PURPOSE: We performed a meta-analysis of randomized controlled trials to assess the effect of nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on cardiovascular

events in trials of joint disease and Alzheimers disease. METHODS: We performed comprehensive searches of MEDLINE, EMBASE, CINAHL and Cochrane databases from 1966 to July 2005, and references of identified articles and reviews. We included randomized placebo-controlled trials of at least 6 weeks duration that evaluated nonselective NSAIDs in trials of joint disease or Alzheimers disease, and reported at least one cardiovascular event or death. The outcome measured was the composite of death, myocardial infarction or cerebrovascular accident, with the pooled results reported as odds ratios (OR). Subgroup analyses evaluated the difference between trials of joint disease and Alzheimers disease, and for naproxen and non-naproxen NSAIDs. RESULTS: Pooled data from 13 trials with 7718 participants showed that nonselective NSAIDs had no significant effect on cardiovascular events (OR 1.3; 95% confidence interval [CI], 0.8 to 2.1). No significant effect was seen for joint disease trials (OR 0.6; 95% CI, 0.2 to 1.7) or Alzheimer disease trials (OR 1.6; 95% CI, 0.9 to 2.7). There was no significant difference in results for naproxen and non-naproxen NSAIDs. CONCLUSION: Nonselective NSAIDs have no significant effect on cardiovascular events or death in trials of joint disease and Alzheimer disease, but a small adverse effect could not be excluded. An indication for risk was present in trials of Alzheimers disease but not in joint disease trials. There was no significant adverse or cardioprotective effect of naproxen. 2006 Elsevier Inc. All rights reserved.

Medications to relieve pain and inflammation related to joint diseases are among the most commonly used drugs in our society. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) ibuprofen and naproxen were first made available as prescription drugs in the United States in 1974 and 1976, respectively.1,2 In 1999, selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor drugs were introduced, in contrast to the nonselective NSAIDs that inhibited both COX-1 and COX-2.3,4

Both selective and nonselective NSAIDs inhibit COX2-mediated prostaglandin E2 production, thus producing their analgesic and anti-inflammatory effects.5 Inhibition of COX-1 by nonselective NSAIDs reduces the platelet aggregating factor thromboxane, which may have a cardioprotective effect as has been found with low-dose aspirin.6,7 COX-2 inhibitors may have decreased gastrointestinal toxicity over nonselective NSAIDs by maintaining COX-1mediated cytoprotection.8 However, COX-2 inhibitors also may have an adverse atherothrombotic profile, due to unopposed thromboxane synthesis and platelet aggregation. All three of the COX-2 inhibitors available in the United States now have been found to induce heart attacks and strokes, leading to the withdrawal of rofecoxib and valdecoxib.9-13 The cardiovascular safety of nonselective NSAIDs has never been systematically studied. Casecontrol studies have found no cardiovascular effects of NSAID use, while a few studies have shown a specific cardioprotective effect for naproxen.10,14-24 These results contrast with the Alzheimers Disease Anti-inflammatory Prevention (ADAPT) trial that was recently discontinued, in part because of an excess of cardiovascular events noted with naproxen.25 We undertook the present analysis of randomized placebo-controlled trials to assess the effect of nonselective NSAIDs on cardiovascular events in trials of joint disease and Alzheimers disease, and to compare the results for naproxen and non-naproxen agents. We chose not to assess cardiovascular risk associated with COX-2 inhibitors in this meta-analysis, as this has been evaluated in other studies. METHODS Search Strategy

