AINES I

Clase 1, Dr. Juan Carlos Daz

Dolor agudo Dolor crnicoSe considera a aquel que perdura mas de 3 meses. Para el tratamiento de estos dolores uno se basa en la intensidad del dolor. El grupo de frmacos de la clase de hoy solo sirve para tratar dolores de intensidad leves a moderado, hasta aqu llega la utilidad de los analgesicos, antiinflamatorios no esteroidales. Los opioides serian los del dolor crnico. Utilizaremos los antiinflamatorios no esteroidales para dolores agudos y dolores crnicos pero que llegan a una intensidad maxima de moderado.

La OMS establecio una escalera del dolor, pensando en dolores oncologicos pero que sirve para todos Siempre debera partirse con un aines con o sin un coadyudantes y a medida que el dolor es mas intenso uno va aumentando el numero de farmacos, es decir se agregan los opiodes debiles y los opioides potentes en el 3er peldao.

Existe una amplia variedad de frmacos: Para tratamientos cortos Para tratamientos prolongados Para usarse solo o asociados: Con otros aines que no es una buena mezcla. La mezcla aumenta el riesgo de gastropatas, sangramientos, aunque es muy utilizada por los mdicos. Ya que los aines tienen efecto techo y aumentan los RAM. Con opioides, ej coideina con paracetamol Con antihistamnicos ej tapsin Con descongestionantes como antigripales etc. Son muy tranversales, no es exclusivo de una especialidad o exclusivo de un tipo de poblacin. Muy utilizados a nivel mundial Tratan enfermedades y sntomas muy prevalentes No todos los que se comercializan en chile han sido aprobados por la FDA Existen alrededor de 20 nombres genricos con mas de 1000 presentaciones distintasejemplo metamizol o dipirona tiene mas de 107 registros. En chile paracetamol tiene mas de 500 registrosdistintas presentaciones, agregados, marcas etc. Mecanismo de accin: En la membrana celular se genera la fosfolipasa A y se metaboliza el acido araquidnico. El acido araquidonico a traves de la ciclooxigenasa sintetiza prostaglandinas, tromboxano, prostaciclinas y a traves de la lipooxigenasa sintetiza leucotrienos que estn ppalmente asociados a la respuesta alrgica. Esto es un proceso natural que ocurre en nuestro organismo. Hay dos tipos de COX (1 y 2) y de acuerdo a eso se van a sintetizar prostaciclinas a nivel del endotelio generando vasodilatacion, tromboxano a nivel de las plaquetas generando activacion

plaquetaria, prostaglandinas (mas impte E2 que tiene que ver con la hiperalgesia, fiebre, pero tambien existen otras). Los aines y los inhibidores selectivos COX2 inhiben esta enzima, para que no se produzca el dolor, la fiebre o la inflamacion. A nivel de la COX1, los AINES se unen a un recept y la inhiben. Los AINES no selectivos como la aspirina, el ibuprofeno inhiben tanto la COX1 como la COX2. Pero cada ves mas hay inhibidores selectivos de la COX 2 que son los coxib. Se dice que los efectos adversos estn mas por la inhibicin de la COX1 (esto es una generalidadel profe especifica esto porque al principio de la clase aclaro que algo general no se aplicaba a todos los casos, habian exepciones). Los selectivos de la COX2 (coxib) igual inhiben en algun grado a la COX1 COX1 Es constitutiva (la vamos a encontrar en todo el organismo) su ppal funcin de agregacin plaquetaria, proteccin gastrointestinal, cierto nivel de dolor. TODOS los aines clsicos la inhiben. COX3es un producto gnico de la cox 1 y esta principalmente expresada en cerebro y corazn. Es constitutiva y tiene mucho que ver con la percepcion del dolor a nivel cerebral. Es inhibida por paracetamol, dicoflenaco, ibuprofeno y dipirona y es por esto que estos farmacos son tan buenos antipireticos. COX2Es inducida y la vamos a tener cuando hay un estimulo, cuando hay una lesin como cuando hay inflamacin, fiebre, parto. TIENE que haber un estimulo presente. Es inhibida por muchos AINES, pero tambin los selectivos cox 2. Muy importante: COX1: Se expresa en la mayor parte de los tejidos. Es constitutiva. Se expresa sobretodo en las plaquetas, mucosa gastrica y los vasos renales, y esta implicada en la transmision celular de seales fisiolgicas. COX2: Es inducida y se produce en los tejidos con inflamacin

