Modulo 2

ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA
Mdulo docente 2
Importancia de la malaria, tipos, patogenia, clnica y cmo detectarla
Mdulo docente 2
IMPORTANCIA DE LA MALARIA, TIPOS, PATOGENIA, CLNICA Y CMO DETECTARLA

Dr. Manuel Linares Rufo
[...] La primera seal de un inminente ataque de malaria es una inquietud interior que empezamos a experimentar de repente y sin ningn motivo claro. Algo nos pasa, algo malo. Si creemos en los espritus, sabemos qu es: ha entrado en nosotros un espritu maligno y nos ha embrujado. Nos ha paralizado y clavado. Por eso, no tardamos en sentirnos entumecidos, pesados y sumidos en el marasmo. [] En un segundo, empezamos a sentir fro, un fro terrible, espantoso, espectral. Empezamos a tiritar, a temblar, a agitarnos. Sin embargo, no tardamos en darnos cuenta de que no se trata del mismo temblor que conocemos de experiencias anteriores de cuando, por ejemplo, pasamos mucho fro en la intemperie de un invierno, sino que nos atenazan unas vibraciones y convulsiones que al cabo de poco tiempo nos desgarrarn en jirones. Y para intentar salvarnos, empezamos a suplicar ayuda. bano. Ryszard Kapuciski
RESUMEN
La malaria es una enfermedad endmica en ms de cien pases, causada por alguna de las diferentes especies de Plasmodium que afectan al ser humano: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale o P. knowlesi. Tras la picadura del mosquito y un perodo de incubacin, que dura entre 9 y 30 das (aunque en casos excepcionales este perodo puede alargarse varios meses), aparecen sus manifestaciones clnicas, que consisten fundamentalmente en la aparicin de episodios de fiebre, precedidos de esca-
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2 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA
lofros intensos, que ceden con sudoracin muy abundante, dando paso a una fase de relajacin. La intensidad de los sntomas, as como la cadencia de ciclos febriles, variar en funcin de la especie de plasmodio. La que produce formas ms graves es P. falciparum, que es capaz de causar importantes complicaciones, con afectacin cerebral, pulmonar, renal y alteraciones sanguneas considerables. Incluso puede llevar a la muerte del paciente, especialmente en personas no inmunizadas de reas no endmicas. Existen diferentes mtodos diagnsticos para el paludismo (gota gruesa, tcnicas de biologa molecular, etc.). En Espaa, lo ms importante es sospecharlo en un paciente con sntomas compatibles y que haya viajado recientemente a una zona endmica.
IMPORTANCIA DE LA MALARIA
La malaria o paludismo, infeccin causada por plasmodios (protozoos con un ciclo evolutivo complejo que afectan a hospedadores vertebrados y artrpodos), es la infeccin parasitaria ms importante del mundo. Es la segunda causa de muerte en frica y, a nivel mundial, la quinta causa de muerte por enfermedades infecciosas. Entre 700 000 y 2,7 millones de personas mueren al ao a causa de la malaria, de las cuales ms del 75 % son nios en zonas endmicas de frica. Asimismo, causa unos 400900 millones de casos de fiebre aguda al ao en la poblacin infantil (menores de 5 aos) en dichas zonas. Es endmica en casi todo el Sudeste Asitico, Latinoamrica y frica subsahariana, ya que existen casi 3 300 millones de personas en el mundo en riesgo directo de padecerla1 (fig. 1). Los datos de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) sugieren que se producen al menos entre 200 y 300 millones de casos de malaria y entre 1-2 millones de muertes por malaria cada ao1,2. Resulta de vital importancia en el diagnstico de la fiebre a la vuelta del trpico. Es una enfermedad que puede poner en peligro la vida del paciente. Es fundamental que est dentro de las posibilidades diagnsticas, porque el retraso del tratamiento est directamente relacionado con un peor pronstico. Requiere una mencin especial en nios de corta edad, inmunodeprimidos, mujeres gestantes, ancianos y viajeros a zonas paldicas por presentar mayor tasa de complicaciones. Los casos declarados de malaria importada en la Unin Europea en los ltimos 10 aos superaron los 125 000 (con ms de 500 muertes). En Espaa, se notificaron casi 4 000, lo que puede dar una idea de la importancia del problema sanitario del que estamos hablando3.
IMPORTANCIA DE LA MALARIA, TIPOS, PATOGENIA, CLNICA Y CMO DETECTARLA 3
FIGURA 1. Mapa de distribucin de la malaria, 2010.

Fuente: WHO, 2011.
TIPOS DE MALARIA
La enfermedad puede ser causada por una o varias de las diferentes especies de Plasmodium que afectan al ser humano: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale o P. knowlesi1,2. En nuestro pas, la malaria es la causa ms importante de fiebre a la vuelta del trpico y el plasmodio ms frecuente es P. falciparum (90 %). La mayora de los casos se presentarn en viajeros procedentes de frica subsahariana, aunque tambin del Sudeste Asitico, India y Sudamrica. La sintomatologa suele aparecer en el primer mes tras el regreso. Los casos de malaria por P. vivax sern ms frecuentes en viajeros procedentes de Asia, Latinoamrica, Oriente Medio, Turqua, Marruecos y Egipto, y la sintomatologa, secundaria a las formas hepticas quiescentes (hipnozotos), puede presentarse meses despus del viaje. P. malariae y P. falciparum se encuentran por todo el mundo. P. vivax es raro en frica ecuatorial y P. ovale est en frica (principalmente en la zona del golfo de Guinea) y con mucha menos frecuencia en otras zonas del mundo. P. knowlesi, hasta ahora aislado en simios, se ha descrito recientemente como agente etiolgico de casos de malaria en humanos, fundamentalmente en determinadas zonas asiticas4.
TABLA 1. Particularidades en el ciclo en las distintas especies.