The MEDLINE, CINAHL, EMBASE and Cochrane databases were searched comprehensively to identify randomized trials published between 1966 and July 2005 of NSAID use for joint disease or Alzheimers disease. Terms used in the search were nonsteroidal anti-inflammatory agents or nsaid or nsaids and joint diseases or arthritis or osteoarthritis or arthriditis or polyarthritis or spondylarthritis or spondylarthropathy or arthropathy or osteoarthropathy or chondrocalcinosis or degenerative joint disease or degenerative disc disease or ankylosing spondylitis or osteoarthrosis or alzheimer disease or alzheimer dementia or alzheimers dementia. Trials were not excluded on the basis of language. The search was augmented by scanning files from the US Food and Drug Administration and references of identified articles and by requesting unpublished trial information from investigators. CLINICAL SIGNIFICANCE Two selective COX-2 inhibitors have been taken off the market due to adverse cardiovascular effects, and the cardiovascular safety of nonselective NSAIDs has recently been questioned. This meta-analysis of randomized controlled trials found no significant effect of nonselective NSAIDs on the risk for cardiovascular events compared with placebo. A small adverse effect of these agents cannot be excluded, especially in the treatment of older patients at risk for Alzheimers disease. No difference was seen for naproxen compared with non-naproxen NSAIDs. Trial Selection Two investigators independently evaluated studies for inclusion, and differences were reconciled by consensus. The observed inter-rater agreement was measured using the kappa statistic.26 Trials were included if they were randomized placebo-controlled trials of NSAIDs in joint disease or Alzheimers disease (treatment or prevention), were of at least 6

weeks duration, and reported at least one myocardial infarction, cerebrovascular accident, or any death. We chose 6 weeks for the minimum trial duration to allow time for adverse cardiovascular events to occur. Evaluation of all trials excluded because they were of _6 weeks duration revealed no reported cardiovascular events. We chose to study joint disease and Alzheimers trials because these were the most common indications. A search for trials for other indications, such as colon cancer prevention, did not reveal any cardiovascular events. Attempts were made to contact the investigators of trials published within the last 10 years, to obtain information concerning adverse cardiovascular events or deaths. We sent 27 correspondences and received eight responses; unpublished information was received for five studies (Table). Data Extraction Two investigators extracted data from the selected articles, reconciling differences by consensus. The outcome measured was cardiovascular events, defined as myocardial infarction, cerebrovascular accident, or any death. We chose to include all deaths because it is difficult to ascertain the true cause of death. Information also was extracted concerning financial sponsorship or support from a company making a COX-2 inhibitor or a nonselective NSAID. Assessment of Validity Two independent reviewers assessed the methodological quality of each trial according to the following factors: (1) Was the trial randomized, and if so, was the randomization procedure adequate?27 (2) Were the patients and people administering the treatment blind to the intervention? (3) Were withdrawals and dropouts described, and was the analysis performed by intention-to-treat? Each of these quality domains was scored on a 3-point scale. The quality assessment was used in a sensitivity analysis.27

Data Synthesis The proportion of patients with cardiovascular events from each trial were pooled using the random-effects model, expressed as odds ratio (OR) with corresponding 95% confidence intervals (CI).28 The criterion for statistical significance was set, a priori, at alpha _0.05. The random-effemodel was used because it accounts for the possibility of significant inter-study heterogeneity. To test for inter-study heterogeneity, the chi-square value was calculated for the hypothesis of homogeneity, with statistical significance set at alpha _0.1. The analysis was performed using Cochrane Review Manager 4.2 (Cochrane Library Software, Oxford, U.K.). Only trials that reported at least one event were used in the estimation of odds ratio. If more than one event occurred in the same patient, only the first event was counted. A subgroup analysis, chosen a priori, was performed to evaluate the difference in results between trials of joint disease and Alzheimers disease, as these two populations may be different. We also analyzed the results separately for naproxen and non-naproxen NSAIDs, and for trials with and without funding from a company that manufactured a COX-2 inhibitor or nonselective NSAID. We chose to evaluate naproxen as a separate subgroup because there is some indication that naproxen may have reduced cardiovascular risk compared with other NSAIDs,15 while there is evidence from the ADAPT trial that naproxen may be associated with increased risk. We chose to evaluate trials with and without pharmaceutical company funding because financial conflicts of interest may influence reporting of results, as has been seen for other pharmaceutical agents.29 The results of the subgroups were compared with each other using the test of interaction.30 Role of the Funding Source The funding for this analysis came from salary support for the investigators. The institutions had no role in the design, conduct, or reporting of the study. The investigators all had complete access to the data, and no sponsorship from industry was provided to conduct this analysis. RESULTS Search Results Figure 1 shows the results of the search for articles. The MEDLINE search identified 3281 articles, of which 92 were potentially relevant trials evaluating the effect of NSAID

