Liofilizacin

Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica Facultad de Farmacia Universidad de Valencia

Liofilizacin
Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Definicin: mtodo de desecacin en el que se elimina el agua por congelacin del producto hmedo y posterior sublimacin del hielo en condiciones de vaco. Al suministrar calor el hielo sublima y se evita el paso por la fase lquida.

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

SUBLIMACIN

Fusin Slido Lquido Solidificacin

Evaporacin Gas Licuefacin

Condensacin

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Desecacin

Estabilizacin

Contaminacin microbiolgica

Degradacin qumica

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Contaminacin microbiolgica

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Degradacin qumica

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Desecacin tradicional
Vapor de Agua Presin atmosfrica Agua lquida Temperaturas elevadas

Degradacin qumica Desnaturalizacin Protenas

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Aminocidos

Factor VIII

Coagulacin

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y la congelacin?

Temperatura de congelacin Mantener la cadena de fro Descongelacin desnaturalizacin Factor VII

Desecacin Congelacin

Liofilizacin

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Aplicaciones en la Industria Farmacutica Origen Humano: Plasma, hemoderivados, leche Huesos, crneas Origen animal: Sueros, antgenos, enzimas Origen vegetal: Extractos, antibiticos, vitaminas Microorganismos: Vacunas, bacilos lcticos, cultivos tipo

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Otras Aplicaciones Industria Alimentaria Conservacin restos arqueolgicos Recuperacin archivos y documentos tras inundaciones, incendios... Conservacin flores, plantas Conservacin pequeos animales

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Grupo anatmico-teraputico A, Aparato digestivo y metabolismo B, Sangre y rganos hematopoyticos Principio activo Complejos Polivitamnicos Levaduras: Saccharomices boulardii Fibringeno Estreptoquinasa Antitrombina III Urokinasa Warfarina Alteplasa Sargramostin Factor VIII de la Eritropoyetina coagulacin Factor IX de la coagulacin Alprostadilo Estrgenos conjugados Folitrofina Menotropina Levotiroxina Somatropina Somatostatina

C, Aparato cardiovascular G,Terapia genitourinaria y hormonas sexuales H, Terapia hormonal

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Grupo anatmico-teraputico Principio activo J, Antiinfecciosos va sistmica Minociclina Teicoplanina Metronidazol Vacunas: BCG Clera Fiebre Tifoidea Asparraginasa Carboplatino Ciclofosfamida Doxorubicina Idarubicina Indometacina Azatioprina Vacunas uso veterinario: Bronquitis infecciosa aviar Bursitis aviar Peste Porcina Hepatitis canina Leucovorina Metotrexato Vinblastina Plicamicina

L, Antineoplsicos

M, Aparato locomotor V, Varios

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Ventajas
Se obtienen productos de redisolucin rpida La forma y caractersticas del producto final son esencialmente las originales Proceso idneo para sustancias termolbiles Los constituyentes oxidables estn protegidos Contenido muy bajo de humedad final Compatible con la elaboracin en medio asptico

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Inconvenientes

Alto coste de instalaciones y equipos Elevado gasto energtico Operacin de larga duracin

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Aplicaciones Productos inestables Sustancias termolbiles Se requieren condiciones de asepsia Dosificacin exacta difcil del slido pulverulento 4 Redisolucin rpida y completa 4 Productos de elevado coste 4 4 4 4

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Fases: 1. Congelacin. 2. Desecacin primaria. 3. Desecacin secundaria.

760 Presin (mm Hg) Lquido Slido 4,58

Sublimacin

Vapor

0 100 Temperatura (C)

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Congelacin

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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Desecacin primaria

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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Desecacin secundaria

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Estantes

SUBLIMACIN

Proceso ENDOTRMICO Slido Condensacin Proceso EXOTRMICO Condensador Gas

Q
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TA, PA

> TC, PC
B

C
Refrigerante

Bomba vaco

PA PS PC

TC
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TA
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Atm Atmsferas Bar Torr Milibar Pascal 1 0,987 0,00132 0,000987 0,00000987 Bar 1,013 1 0,00129 0,001 0,00001 Torr 760 750,12 1 0,75 0,0075 mbar 1013 1000 1,33 1 0,01 0,00133 Pascal 101308 100000 133,3 100 1 0,133 m Hg 760000 750120 1000 750 7,5 1

Micrmetros 0,00000132 (micrones)

0,00000129 0,001

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Congelacin:
A qu temperatura debe congelarse el producto? A qu velocidad debe realizarse la congelacin?