P. falciparum Perodo de incubacin (das) Perodo prepatente (das) Tiempo de circulacin de esporozotos en sangre Etapa en el hgado (das) Hipnozotos N. de merozotos/esquizonte (E. heptica) Eritrocito infectado Duracin de la etapa asexual eritrocitaria (horas) Ciclo en mosquito (das) 30 000 Joven 43-52 9-13 13 11 30 minutos 5,5 - 7 P. vivax 13,4 12,2 60 minutos 6-8 + 10 000 Reticulocitos 48 8-10 P. ovale 14,1 12 ? 9 + 15 000 Reticulocitos 48 12-14 2000 Viejos 72 14-16 P. malariae 34,7 32,7 ? 14-16
El riesgo de transmisin es mayor al final de la estacin de lluvias, en el mbito rural y/o selvtico, y disminuye mucho por encima de los 1500 metros de altitud (tabla 1).
PATOGENIA
En la patogenia de la malaria humana tienen un papel clave dos caractersticas del ciclo eritrocitario asexual: 1. La invasin de los glbulos rojos por parsitos en fase asexual. 2. La lisis de glbulos rojos. Los estudios indican que la invasin de glbulos rojos jvenes (reticulocitos) por P. vivax y la capacidad de P. falciparum para invadir glbulos rojos de todas las edades resultan de las interacciones ligando-receptor dirigidas por las interacciones entre ligandos de la superficie del merozoto y receptores de la superficie del glbulo rojo. Otros estudios sugieren tambin que ciertos factores parasitarios liberados en el momento de la lisis de hemates por parsitos maduros asexuales (esquizontes) estimulan la produccin y la liberacin de citocinas como TNF- e IL-1 por los macrfagos, dando lugar a la fiebre y los escalofros asociados a las crisis paldicas. Adems, las diferencias biolgicas entre estos parsitos (especialmente P. falciparum) explican las diferencias clnicas observadas entre estas infecciones.
Los parsitos eritrocitarios asexuales no tienen ciclo de Krebs y metabolizan la glucosa (su sustrato principal de hidratos de carbono) solo por gluclisis anaerbica (va de EmbdenMeyerhof), produciendo dos molculas de piruvato o lactato, y solo dos molculas de ATP por cada molcula de glucosa. Como resultado, los sujetos no inmunes con hiperparasitemia tienen riesgo de sufrir hipoglucemia y acidosis lctica.
Anemia
Al menos tres mecanismos estn involucrados en la patogenia de la anemia debida a la malaria: 1. Lisis de glbulos rojos por parsitos intraeritrocitarios maduros asexuales (esquizontes). 2. Supresin de la eritropoyesis por citocinas como TNF-, IL-1 y otras (produce un recuento de reticulocitos paradjicamente bajo). 3. Destruccin perifrica de glbulos rojos en el bazo. El primero es el mecanismo ms obvio y ms rpido de los tres. En sujetos no inmunes con parasitemias masivas (mayores de 106 l de sangre), la lisis de glbulos rojos puede reducir los niveles de hematocrito entre un 8 y un 10 % cada 48 horas. Los otros dos mecanismos producen anemia ms lentamente5. El hiperesplenismo produce una anemia acompaada de un recuento elevado de reticulocitos (como en la lisis de los glbulos rojos). Adems, si a lo anterior sumamos la malnutricin, la menstruacin y las demandas que el embarazo supone, nos encontramos con un dficit en los depsitos de hierro y folatos. Estos efectos sern, por tanto, ms graves en pacientes malnutridos.
FORMAS DE TRANSMISIN DE LA MALARIA Transmisin natural por picadura de mosquito (autctona, introducida, malaria de aeropuerto)
La transmisin natural requiere los hospedadores humanos infectados y los mosquitos anofeles hembra, por lo que el factor crtico es el contacto entre humanos con gametocitos infecciosos en su sangre y vectores anofelinos competentes6. Vector anofelino. Los vectores ms importantes son los anofelinos antropoflicos competentes, que permiten el desarrollo del parsito bajo condiciones apropiadas. Los anofelinos que pican a los animales raramente transmiten la malaria humana en condiciones habituales. Adems, cierto nmero de anofelinos son incapaces de transmitir la malaria, incluso una vez
infectados. Los mosquitos tienen una vida media corta en condiciones normales (5-20 das). El perodo de incubacin extrnseca del parsito en el mosquito es de 8-10 das. Reservorio humano. Debe haber un reservorio humano con una parasitemia suficiente (gametocitos en sangre) para infectar el vector anofelino. Debido a que las personas con infecciones tempranas tienen predominantemente parsitos asexuales, el reservorio humano debe consistir en un nmero sustancial de personas persistentemente infectadas. As, la transmisin natural a travs del mosquito requiere un reservorio de humanos semiinmunes capaces de tolerar una parasitemia (gametocitemia) durante largos perodos de tiempo. Estas personas portadoras son la causa de la persistencia del paludismo en reas bajo control o en la transmisin no vectorial de la malaria7.
Transmisin inducida (transfusin, pinchazos, dilisis, reservorios de heparina, trasplantes, adictos a drogas por va parenteral, experimental, malarioterapia)
La malaria puede transmitirse por la administracin parenteral de glbulos rojos infectados (parasitados). Ejemplo: transmisin inadvertida de sangre infectada. El plasmodio puede sobrevivir hasta 2 semanas en la sangre con refrigeracin. Tambin a travs de plaquetas, leucocitos, mdula sea y otros tejidos u rganos se puede transmitir la malaria (presumiblemente porque fueron contaminados con hemates parasitados).
Malaria congnita (va transplacentaria)

Algunas madres pueden transmitir la malaria a sus hijos cuando nacen o justo antes de nacer. El lado materno de la placenta contiene vasos congestivos, cuyos glbulos rojos generalmente son los ms afectados por la parasitacin. P. vivax es el microorganismo ms asociado a la malaria congnita, quiz porque produce infeccin asintomtica en las mujeres embarazadas ms frecuentemente que P. falciparum. En zonas endmicas es difcil distinguir la infeccin congnita cuya sintomatologa se inicia 3-4 semanas despus del parto de la transmisin natural por picadura de mosquito ocurrida al poco tiempo de nacer el beb. El aborto y el parto prematuro suelen estar relacionados con los accesos paldicos5,7.
La infeccin del hepatocito