use on joint disease or Alzheimer disease. After scanning journals and references from selected articles and eliciting unpublished data from experts, an additional 4 trials were identified. The EMBASE, CINAHL and Cochrane databases provided no additional trials. Of these 96 trials, 12 met inclusion criteria.31-42 In addition, one unpublished trial, the ADAPT trial, was included in the analysis. The kappa score for inter-rater agreement in trial selection was 0.9 (95% CI, 0.74 to 1.00). Consensus was reached on the remaining trials. Trials were excluded from the analysis for the following reasons: one was not randomized, 2 did not provide an NSAID group, 12 were of _6 weeks duration, nine were not placebo-controlled, and 59 did not report an included cardiovascular event. Trial Characteristics The analysis included 13 trials, with a total of 7718 participants followed for 10,033 patient-years (Table). The mean trial duration was 1.3 years, and the median duration was 0.5 years (minimum to maximum 0.12 to 3 years), with a mean study size of 594 participants (41 to 1759). The mean (SD) age of participants at baseline was 61.2 (9.7) years in the treatment group and 61.1 (10.9) years in the placebo group. The mean dropout rate was estimated to be 21.6% in the treatment group and 19.6% in the placebo group. NSAIDs included in the trials were naproxen, nabumetone, ibuprofen, indomethacin, and diclofenac. Methodological Quality of Included Studies All trials were randomized, double-blind and placebo controlled. Eight trials described the method of randomization and allocation concealment, while 5 did not. Ten trials reported dropouts and performed the analysis according to intention-to-treat; 3 trials did not provide information to assess this domain. Cardiovascular Events For all trials combined, there were 33 cardiovascular events reported in 3804 participants in the treatment group and 33 events in 3914 participants in the placebo group. Nonselective NSAIDs had no significant effect on cardiovascular events (OR 1.3; 95% CI, 0.8 to 2.1; Figure 2). The ADAPT trial provided 68.8% of the weight in the analysis. There were nine trials on joint diseases, with 5645 participants followed for a mean trial duration of 0.6 years and median duration of 0.4 years (0.12 to 2 years). The mean

(SD) age in the treatment group was 55.9 (5.6) years and in the placebo group was 53.5 (4.8) years. The dropout rate was 15.9% in the treatment group and 15.1% in the placebo group. The OR for cardiovascular events in joint disease trials was 0.6 (95% CI, 0.2 to 1.7; Figure 2). There was no significant difference in results for trials with naproxen (OR 0.7; 95% CI, 0.2 to 2.5) and non-naproxen agents (OR 0.4; 95% CI, 0.1 to 2.5). There were 4 trials on Alzheimer disease treatment or prevention, with 2073 participants followed for a mean trial duration of 2.7 years and medium duration of 0.8 years (0.12 to 3 years). The mean (SD) age in the treatment group was 74.9 (0.8) years and in the placebo group was 74.9 (0.6) years. The dropout rate was estimated to be 36.6% in the treatment group and 27.8% in the placebo group. The OR for cardiovascular events in Alzheimer disease trials was 1.6 (95% CI 0.9 to 2.7; Figure 2). There was no difference in results for trials with naproxen (OR 1.5; 95% CI, 0.9 to 3.0) and non-naproxen NSAIDs (OR 2.2; 95% CI, 0.3 to 15.4). There was no significant difference between the results for Alzheimers disease and joint disease trials. In addition, there was no difference in results for industry-sponsored trials and nonsponsored trials. No evidence of heterogeneity was noted in all trials combined (P_0.9) or in any of the subgroup analyses (P_.6). Two trials received the lowest score for one quality domain; when these trials were excluded from the analysis, the results for cardiovascular events (OR 1.4; 95% CI, 0.8 to 2.2) were similar to those for all trials. DISCUSSION Our principal finding is derived from pooled data of 13 placebo-controlled trials, with 7718 participants followed for a mean duration of 1.3 years. This analysis did not demonstrate a significant cardiovascular effect of NSAIDs for all trials combined, but the confidence interval was wide so we cannot exclude a small adverse effect. In subgroup analysis of Alzheimers trials, there was a nonsignificant trend towards increased events, representing a signal of potential increased risk for patients in this clinical setting. No increased risk was seen with NSAIDs in trials of joint disease. Of note, this magnitude of risk for cardiovascular events