Efectos farmacologcicos: Bloqueo de la COX1: - Antiagregante plaquetarioLa aspirina por bloqueo del tromboxano A2 a dosis bajas, y provocando la inhibicin irriversible. Este bloqueo de la COX1 es muy util en la prevencion primaria y secundaria de los efectos cardiovasculares, por esto se le da a los pacientes en dosis muy bajitas (menor a 6 mg) como efecto de antiagregante plaquetario. La aspirina es el nico inhibidor especifico pero en concentraciones bajas (mer a 100 mg al dia). Bloqueo COX2 tiene un efecto a nivel: - Analgsicosuprimen el dolor, efecto techo (no porque demos mas AINES vamos a mejorar la respuesta al dolor y por eso es que solo llegan a dolor moderado y no se siguen dado mas INES) y tiene una accin perifeca y central. - Antipirticos disminuyen la temperatura, inhibicion de la sintesis de PGE2 en el hipotalamo - Antiinflamatoriosdisminuyen signos de inflamacin, bloquea la prostaglandina. En otros estudios se ha visto que podrian ser: Anticancerosos por bloqueo de la angiogenesis necesaria en la carcinogenesis. Estudios en cancer de mama y cancer colorrectal. - Buena respuesta en Enfermedad de alzheimer Es importante saber que ha este nivel esta mediado la analgesia, la piresis o la inflamacin y en el bloqueo de la COX1 esta mediada la agregacion plaquetaria. Accin analgsica: El efecto analgesico es atraves de una accion periferica y central.

Periferica: Se debe a la inhibicin de la sintesis de prostaglandinas en el lugar en el que se asienta el dolor y la inflamacin. Las prostaglandinas no producen dolor directamente, sino que sensibilizan las terminaciones de las fibras nerviosas nociceptivas a otros mediadores de la inflamacin (bradicinina, histamina, serotonina), amplificando el mensaje doloroso bsico; las prostaglandinas de las series E y F estan implicadas en esta accin sensibilizadora. Central: Reduccion de la sintesis de prostaglandinas en el SNC; el paracetamol acta especialmente de esta manera. *El paracetamol es un analgesico especifico. Es dificil clasificarlo como anti-inflamatorio, porque NO tiene propiedades anti-inflamatorias. El parecetamol que nos va a introducir a una antiinflamatorio y si bien lo clasificamos en los anti-inflamatorio no esteroidales, NO tiene esta enfermedad. Accin antiinflamatoria: Las prostaglandinas producen vasodilatacin, aumento de la permeabilidad y edema durante una reaccin inflamatoria. La inhibicion de la sintesis de prostaglandinas reduce, por consiguiente, este componente de la reaccin inflamatoria, por esto mejora la respuesta. Los AINES no inhiben a los numerosos mediadores, adems de las prostaglandinas, que estn implicados en una reaccin inflamatoria; por eso no inhiben algunos fenmenos que forman parte de sta, como el acumulo de las celulas inflamatorias. Accin antipirtica: Durante la fiebre los leucocitos liberan pirgenos inflamatorios (IL-1 principalmente) fenomeno que forma parte de la respuesta inmunitaria; estas sustancias actuan sobre el centro termorregulador del hipotalamo y provocan un aumento de la temperatura corporal. Se cree que este efecto esta mediado por un aumento de las prostaglandinas hipotalamicas cuya formacion es inhibida por los AINEs. Los AINEs no afectan a la temperatura en circunstancias normales (importante que NO regulan la temperatura) y tampoco en caso de golpe de calor. Clasificacin de AINEs: Estructura qumica: - Acidos y no acidos. Los unicos importantes de la tabla son el saliclico (acido saliclico) y oxicams (piroxicam y meloxicam). El unico coxib que queda en chile es el Lumaracoxib Selectividad frente COX1 y COX2: - Inhibidores selectivos de la COX1SOLO la aspirina en bajas dosis. - Inhibidores no selectivos de la COXaspirina a dosis habituales (dosis antiinflamatorias, 500 mg cada 8 horas), indometacina, piroxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, inuprofeno, diclofenaco. - Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX2 (no tan importantes)nimesulida (retirada del mercado porque se adscribieron una RAM en uruguay, que genero pnico y se retiro), meloxicam que se utiliza de forma importante. - Inhibidores altamente selectivos de la cox2: celecoxib (celebra), valdecoxib/parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib. Efecto farmacolgico:

Los AINEs como generalidad son anti-inflamatorios (no todos tienen propiedades antiinflamatorias como el paracetamol) - La aspirina es un buen analgesico, buen antipiretico y buen anti-inflamatorio - El ibuprofeno tambien - La indometacina y el piroxicam probablemente es mejor antinflamatorio. - Paracetamol principalmente analgesico y antipiretico, pero no tiene propiedades antiflamatorias. - Acido mefenamico es principalmente analgesico y antipiretico pero regulares actividades antiinflamatorias. Vida media: Hay tanta variabilidad que no todos responden de la misma manera, por eso hay tantas diferencias en la vida media. Un antiinflamatorio de vida media larga para un paciente que siente dolor poco tiempo despus de tomarse un frmaco, no le sirve mucho. (lo importante de esto no es la tabla sino la utilidad de estaeleccin de un farmaco optimo para el paciente). *dicoflenaco su ventaja es que penetra muy bien en los tejidos. Farmacocintica: Absorcin: es rapida, peak a las 2 horas en promedio. Distribucin: volumen de distribucion: 0,1-0,2 L/kg (muy bajo). Unin a proteinas es alta (mayor a 90%) y es por esto que tiene varias interacciones complejas, por su alta unin a proteinas y con un poco que se libere de la unin de proteinas es una gran cantidad de farmacos que va al lugar de accin. Metabolismo: el metabolismo heptico es importante para la mayora de los AINEs. Eliminacin: La eliminacin renal en forma inalterada es menor al 10%. En insuficiencia renal los metabolitos pueden acumularse de algunos AINEs como, ketoprofeno y naproxeno. En insuficiencia renal algunos metabolitos se pueden acumular y es por esto que algunos anti-inflamatorios requieren ajuste de dosis. Solo los salicilatos son excretados inalterados por la orina en alta concentraciones por lo cual resulta beneficioso la alkanilinizacin, por esto se utiliza en algunas intoxicaciones. Farmacocinetica Principalpeak rpido, eliminacin renal, metabolismo heptico, alta unin a proteinas. Vida media: La vida media es menor a 8 horas para la mayoria de los efectos. Fenilbutazona y piroxicam tienen largas vidas medias (30 hrs) y diflunisal, nalbumetona, naproxeno y sulindaco entre 8 y 30 horas. La vida media prolongada puede contribuir a la prolongacin de la toxicidad de ingestiones masivas, sobre todo la toxicidad renal (importante). En los AINEs la variabilidad es distinta y por eso para pre-escribir un aines hay que considerarvida media, selectividad ( si lo u uso por periodos cortos tengo menos riesgo

de efectos adversos, si lo soy por 5 das nadie hara un infarto.) Lo importante es el concepto, no lo numeros por ejemplo que el piroxicam tiene vida media larga por tanto se da una ves al dia.

Vas de administracin: Eterocoxib y celecoxib son los dos coxib que hay en Chile. Los que estan en rojo es porque NO estan en chile, pero existen. Ketoprofeno duele cuando se administra, entonces no ser el de eleccin por esto es importante conocer todos los AINEs Un buen AINES ketorolaco o la dipirona, pero el problema de esta ltima es que es tan barata que se ha hecho mala fama (LA VENDEN HASTA EN EL TRANSANTIAGO!). *No es una buena mezcla usar dos AINES, porque tienen RAM. Reacciones adversas (RAM): Aqu nos tenemos que preocupar, porque la mayora de las reacciones adversas es por la inhibicin de las COX, y todos los AINES de los que hemos hablado tienen las mismas RAM, a excepcin que la inhibicin de la funcin plaquetaria, la que no producen los inhibidores selectivos de la COX2, pero no as el riesgo de lcera gstrica (que fue por lo que se empezaron a vender los selectivos COX2, los cuales supuestamente no producan esta RAM). *El Paracetamol tiene poca irritacin gstrica, y otro tipo de problemas, porque inhiben solo la COX3, que es la que se encuentra en el cerebro, y no inhibe nada a nivel gastrointestinal. Entonces las RAM ms comunes son: - Nauseas - Vmitos - Inhibicin de la accin protectora de las prostaglandinas sobre la mucosa gstrica, por lo que al estar inhibida la PGE2, etc., va a disminuir la secrecin, y va a aumentar el riesgo de problemas gastrointestinales - A nivel renal la vasodilatacin y la vasoconstriccin esta en equilibrio con las prostaglandinas, y cuando