Los parsitos de la malaria transmitidos por la sangre o sus productos, incluyendo las jeringas usadas, no penetran en los hepatocitos, porque los parsitos infectantes estn dentro de los hemates infectados en sus distintas fases de maduracin (anulares, trofozotos o esquizon-
tes) y no como esporozotos. Por ello, no se producen hipnozotos en el hgado y no hay recadas con las infecciones de transmisin sangunea (inducida), incluso si los parsitos son P. vivax o P. ovale, cada uno de los cuales produce regularmente recadas cuando se transmite por picadura de mosquitos.
Secuestro microvascular
Cuando los parsitos asexuales maduran a trofozotos y esquizontes, el glbulo rojo parasitado desarrolla prolongaciones en su superficie con las que se adhiere al endotelio microvascular. Como consecuencia de esta citoadherencia, los nicos parsitos asexuados encontrados en frotis de sangre perifrica de P. falciparum son jvenes (fase anular), porque el glbulo rojo parasitado an no tiene prolongaciones y, por lo tanto, no muestra citoadherencia al endotelio microvascular. Se cree que muchas de las complicaciones producidas por la infeccin son resultado de los efectos microvasculares de la citoadherencia, incluyendo sus efectos sobre la perfusin, la nutricin y la oxigenacin de estos tejidos. Sin embargo, los cambios patolgicos observados son rara vez compatibles con la hipoxia y con la necrosis. De hecho, la anatoma patolgica se caracteriza por su aspecto benigno frente a las consecuencias clnicas devastadoras. Esto sugiere que estas complicaciones son reversibles8.
Mecanismos de defensa
Naturales
Muchas son las condiciones que pueden proteger al individuo de la malaria: drepanocitosis, esferocitosis, talasemias, dficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, hemoglobina fetal, grupo sanguneo O, grupo Duffy negativo, ciertos antgenos leucocitarios humanos (HLA) (HLAB53 y HLADR2 tienen menor mortalidad, mientras que en HLADR3 y HLADR4 esta es mayor), heterocigotos para el alelo TNF-2, carencias vitamnicas y de cido paraaminobenzoico, etc.
Efectos protectores del rasgo de clulas falciformes

La hemoglobina de las clulas falciformes (basadas en el cambio del aminocido 6 de la cadena beta de la hemoglobina del glutamato en la HbA por valina en la HbS) es el mejor ejemplo de un polimorfismo gentico equilibrado. Los nios con el rasgo gentico de clulas falciformes (HbAS) estn protegidos de la malaria grave por P. falciparum. El riesgo de padecer enfermedad grave y muerte es entre sesenta y setenta veces menor que en los nios con hemoglobina normal (HbAA).
El factor Duffy y Plasmodium vivax

El nico factor importante en la patogenia de la infeccin por P. vivax es su invasin de los reticulocitos, lo que restringe la invasin parasitaria de los glbulos rojos ms jvenes y as limita la gravedad de la enfermedad. Este tropismo procede de las protenas fijadoras de reticulocitos en el merozoto que se unen a las protenas de superficie de los reticulocitos. Los parsitos invaden preferentemente los glbulos rojos Duffy positivos, ya que los merozotos de P. vivax tienen un ligando en su superficie que se une al Duffy. Los sujetos que genticamente no expresan antgenos del sistema Duffy, incluyendo muchas personas de raza negra en frica, estn protegidos frente a la infeccin por P. vivax5,7.
Adquiridos
Los viajeros deben considerarse siempre no inmunes y, aunque hayan pasado varios episodios de malaria, no estn ni mucho menos protegidos contra la enfermedad. Especial importancia tiene el paciente denominado VFR (acrnimo de Visiting Friends and Relatives). El riesgo es mayor porque los viajeros VFR generalmente se quedan ms tiempo que los turistas, consumen la comida tpica hecha en casa y puede que no tomen las mismas precauciones que los turistas (tales como evitar las picaduras de insectos). A menudo, los viajeros VFR no van al mdico a ponerse vacunas ni a consultar antes de viajar, posiblemente debido al costo, a las barreras culturales o del idioma, o a la falta de tiempo.
CLNICA
Se ha de sospechar una malaria ante todo cuadro febril, especialmente durante los 2-3 primeros meses tras un viaje a una zona paldica. Toda fiebre en un viajero procedente de una zona de riesgo es malaria mientras no se demuestre lo contrario. Desde la picadura del mosquito y la adquisicin del parsito hasta el comienzo de los sntomas existe un perodo de incubacin que dura entre 9 y 30 das. En casos excepcionales, y sobre todo en la infeccin por P. vivax, este perodo puede alargarse varios meses. Perodos de incubacin (coincide con la fase preeritrocitaria): P. falciparum: 12 das (rango de 8 a 30 das). P. vivax: 15 das (rango de 8 a 30 das). P. ovale: 15 das (rango de 9 a 17 das). P. malariae: 30 das (rango de 18 a 40 das). P. knowlesi: 11 das.
Malaria no complicada. Forma bsica de la enfermedad