associated with nonselective NSAIDs is considerably less than that reported with COX-2 inhibitors. Pooled data from randomized controlled trials have found that rofecoxib increases cardiovascular risk more than 2-fold compared with placebo or nonselective NSAIDs.10 A large randomized controlled trial showed that celecoxib is associated with a dose-related increase in cardiovascular events, with high doses increasing cardiovascular risk 3-fold compared with placebo.11,43,44 There is not enough information at present to adequately assess the risk associated with low-dose celecoxib. Pooled data from trials of valdecoxib in the setting of coronary artery bypass surgery indicate a 2- to 3-fold increased cardiovascular risk compared with placebo.12,13 Nonselective NSAIDs have the potential for cardioprotection due to inhibition of thromboxane.5 However, it has been demonstrated that 95% suppression of COX-1 activity is required to inhibit thromboxane-induced platelet aggregation. 45 This is achieved irreversibly by low-dose aspirin, but other nonselective NSAIDs achieve inhibition ranging from 59%-95%, which is reversible and not maintained over the dosing interval.46 Other mechanisms exist by which NSAIDs may increase cardiovascular risk, including interaction with cardioprotective drugs and exacerbation of hypertension.47-58 This meta-analysis of placebo-controlled trials found no significant cardiovascular risk with NSAIDs. Beyond randomized trials, there have been a large number of observational studies that have assessed cardiovascular risk of NSAIDs and COX-2 inhibitors.10,14-24 These cohort and case-control studies have consistently demonstrated an increased cardiovascular risk associated with COX-2 inhibitors, as compared with NSAIDs or no treatment. These observational studies, in general, found no effect of NSAIDs on cardiovascular events, while a few found a mild cardioprotective effect, especially with naproxen. In this meta-analysis, subgroup analysis of joint disease and Alzheimers disease trials found that the OR for naproxen was not significantly different from non-naproxen agents. Combining all of the data available at present, it appears that the cardiovascular risk of naproxen and other nonselective NSAIDs is low, although no cardioprotective effect is evident. The usual indication for taking NSAIDs is for musculoskeletal complaints related to joint disease. In this analysis,

the odds ratio was 0.6 for joint disease trials, although this was not statistically significant, and the number of events was low. In contrast, in the Alzheimer disease trials, the OR was 1.6, also not statistically significant. A trend toward increased risk was noted in three of the four Alzheimers trials included but was heavily weighted by the ADAPT trial of Alzheimers disease prevention, with over 1750 patients in the naproxen and placebo arms treated for over 3 years. Of note, the mean age of participants in the Alzheimers trials was considerably higher (75 years) than in joint disease trials (55 years). There is evidence of a common pathophysiology, demographic, and genotypic risk profile of Alzheimers disease with coronary artery disease,59 indicating that older patients at risk for Alzheimers disease may have a particularly high prevalence of cardiovascular disease. It is possible that these patients, many with underlying atherosclerosis, may be at increased risk for cardiovascular events with nonselective COX inhibition. Thus, uncertainty remains about the safety of NSAIDs in such a population for an extended period of time. This analysis has several limitations, some that are common to most meta-analyses.60 Standard meta-analytic results are uncertain when the numbers of events per study are small, as is the case with cardiovascular events. This analysis evaluated study-level data rather than patient-level data. Most trials did not include cardiovascular events as a primary outcome, so it is not clear how ascertainment of events was made in each trial. The search revealed another 59 trials that were excluded because no clear cardiovascular events were reported. None of these trials reported that they assessed the specified cardiovascular events. It is difficult to tell if this is because there were no events, or that the investigator did not feel they were relevant. It is not possible to assess the absolute rates for cardiovascular events in this study, as only those trials with at least one event could be included in the analysis. However, when only the information from the included studies are used, the absolute rates for cardiovascular events in joint disease trials were 2.5 events per 1000 patient-years in the NSAID group and 4.0 per 1000 patient-years in the placebo group. For Alzheimer disease trials, the absolute rates were 12.4 per 1000 patient-years in the NSAID group and 7.9 per 1000