los AINES inhiben, desregulan este equilibrio y es por eso que se produce falla renal - Reacciones de hipersensibilidad que presentan algunos de los frmacos (pero esto no es muy comn) Todos los AINES presentan riesgo gastrointestinal, y aqu pueden ver una tabla con las RAM que prcticamente todos los AINES tienen. Antes se sola escuchar que la aspirina era la ms mala de todas, pero la verdad que la aspirina es el nico frmaco en el mundo que se sali de la regla de todos los medicamentos que existen en el mundo, ya que todos tienen un peak y luego decaen y desaparecen, en cambio la aspirina tuvo un peak y se ha mantenido desde entonces, ya que nunca se ha detenido su venta en el mundo, ms que nada porque con los aos se han demostrado nuevos beneficios de la aspirina. Pregunta del pblico: Se dice que es rara la reaccin alrgica contra los AINES, pero Por qu es comn la alergia al Metamizol? Respuesta: La alergia al Metamizol no es comn en nuestro continente, si es comn para los anglosajones y para el hemisferio norte, ellos tienen una sensibilidad distinta al Metamizol, y probablemente es porque inhiben la va de los leucotrienos. Pero en Chile la dipirona no a demostrado mayores RAM. La dipirona es un muy buen analgsico, antiinflamatorio y antiepilptico pero tiene mala fama. Factores de riesgo para desarrollar una lcera gastroduodenal asociada a AINES Edad avanzada (incrementa en forma lineal). (Edad >60 aos 3,5 veces. >75aos: 9 veces ms riesgo de complicacin ulcerosa) Historia previa de lceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del cido araquidnico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de ms de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infeccin concomitante con Helicobacter pylori. Tabaquismo. Consumo de alcohol. Es importante conocer estos factores de riesgo, porque todos los das van a llegar a la consulta pacientes que tengan alguna patologa, o stock de frmacos, y como tenemos que recetar AINES, hay que tener mucho cuidado. La idea es que el paciente no desarrolle o empeore una lcera gstrica. El Ketoprofeno tiene 4 veces ms riesgo que el Paracetamol de desarrollar una lcera gastrointestinal, y es muy usado en el ambiente hospitalario! Prevencin de gastropatas producidas por AINES No se hace prevencin en todos los pacientes, solo se hace en aquellos que tienen algn factor de riesgo: Antecedentes de lcera pptica > de 60 aos Pacientes con:

 Anticoagulantes Corticoides Aspirina para prevenir infarto Pacientes con patologas mltiples La prevencin se puede hacer con cualquier inhibidor de las secreciones gstricas (por ejemplo con inhibidor de la bomba de protones), ya que se busca disminuir el aumento del pH, no se previene que haya una lcera, si no que el riesgo de que esta se produzca. Falla renal Aqu ustedes pueden ver que la vasoconstriccin est dada principalmente por tromboxanos, y la vasodilatacin por las prostaglandinas. Cuando uno inhibe con los AINES las prostaglandinas y los troomboxanos, se produce por los otros mediadores (que no son inhibidos por los AINES) una vasoconstriccin importante, y por eso est el riesgo de falla renal. (ver la imagen) Falla cardiovascular Se produce falla cardiovascular por la inhibicin de la COX-1, ya que tiene que ver con el aumento de riesgo de hemorragias (por la disminucin de la agregacin plaquetaria). Y por la inhibicin de la COX-2 por el aumento de riesgo de infarto al miocardio y de efectos protrombticos (por la inhibicin de la prostaciclina vascular) este fue el principal problema de los coxib, que se vendieron masivamente porque no producan RAM, pero las personas que los tomaban en tratamientos crnicos, despus de los 18 meses, comenzaron a tener un aumento de la incidencia de infartos. Efectos en el aparato reproductor Por la inhibicin de la COX-1 se produce un retardo en el inicio del trabajo de parto, y tambin se produce un aumento de las hemorragias pre y post parto. Y por la inhibicin de la COX-2 se producen defectos en la implantacin, una alteracin en la etapa final del parto y un cierre precoz del ductus arterioso (indomelacina). Interacciones Con otros AINES aumentan el riesgo de sangramiento gastrointestinal por efecto aditivo. Con antibiticos aumentan los niveles de aminoglicsidos (el riesgo de los aminoglicsidos que se recetan cuando el paciente tiene una infeccin severa- es la ototoxicidad y falla renal, son de los pocos antibiticos que se controlan con niveles plasmticos, entonces cuando se mezclan con AINES, lo primero que hay que hacer es medir los niveles plasmticos, tener un control ms estricto de los pacientes) Aumentan la actividad de los anticoagulantes Potencian los hipoglicemiantes orales (unin a protenas) Disminuyen la eficacia de los antihipertensivos. Se potencia el efecto ulcerognico de los glucocorticoides.

 Mayores efectos nefrotxicos con otros medicamentos que generen toxicidad renal. EA como litio puede aumentar sus concentraciones. IRS aumenta riesgo desangramiento. *Para el doctor los mejores AINES son: ibuprofeno, paracetamol y diclofenaco.

Qu factores se deben considerar en la prescripcin? Indicacin como (para qu se quiere usar?): analgsico, antipirtico o antiinflamatorio Interaccin con otros medicamentos Edad del paciente Otras patologas presentes Frecuencia de dosis