La caracterstica clnica principal de la malaria es la crisis paldica, que est asociada con la hemolisis al final del ciclo eritrocitario asexual y cuya manifestacin ms caracterstica es la aparicin de episodios de fiebre (es el sntoma cardial, que aparece en el 96-98 % de los pacientes), precedida de escalofros intensos, que ceden con sudoracin muy abundante, y que da paso a una fase de relajacin y baja temperatura. El inicio de los sntomas es gradual (durante 1 o 2 das, precede un cuadro de cefalea, malestar general y mialgias, que simulan un cuadro gripal), aunque ocasionalmente tiene un inicio abrupto. La fiebre puede ir acompaada de dolor abdominal, vmitos o tos, y pueden confundir al mdico. A la semana de fiebre errtica y escalofros aparece el patrn clsico de fiebre paroxstica, con tendencia a recurrir cada 48 horas con las infecciones por P. vivax o P. ovale y cada 72 horas con las infecciones por P. malariae (fiebre terciana). En contraste, aunque P. falciparum tiene un ciclo eritrocitario asexual de replicacin regular de 48 horas, la fiebre y los escalofros ocurren sin periodicidad alguna en la mayora de sus infecciones, posiblemente debido a la falta de sincronizacin con la hemolisis. El paroxismo tpico pasa por varias etapas: la primera fra con escalofros y tiritona; la segunda caliente con fiebre alta (39-41 C), y la tercera mojada con sudoracin profusa y que termina con el ataque9.
La enfermedad en personas no inmunes o semiinmunes

A diferencia de otras infecciones, la malaria no deja una inmunidad definitiva. Puesto que las personas que han vivido siempre en zonas endmicas se reinfectan regularmente, son catalogadas como semiinmunes. Las consecuencias clnicas de la malaria varan ampliamente. Los sujetos no inmunes (turistas, nios en zonas endmicas, VFR) tienen el mayor riesgo de complicaciones y muerte, en especial en infecciones por P. falciparum. En contraposicin, los sujetos semiinmunes de zonas endmicas pocas veces sufren complicaciones graves, aunque las mujeres embarazadas son una excepcin importante. Tienen un mayor riesgo de complicaciones, sobre todo si se trata del primer embarazo. La falta de inmunidad definitiva despus de la infeccin natural tambin significa que no existe un modelo humano de inmunidad para poder desarrollar una vacuna.
La virulencia de las diferentes especies

Entre los parsitos de la malaria que infectan a seres humanos, P. falciparum conlleva el mayor riesgo de complicaciones y de muerte. Puede invadir glbulos rojos de todas las edades, pro-
duciendo as hiperparasitemias, y con frecuencia es resistente a los frmacos usados en el tratamiento. Adems, los glbulos rojos parasitados se adhieren a las clulas endoteliales in vivo y producen cambios patolgicos microvasculares, lo cual no sucede en las infecciones por P. vivax, P. ovale o P. malariae (no producen citoadherencia) (fig. 2).
PARSITO Especie Resistencias Velocidad de multiplicacin Citoadherencia Polimorfismo Toxinas Rosetamiento INFECCIN
HOSPEDADOR Inmunidad Citocinas CD36, TNF, ICAM-1 Alteracin hemates/hemoglobinas Edad Embarazo Enfermedades de base FIEBRE
OTROS FACTORES Profilaxis Demora del tratamiento Facilidades hospitalarias
COMPLICACIONES
MUERTE
FIGURA 2. Factores determinantes de la evolucin clnica.
Malaria complicada
Complicaciones de la infeccin por Plasmodium falciparum
Por la fisiopatologa de la infeccin por P. falciparum, el paciente puede presentar como sntomas acompaantes a la fiebre: diarrea, clnica respiratoria o neurolgica que pueden llevarnos a planteamientos diagnsticos errneos. En este contexto, existe mayor propensin a padecer infecciones intercurrentes, que pueden agravar an ms los sntomas10.
Anemia
Es muy frecuente, porque la fase asexual del parsito destruye los hemates cada vez que completa un ciclo de replicacin. La anemia grave (hemoglobina inferior a 5 g/100 ml) ocurre casi exclusivamente en las infecciones por P. falciparum, porque causan las parasitemias ms altas. En personas no inmunes, la anemia grave puede desarrollarse en unos das como destruccin de los glbulos rojos por la hiperparasitemia devastadora (ms de 106 glbulos rojos parasitados por microlitro o ms del 20 % de glbulos rojos circulantes).
En individuos semiinmunes, la anemia grave aparece ms lentamente, a menudo como resultado de la infeccin persistente (o recurrente). Estas infecciones recurrentes se deben a varias causas, incluyendo la resistencia a frmacos y la inmunodepresin del embarazo. La anemia grave es una complicacin importante de la malaria en el embarazo y puede tener efectos graves en el feto.
Hiperparasitemia
Definida como ms de 106 glbulos rojos parasitados por microlitro, es un hallazgo de laboratorio que es parte de la definicin de malaria grave, porque se asocia a anemia grave, hipoglucemia, hipertermia, malaria cerebral e insuficiencia renal. De hecho, se cree que la hiperparasitemia tiene un papel etiolgico en la patogenia de la anemia grave, la hipoglucemia y la acidosis.
Hipertermia
Definida como una temperatura superior a 41 C, es un signo y forma parte de la definicin de malaria grave. Puede causar convulsiones. Tambin se asocia a anemia grave, hipoglucemia y malaria cerebral.
Complicaciones metablicas
Las ms importantes y frecuentes son la hipoglucemia y la acidosis. La hipoglucemia se puede tratar y diagnosticar con rapidez. Ambas deprimen la funcin del sistema nervioso central (SNC) (aunque la hipoglucemia sola puede producir coma y convulsiones). El diagnstico diferencial debe incluir causas parasitolgicas o microvasculares11 (tabla 2).
Malaria cerebral
Se define como un trastorno importante del sistema nervioso central (SNC) que se manifiesta en forma de convulsiones o coma en un sujeto con infeccin por P. falciparum y que no tiene otra explicacin obvia para esta complicacin. Se considera que la causa de esta disfuncin es la obstruccin microvascular de los capilares y vnulas del cerebro, aunque se interpreta como un sndrome multifactorial (hipoglucemia; acidosis, en especial lctica; oxigenacin cerebral alterada por la anemia y el edema pulmonar) que da lugar a confusin, coma y convulsiones. Es la complicacin ms temida de la infeccin por P. falciparum por su tasa de mortalidad de entre el 15 y el 30 % de los nios afectados. Aparte de su gravedad y mortalidad, una de
TABLA 2. Causas de hipoglucemia en la malaria.