patient-years in the placebo group. Of note, the rate seen with NSAIDs in joint disease trials is similar to that seen in the VIGOR trial, which followed patients with rheumatoid arthritis for 13 months and found a rate of 2.7 events per 1000 patient-years for those on naproxen and 5.5 events per 1000 patient-years for those on rofecoxib.8 Due to the small number of events in this analysis, the confidence intervals are wide; therefore we cannot exclude a mild increased risk of NSAIDs. There were insufficient data to assess any dose-dependence in the results of the effect of concomitant aspirin use. In this meta-analysis, we did not assess the risk for cardiovascular events associated with COX-2 inhibitors, as compared with placebo or compared with nonselective NSAIDs. Therefore, we cannot directly compare the relative risk for events seen with NSAIDs compared with COX-2 inhibitors. Despite these limitations, we believe that this meta-analysis provides valuable evidence concerning the risk for cardiovascular events and death associated with nonselective NSAIDs. Our meta-analysis of randomized trials found no significant effect of NSAIDs on cardiovascular events, but a small adverse effect cannot be excluded. The magnitude of the risk of NSAIDs is less than that which has been demonstrated for COX-2 inhibitors. There is a nonsignificant trend toward increased cardiovascular risk of NSAIDs in Alzheimers disease trials, which is not seen in trials of joint disease. This may reflect the intrinsic, heightened cardiovascular risk of elderly patients in this population with long-term NSAID therapy. Our findings, combined with all of the epidemiologic studies and randomized trials of COX-2 inhibitors compared with NSAIDs, provide some reassurance on the small cardiovascular risk associated with nonselective nonsteroidal anti-inflammatory agents. Large trials evaluating the cardiovascular safety of these drugs are needed. ACKNOWLEDGMENTS The authors thank Edwin Salpeter, PhD, for statistical assistance and Pamela Murnane for coordinating the trials search. Parminder Raina holds an Investigator Award from Canadian Institutes of Health Research.

TUJUAN: Kami melakukan meta-analisis dari uji acak terkontrol untuk menilai efek nonselektif nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) pada kejadian kardiovaskular pada uji coba penyakit sendi dan penyakit Alzheimer. Metode: Kami melakukan pencarian yang komprehensif dari MEDLINE, EMBASE, CINAHL dan Cochrane database dari tahun 1966 sampai Juli 2005, dan referensi dari identifikasi artikel dan review. Kami memasukkan acak, plasebo-terkontrol minimal 6 durasi minggu yang dievaluasi NSAID nonselektif di percobaan penyakit sendi atau penyakit Alzheimer, dan dilaporkan setidaknya satu peristiwa kardiovaskular atau kematian. Para hasil diukur adalah komposit kematian, infark miokard atau kecelakaan serebrovaskular, dengan mengumpulkan hasil dilaporkan sebagai odds ratio (OR). Analisis subkelompok dievaluasi perbedaan antara pengadilan penyakit sendi dan penyakit Alzheimer, dan untuk naproxen dan non-NSAID naproxen.

