in 149 asymptomatic patients with moderately elevated activities of serum aminotransferases. Scand J Gastroenterol 1986; 21: 109-13. Dixon JB, Bhatal PS, OBrien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: perdictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001; 121: 91-100. Castillo I. Ocult hepatitis C virus infection in patients in whom the etiology of persistently abnormal results of liver function tests in unknown. J Infect Dis 2004; 189: 7. Sturk A, Sanders GTB. Macro-enzymes; prevalence, composition, detection and clinical relevance. J Clin Chem Clin Biochem 1990; 28: 65-81.

77

30.

31.

32.

34. Remaley AT, Wilding P. Macro-enzymes: biochemical characterization, clinical significance and laboratory detection. Clin Chem 1989; 35: 2261-70. 35. Litin SC, O'Brien JF, Pruet S, Forsman RW, Burritt MF, Bartholomew LG, Baldus WP. Macroenzyme as a cause of unexplained elevation of aspartate aminotransferase. Mayo Clin Proc 1987; 62: 681-7. 36. Nagamine M, Okocki K. Complexes of immunoglobulins A and G with aspartate aminotransferase isoenzymes in serum. Clin Chem 1983; 29: 379-81.

33.