Causa (factor) Disminucin de la ingesta oral Deplecin del glucgeno heptico Consumo de glucosa por el parsito Liberacin de insulina a partir del pncreas por la quinina (o quinidina) Inhibicin de la neoglucognesis Mecanismo Disminucin del apetito debido a la enfermedad aguda; falta de produccin de glucgeno por el hgado Neoglucognesis activa por los hepatocitos para mantener la concentracin sangunea de glucosa en respuesta a la reduccin de la ingesta oral Consumo exhaustivo de glucosa a partir de la gluclisis anaerobia por los parsitos asexuados por la va de Embden-Meyerhof Estimulacin directa de las clulas beta del pncreas para liberar insulina debido a la quinina o a la quinidina Concentraciones elevadas de TNF- y de IL-1
sus caractersticas es su escasa repercusin anatomopatolgica (hemorragias anulares e infiltrados perivasculares en ocasiones), lo cual sugiere que el sndrome puede ser reversible, tal como suele ser clnicamente. A pesar del coma prolongado y de las convulsiones repetidas, las secuelas neurolgicas se observan en menos del 10 % de los supervivientes. La malaria cerebral y la anemia grave afectan a distintos grupos de edad en frica subsahariana (nios de entre 3 y 5 aos de edad frente a nios menores de 1 ao, respectivamente) y se asocian a distintos tipos de transmisin (estacional con malaria cerebral frente a todo el ao con anemia grave).
Insuficiencia renal
Tambin puede poner la vida del paciente en peligro. Los cambios anatomopatolgicos en la malaria son los propios de la necrosis tubular aguda (los glbulos rojos parasitados se adhieren a la microcirculacin en la corteza renal, tal como lo hacen en cualquier parte). Es tpicamente oligrica (menos de 400 ml de orina en 24 horas para los adultos) y suele ser reversible. Pero a veces es necesario hacer dilisis como medida de apoyo al paciente en fase oligrica. Por razones an por investigar, la insuficiencia renal es rara entre los residentes de las zonas endmicas y es quiz ms frecuente entre las personas tratadas con quinina o quinidina (fiebre hemoglobinrica).
Edema pulmonar
Ocurre de forma caracterstica en la fase tarda de la malaria grave y en sujetos que ya sufren otras complicaciones, como malaria cerebral o insuficiencia renal. El edema pulmonar obser-
vado en la malaria se asocia a presiones intrapulmonares e intracardacas normales y por ello concuerda ms con un sndrome de fuga capilar que con una insuficiencia cardaca10,11.
Diarrea
Es una forma frecuente de presentacin, acompaada o no de dolor abdominal. Es ms frecuente en nios de zonas endmicas. Esta complicacin raramente es mortal. Los cambios anatomopatolgicos encontrados pueden mostrar glbulos rojos parasitados por P. falciparum secuestrados en la microcirculacin del intestino.
Complicaciones de la infeccin por Plasmodium vivax Fiebre cclica y escalofros

Estos sntomas son caractersticos de la infeccin por P. vivax, que los provoca cada 48 horas. En contraste con la infeccin por P. falciparum, no produce malaria cerebral, diarrea, edema pulmonar o insuficiencia renal. S puede producir anemia grave.
Rotura esplnica
Es una importante complicacin tarda de la infeccin por P. vivax, en especial en personas que sufren una primoinfeccin por este tipo. La rotura que aparece a los 2 o 3 meses posteriores a la desaparicin de la parasitemia inicial est asociada tpicamente con traumatismos tan leves como los que puede provocar una palpacin durante una exploracin abdominal.
Complicaciones de la infeccin por Plasmodium malariae

Las manifestaciones clnicas de este tipo de malaria son generalmente leves, porque sus parasitemias son bajas. Por ello, esta infeccin provoca pocas complicaciones agudas. Sin embargo, como conlleva el desarrollo de parasitemias persistentemente bajas, la infeccin por P. malariae est asociada a glomerulonefritis por inmunocomplejos, en la que los antgenos son de los parsitos y los anticuerpos son fijadores de complemento del hospedador dirigidos contra estos. La fiebre se presenta cada 3 das y recibe el nombre de fiebre cuartana12.
Clnica de la malaria en nios

La malaria por P. falciparum en nios pequeos constituye una emergencia mdica, ya que puede ser rpidamente mortal. Los sntomas iniciales son atpicos y difciles de reconocer
(prdromos inespecficos, como cefalea, nuseas, vmitos, cuadro gripal, sntomas digestivos, etc.), pero pocas horas despus de su aparicin pueden surgir graves complicaciones (tabla 3). Si un nio tiene fiebre hasta 3 meses despus o, en raras ocasiones, incluso ms tarde de haber viajado a un pas o zona de riesgo, se debe pedir inmediatamente confirmacin del diagnstico en laboratorio y se debe iniciar cuanto antes el tratamiento con un medicamento antipaldico efectivo. En los lactantes se debe sospechar paludismo incluso si enferman sin fiebre.
TABLA 3. Criterios de gravedad en los casos de malaria complicada.