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Temperatura (C)

c
0

Solucin

Solucin + NaCl

-21.5

b
Hielo + NaCl 0 23 NaCl (%) 100

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Sustancias cristalinas

Sustancias amorfas

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Temperatura de congelacin
Slidos cristalinos Slidos amorfos

Temperatura de eutexia
Te, Tg

Temperatura de transicin vtrea

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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Te: Representa la mxima temperatura que puede alcanzar el producto durante la desecacin primaria Tg: Representa la mxima temperatura, tanto en la desecacin primaria como en la secundaria. Aumenta al disminuir el contenido de agua.
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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Lenta Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Velocidad Nmero y congelacin tamao cristales

Estructura del material

Desecacin primaria

Desecacin secundaria

Pocos y grandes

Poros grandes Poros pequeos y mayor superficie especfica

Ms rpida

Desorcin ms lenta

Rpida

Numerosos y pequeos

Ms lenta

Desorcin ms rpida

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Introduccin Fundamentos

Hacia el condensador Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2
Direccin de transferencia de masa y calor

Residuo seco

Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Disolucin congelada

Estante caliente

Bandeja

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Introduccin Fundamentos

Hacia el condensador Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2
Direccin de transferencia de masa y calor

Residuo seco

Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Disolucin congelada

Estante caliente

Bandeja

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Introduccin Fundamentos

Hacia el condensador Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2
Direccin de transferencia de masa y calor

Residuo seco

Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos

Disolucin congelada

Estante caliente

Bandeja

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Condensador

6 Trasferencia trmica 5 Condensacin 4 Trasferencia de vapor

hasta el condensador

3 Trasferencia de vapor
en el material poroso

2 Sublimacin 1 Trasferencia trmica

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Introduccin Fundamentos Descripcin Preparacin del material Esquema liofilizador Congelacin Desecacin 1 Desecacin 2 Control Formulacin Equipos Problemas Resumen de procesos Adaptado de Pikal MJ et al. J.Pharm. Sci . 73 1984
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Condensador Resistencia Cmara Tapn Producto seco

Pcon (80)** Pc (100) Pv (120) Pi (500 )

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Balance de masa y calor

Qentrada = Qsalida + Qacumulado

Es el que recibe el producto desde los Son las caloras estantes gastadas en sublimar el hielo Es el que se utiliza en calentar el producto

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Mecanismos de transmisin de calor Radiacin:

No necesita materia

Conveccin: Conduccin:

Diferencias de densidad debidas a diferencias de temperatura

Molcula a molcula
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Condensador

5 4 3 2 1

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Temperatura estante
Temperatura (C )

500
Presin ( m Hg)

40 20 0

Temperatura 400 producto 300 200 Presin

Desecacin primaria

-20 -40

100

Congelacin

Desecacin secundaria

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Diluyentes o sustancias de carga Isotonizantes y tampones Cosolventes Excipientes para incrementar Tg Crioprotectores

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Cmaras de desecacin y condensacin separadas con vlvulas para la determinacin del punto final. Permiten la esterilizacin con vapor a presin a 121 C. Sensores de presin y temperatura conectados a sistemas de registro y control. Desplazamiento de los estantes mediante sistemas neumticos para el cierre de los viales.

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Sistemas de emergencia de vaco, refrigeracin y calefaccin. Dispositivos de filtracin esterilizante para el aire empleado al romper el vaco. Sistemas de introduccin de gases inertes para incrementar la presin en la cmara sin alterar la presin parcial de vapor de agua. Dispositivos de autolimpieza interior.

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Laboratorio
Bomba Vaco Capacidad condensador Temperatura condensador Superficie*(n estantes) Capacidad viales 20 mm

Piloto 18-35 m /h 15-30 Kg -50C a-80C

2 3

Industrial

6 m /h 6-10 Kg -50C 0,33 m *(3) 850

2

30-300 Kg -75C
2

0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8) 1200-4500 4500-30000

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Llenado viales Congelacin Carga liofilizador Desecacin primaria Desecacin secundaria Cierre viales Ruptura del vaco Descarga

Encapsulacin Descongelacin condensador Limpieza superficies Esterilizacin equipo Prueba integridad filtros Prueba de fugas Prueba de funcionalidad

Controles del producto:

Contenido residual de humedad: Mtodo ponderal Mtodo de Karl-Fisher

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