Postracin, alteracin de conciencia, coma Anemia grave (Hb <5 g; hematocrito <15 %) Fracaso renal (aumento de creatinina tras hidratacin, diuresis <12 ml/kg/da) Edema agudo de pulmn, distrs respiratorio Hipoglucemia (<40 mg/dl) Shock y fallo multiorgnico (hipotensin, hipoperfusin) Coagulacin intravascular diseminada (CID), hemorragias Convulsiones repetidas (ms de dos convulsiones al da) Acidosis (pH <7,35, bicarbonato <5 mEq/l; lactato >5 mEq/l) Hemoglobinuria (tira + para Hb en ausencia de hematuria) Parasitemia (>4 % en no inmunes; >20 % en semiinmunes)
Paludismo mixto
En determinadas regiones, sobre todo de frica, es frecuente observar infecciones mixtas por ms de una especie de Plasmodium en un mismo paciente. La respuesta inmunolgica es muy especfica para especie. La sintomatologa depender de las especies involucradas, del grado de proteccin y de la respuesta inmunolgica que presente cada paciente11,12.
CMO DETECTARLA (DIAGNSTICO)

El diagnstico de la malaria se basa en criterios clnicos, epidemiolgicos y de laboratorio que, con una adecuada anamnesis y examen fsico, pueden orientar con alto grado de certeza sobre la sospecha de la enfermedad13. Diagnosticar a tiempo un caso de malaria puede ser vital para el enfermo, ya que la aparicin de complicaciones est muy relacionada con el retraso en el tratamiento. Es imprescindi-
ble la realizacin de una buena historia clnica, junto con una exploracin clnica detallada. El examen fsico puede revelar una hepatomegalia o una esplenomegalia. Con esta sospecha, existen mtodos para poder diagnosticar la malaria.
Criterios clnicos
Estos son: historia de un episodio paldico en el ltimo mes, fiebre actual o reciente (menos de una semana), paroxismos de escalofros intensos, fiebre y sudoracin profusa, cefalea, sntomas gastrointestinales, mialgias, artralgias, nuseas, vmitos, anemia, esplenomegalia y evidencia de manifestaciones graves y complicaciones de la malaria por P. falciparum.
Criterios epidemiolgicos
En Espaa, zona no endmica de paludismo, lo ms importante es sospecharlo en un paciente con sntomas compatibles y que haya viajado recientemente a una zona endmica. Se incluye: antecedentes de exposicin en los ltimos 15 das, en reas con transmisin activa de la enfermedad (ocupacin, turismo, desplazamientos, etc.); nexo epidemiolgico (tiempo y lugar) con personas que hayan sufrido malaria; antecedentes de hospitalizacin y transfusin sangunea, y antecedentes de medicacin antipaldica en las ltimas 4 semanas.
Diagnstico parasitolgico por microscopa o pruebas rpidas

Existen diferentes mtodos diagnsticos de laboratorio para el paludismo. El examen microscpico de muestras de sangre teidas (observacin directa del parsito en la sangre) es el mtodo de eleccin, las tcnicas de fluorescencia o de deteccin antignica comercializadas pueden servir de ayuda complementaria y la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) es, sin duda, una tcnica muy sensible, pero que an no est disponible en todos los laboratorios13,14.
Tcnicas de diagnstico directo Diagnstico microscpico de la malaria: frotis y gota gruesa

El mtodo de referencia (gold standard) para la deteccin e identificacin de los parsitos (plasmodios) es la extensin con tincin de Field o Giemsa (figs. 3 a 7).
FIGURA 3. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium falciparum.

Fuente: CDC. P. falciparum. Imagen 1. Glbulo rojo normal. Imgenes 2-18. Trofozotos. Imgenes 2-10. Estadio de anillo. Imgenes 19-26. Esquizontes. Imagen 26. Ruptura de esquizontes. Imgenes 27, 28, 29, 30. Macrogametocitos maduros. Ilustraciones tomadas de: Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG. The Primate Malarias. Bethesda: U.S. Department of Health, Education and Welfare; 1971.
FIGURA 4. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium knowlesi.

Fuente: CDC. P. knowlesi. Imagen 1. Glbulo rojo normal. Imgenes 2-15. Trofozotos. Imgenes 2-10. Trofozotos en estadio de anillo. Imgenes 16-23. Esquizontes. Imagen 26. Ruptura de esquizonte. Imgenes 24,25. Macro y microgametocitos maduros. Ilustraciones tomadas de: Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG. The Primate Malarias. Bethesda: U.S. Department of Health, Education and Welfare; 1971.
FIGURA 5. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium malariae.

Fuente: CDC. P. malariae. Imagen 1. Glbulo rojo normal. Imgenes 2-5. Trofozotos jvenes (anillos). Imgenes 6-13. Trofozotos. Imgenes 14-22. Esquizontes. Imagen 23. Gametocito en desarrollo. Imgenes 24, 25. Macro y microgametocitos. Ilustraciones tomadas de: Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG. The Primate Malarias. Bethesda: U.S. Department of Health, Education and Welfare; 1971.
FIGURA 6. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium ovale.

Fuente: CDC. P. ovale. Imagen 1. Glbulo rojo normal. Imgenes 2-5. Trofozotos jvenes (anillos). Imgenes 6-15. Trofozotos. Imgenes 16-23. Esquizontes. Imgenes 24 -25. Macro y microgametocitos. Ilustraciones tomadas de: Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG. The Primate Malarias. Bethesda: U.S. Department of Health, Education and Welfare; 1971.
FIGURA 7. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium vivax.

Fuente: CDC. P. vivax. Imagen 1. Glbulo rojo normal. Imgenes 2-6. Trofozotos jvenes (anillos). Imgenes 7-18. Trofozotos. Imgenes 19-27. Esquizontes. Imgenes 28-30. Macro y microgametocitos. Ilustraciones tomadas de: Coatney GR, Collins WE, Warren M, Contacos PG. The Primate Malarias. Bethesda: U.S. Department of Health, Education and Welfare; 1971.
Ventajas: Gran sensibilidad: capaz de detectar 5-50 parsitos/l. Alta especificidad: eficaz al dar la especie y la fase del ciclo (datos clnicos muy importantes). Clnicamente, es muy til la informacin (cuantifica la parasitemia, indica el porcentaje de hemates parasitados). Procedimiento barato. Monitorizacin del tratamiento. Inconvenientes: Requiere cursos de experiencia y entrenamiento (difcil deteccin de parasitemias mixtas). Requiere un buen microscopista y tinciones. No detecta niveles muy bajos de parasitemias. Algunos pacientes presentarn una parasitemia de muy bajo grado, lo que puede dar lugar a resultados negativos de la gota gruesa. Esta situacin es posible en los siguientes casos: Profilaxis antimalrica incompleta, errtica, inadecuada, donde no se ha conseguido una proteccin adecuada, pero tampoco una ausencia absoluta de nivel farmacolgico en sangre. Tratamientos con eficacia limitada (autotratamientos, pautas incompletas, determinados antibiticos, etc.). Pacientes procedentes de reas endmicas recin llegados a nuestro pas. En este mismo grupo, tambin se puede apreciar una sintomatologa anmala o inespecfica, que puede llevarnos a un error diagnstico o un retraso en el tratamiento. Por ejemplo, en una persona natural de un pas endmico de malaria, como cualquiera de los de frica subsahariana, ante la presencia de trombocitopenia y elevacin discreta de la bilirrubina con una sintomatologa inespecfica de cuadro gripal, aunque la gota gruesa fuera negativa, estara justificada la sospecha diagnstica de malaria. De todas formas, la presencia de una gota gruesa negativa, en cualquier paciente con sospecha de malaria, no debe descartar el diagnstico y debe insistirse en una nueva determinacin15.
Deteccin de antgenos parasitarios: pruebas de diagnstico rpido para la malaria

Basadas en el uso de la inmunocromatografa, contienen anticuerpos monoclonales frente a antgenos de malaria especficos y panespecficos16,17. Detectan diferentes antgenos de malaria: pLDH (p lactato deshidrogenasa). Se encuentra en todas las especies.
Aldolasa. Son enzimas metablicas que se encuentran en todas las especies. HRP2 (protena rica en histidina 2). Se encuentra solo en P. falciparum. Ventajas: Fcil realizacin, rpidas, no precisan microscopio. No requieren personal especializado. tiles en el diagnstico en gestantes debido al secuestro placentario de los parsitos (HRP-2). Inconvenientes: Baja sensibilidad con bajas parasitemias. Falsos positivos por interferencia con otras protenas. No es cuantitativa. Persiste positiva varios das postratamiento. No diferencian entre especies ms all de P. falciparum. Alto precio.
Tcnicas moleculares
Tambin pueden utilizarse tcnicas de biologa molecular para detectar el ADN del parsito. Ventajas: Son las tcnicas ms sensibles (permiten la deteccin de parasitemias del 0,0005-0,0015 %). Adems, permiten la deteccin de parasitemias mixtas, la monitorizacin de tratamientos y el diagnstico temprano de fallos teraputicos. Inconvenientes: No estn disponibles en todos los laboratorios, ya que requieren un equipo adecuado y son laboriosas. Precisan un personal muy especializado; adems, estas tcnicas tienen un coste elevado. No distinguen entre parsitos viables y no viables.
Tcnicas de diagnstico indirecto Serologa

La deteccin de anticuerpos frente a P. falciparum en el suero de enfermos tiene baja sensibilidad para el diagnstico de la malaria y, actualmente, en la prctica diaria, no se utiliza.
Analtica sangunea y de orina

En el hemograma, suele aparecer: Anemia de trastornos crnicos, normoctica normocrmica (destruccin directa de hemates cuando se rompen los esquizontes y tambin hemolisis, tanto en eritrocitos parasitados como no parasitados, a travs de mecanismos autoinmunes). Trombocitopenia (<150 000 cel/l): este parmetro tiene gran valor predictivo positivo, ms que la anemia. Leucopenia. Adems, podemos encontrar alteracin de la funcin renal y heptica (elevacin transitoria de las transaminasas, hipocolesterolemia, elevacin de la LDH y la bilirrubina indirecta), PCR elevada y anormalidad en el anlisis sistemtico de orina (hemoglobinuria y hematuria), as como la ya mencionada hipoglucemia.
Diagnstico diferencial
En el diagnstico clnico diferencial de la malaria se debe incluir una gran variedad de cuadros febriles infecciosos que tienen un curso agudo y manifestaciones clnicas generales; en especial, es importante considerar los cuadros clnicos que cursan con fiebre y esplenomegalia. Sin embargo, los sntomas iniciales pueden ser sugestivos incluso de cuadros virales, como influenza u otro cuadro viral de resolucin espontnea. Entre las enfermedades que es importante considerar, cabe mencionar la leishmaniasis visceral, la toxoplasmosis aguda, la fiebre tifoidea, la endocarditis infecciosa, la enfermedad de Chagas en fase aguda, la tuberculosis miliar, la brucelosis y las arbovirosis, como el dengue. Cuando el cuadro clnico cursa con ictericia, especialmente en un caso indicativo de malaria complicada, habra que considerar como diagnsticos diferenciales la posibilidad de hepatitis grave, la leptospirosis icterohemorrgica, la fiebre amarilla, la septicemia o la colangitis. Debe destacarse que, en reas endmicas donde la prevalencia de malaria puede ser alta, la presencia de pocos parsitos no implica que el cuadro clnico sea producido exclusivamente por la infeccin por Plasmodium (tabla 4).
TABLA 4. Diagnstico diferencial de los sntomas que pueden acompaar a un enfermo con malaria.
Sntomas Fiebre Confusin, coma Enfermedades Arbovirosis, hepatitis vricas, rickettsiosis, leptospirosis, fiebre tifoidea, neumona, pielonefritis, colangitis, absceso heptico amebiano, etc. Meningoencefalitis vrica, bacteriana, fngica o parasitaria (enfermedad del sueo, meningitis eosinoflica por helmintos, etc.); absceso cerebral, encefalopatas metablicas o txicas (diabetes, hipoglucemia, hiponatremia, uremia, heptica, etc.) Sepsis bacteriana, fiebres hemorrgicas vricas, rickettiosis maligna Hepatitis vricas, fiebre amarilla, leptospirosis, fiebre recurrente, sepsis, colangitis, necrosis heptica txica, etc.
Hemorragias Hepatitis, ictericia
Nuseas, vmitos, Disentera, diarrea del viajero, fiebre entrica, enfermedad inflamatoria diarrea intestinal Dolor abdominal Hemoglobinuria Fracaso renal agudo Shock Tos Rotura esplnica, fiebre entrica, absceso heptico amebiano, peritonitis, perforacin intestinal, pancreatitis, etc. Por drogas antipaldicas, dficit de G6PD, mioglobinuria, etc. Sepsis bacteriana, fiebre amarilla, leptospirosis, hantavirosis, por txicos, etc. Sepsis bacteriana, shock hipovolmico, miocarditis, deshidratacin, etc. Infecciones respiratorias, tuberculosis, histoplasmosis, absceso heptico amebiano, hantavirosis pulmonar, etc.
BIBLIOGRAFA
1. WHO. World Malaria Report 2012. Disponible en: http://www.who.int/malaria/publications/world_malaria_report_2012/wmr2012_full_report.pdf 2. World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. 2 ed. Ginebra: WHO; 2010. 3. Daz-Menndez M, Prez-Molina JA, Serre N, Trevio B, Torrs D, Matarranz M, et al. Infecciones importadas por inmigrantes y viajeros: resultados de la Red Cooperativa para el estudio de las Enfermedades Importadas por Inmigrantes y Viajeros +Redivi. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012;30(9): 528-34. 4. Cox Singh J, Davis TM, Lee KS, Shamsul SS, Matusop A, Ratnam S, et al. Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life threatening. Clin Infect Dis. 2008;46(2):16571. 5. Ferreira M. Patologa, fisiopatologa, quadro clnico e diagnstico da malaria. En: Veronesi R, editor. Tratado de infectologia. So Paulo: Atheneu; 1996. 6. Queyriaux B, Pradines B, Hasseine L, Coste S, Rodrguez P, Coffinet T, et al. Airport malaria. 2009;38(78):1106-9. 7. Warrel DA, Gilles HM. Essential malariology. 4 ed. Londres: Arnold; 2002. 8. Talman AM, Domarle O, McKenzie FE, Ariey F, Robert V. Gametocytogenesis: the puberty of Plasmodium falciparum. Malaria J. 2002;3:24.
9. Garca LS. Diagnostic medical parasitology. 5 ed. Washington, D.C.: ASM Press; 2007. 10. World Health Organization. Severe falciparum malaria. Trans Royal Soc Trop Med Hyg. 2000;94(Suppl.1): 1-90. 11. Pasvol G. Management of severe malaria: interventions and controversies. Infect Dis Clin North Am. 2005;19(1):211-40. 12. Garca LS. Diagnostic medical parasitology. 5 ed. Washington, D.C.: ASM Press; 2006. 13. Wongsrichanalai C, Barcus MJ, Muth S, Sutamihardja A, Wernsdorfer WH. A review of malaria diagnostic tools: Microscopy and rapid diagnostic test (RDT). Am J Trop Med Hyg. 2007;77(Suppl.6):11927. 14. World Health Organization. Western Pacific Regional Office. Malaria rapid diagnostic test home. Disponible en: http://www.wpro.who.int/sites/rdt 15. Murray CK, Gasser RA Jr, Magill AJ, Miller RS. Update on rapid diagnostic testing for malaria. Clin Microbiol Rev. 2008;21:97-110. 16. Moody A. Rapid diagnostic tests for malaria parasites. Clin Microbiol Rev. 2002;15:66-78. 17. World Health Organization. Malaria diagnosis new perspectives. Report of a joint WHO/USAID informal consultation, October 25-27, 2000. Ginebra: WHO; 2000.
LECTURAS RECOMENDADAS
Arguin P, Mali S. Malaria. Chapter 4: Prevention of Specific Infectious Diseases. En: Travelers Health: Yellow Book. Centres for Disease Control and Prevention (CDC); 2010. Lpez-Vlez R., Martn Echevarria E. Geografa de las infecciones tropicales II. Gua prctica por enfermedades. Madrid: Editorial Grficas Henar; 2007. WHO. Infectious diseases of potential risk for travellers. International Travel and Health Book. World Health Organization; 2008. p. 53-94.
PGINAS WEB DE INTERS

CDC: http://www.cdc.gov/MALARIA/ ECDC: http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/malaria/Pages/index.aspx International Society of Travel Medicine: http://www.istm.org/ Malaria Foundation International: http://www.malaria.org/ Malaria Rapid Diagnostic Tests: http://www2.wpro.who.int/sites/rdt Malaria Vaccine Iniciative: http://www.malariavaccine.org/ Roll Back Malaria: http://www.rollbackmalaria.org/ WHO: http://www.who.int/topics/malaria/en/

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ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

Importancia de la malaria, tipos, patogenia, clnica y cmo detectarla

IMPORTANCIA DE LA MALARIA, TIPOS, PATOGENIA, CLNICA Y CMO DETECTARLA

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4 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

TABLA 1. Particularidades en el ciclo en las distintas especies.

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Efectos protectores del rasgo de clulas falciformes

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10 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

OTROS FACTORES Profilaxis Demora del tratamiento Facilidades hospitalarias

FIGURA 2. Factores determinantes de la evolucin clnica.

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12 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

TABLA 2. Causas de hipoglucemia en la malaria.

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Clnica de la malaria en nios

14 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

TABLA 3. Criterios de gravedad en los casos de malaria complicada.

CMO DETECTARLA (DIAGNSTICO)

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Diagnstico parasitolgico por microscopa o pruebas rpidas

Tcnicas de diagnstico directo Diagnstico microscpico de la malaria: frotis y gota gruesa

16 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

FIGURA 3. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium falciparum.

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FIGURA 4. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium knowlesi.

18 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

FIGURA 5. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium malariae.

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FIGURA 6. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium ovale.

20 ENFERMEDADES INFECCIOSAS: MALARIA

FIGURA 7. Diagnstico microscpico directo de malaria. Plasmodium vivax.

IMPORTANCIA DE LA MALARIA, TIPOS, PATOGENIA, CLNICA Y CMO DETECTARLA 21

Deteccin de antgenos parasitarios: pruebas de diagnstico rpido para la malaria

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