HASIL: Pemusatan Data dari 13 uji coba dengan 7718 peserta menunjukkan bahwa NSAID nonselektif tidak signifikan berpengaruh pada kejadian kardiovaskuler (OR 1,3; 95% confidence interval [CI], 0,8-2,1). Tidak signifikan efek terlihat untuk uji penyakit sendi (OR 0,6; 95% CI, 0,2-1,7) atau cobaan penyakit Alzheimer (OR 1,6; 95% CI, 0,9-2,7). Tidak ada perbedaan signifikan dalam hasil untuk naproxen dan non-NSAID naproxen. KESIMPULAN: NSAID nonselektif tidak berpengaruh signifikan terhadap kejadian kardiovaskuler atau kematian percobaan penyakit sendi dan penyakit Alzheimer, tetapi efek samping kecil tidak bisa dikecualikan. Sebuah indikasi untuk risiko hadir dalam uji coba penyakit Alzheimer tetapi tidak dalam uji coba penyakit sendi. Tidak ada signifikan merugikan atau kardioprotektif efek naproxen. 2006 Elsevier Inc All rights reserved. Obat untuk menghilangkan rasa sakit dan peradangan yang terkait dengan penyakit sendi adalah salah satu obat yang paling umum digunakan dalam masyarakat kita. Anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) ibuprofen dan naproxen pertama kali dibuat tersedia sebagai obat resep di Amerika Serikat pada tahun 1974 dan 1976, respectively.1, 2 Pada tahun 1999, selektif siklooksigenase-2(COX-2) obat inhibitor diperkenalkan, kontras dengan nonselektif NSAID yang menghambat baik COX-1 dan COX-2.3, 4 Kedua NSAID selektif dan nonselektif menghambat COX-2dimediasi prostaglandin E2 produksi, sehingga menghasilkan mereka analgesik dan anti-inflamasi effects.5 Penghambatan COX-1 oleh NSAID nonselektif mengurangi trombosit diagregasi faktor tromboksan, yang mungkin memiliki kardioprotektif efek sebagaimana telah ditemukan dengan dosis rendah aspirin.6, 7 COX-2 inhibitor mungkin memiliki toksisitas gastrointestinal menurun lebih dari NSAID COX nonselektif dengan mempertahankan-1- dimediasi cytoprotection.8 Namun, COX-2 inhibitor juga mungkin memiliki profil atherothrombosis merugikan, karena terlindung tromboksan sintesis dan agregasi trombosit. Semua tiga dari COX2 inhibitor tersedia di Amerika Serikat sekarang telah ditemukan untuk mempengaruhi jantung serangan dan stroke, yang mengarah kepenarikan rofecoxib dan valdecoxib.9-13 Keamanan kardiovaskular dari NSAID nonselektif tidak pernah secara sistematis dipelajari. Casecontrol penelitian tidak menemukan kardiovaskular efek dari penggunaan NSAID, sementara beberapa studi telah menunjukkan kardioprotektif khusus berlaku untuk naproxen.10 ,14-24 Hasil ini Berbeda dengan Penyakit Alzheimer Anti-inflamasi Pencegahan (ADAPT) percobaan yang baru-baru dihentikan, sebagian karena dari kelebihan kardiovaskular peristiwa mencatat dengan naproxen.25 Kami melakukan analisis sekarang acak, plasebo-terkontrol untuk menilai efek nonselektif NSAID pada kardiovaskular peristiwa dalam uji penyakit sendi dan Penyakit Alzheimer, dan untuk membandingkan hasil untuk naproxen dan non-naproxen agen. Kami memilih untuk tidak menilai risiko kardiovaskular terkait dengan COX-2 inhibitor dalam meta-analisis, karena hal ini telah dievaluasi dalam penelitian lain.

METODE Strategi pencarian Para MEDLINE, database CINAHL, EMBASE dan Cochrane digeledah komprehensif untuk mengidentifikasi secara acak percobaan diterbitkan antara 1966 dan Juli 2005 NSAID digunakan untuk penyakit sendi atau penyakit Alzheimer. Istilah yang digunakan dalam pencarian adalah obat anti-inflammatory agen atau NSAID atau NSAID dan penyakit sendi atau arthritis atau osteoarthritis atau arthriditis atau polyarthritis atau spondylarthritis atau spondylarthropathy atau arthropathy atau osteoarthropathy atau chondrocalcinosis atau penyakit sendi degeneratif atau degenerative disk penyakit atau spondilitis ankilosa atau osteoarthrosis atau penyakit atau demensia alzheimer alzheimer atau Alzheimer demensia. Ujian tidak dikecualikan berdasarkan bahasa. Pencarian itu ditambah dengan scan file dari Amerika Serikat Makanan dan Drug Administration dan referensi diidentifikasi artikel dan dengan meminta informasi persidangan tidak dipublikasikan dari peneliti. SIGNIFIKANSI KLINIS Dua selektif COX-2 inhibitor telah diambil dari pasar karena kardiovaskular yang merugikan efek, dan kardiovaskular keamanan NSAID nonselektif telah baru-baru ini dipertanyakan. ini meta-analisis secara acak terkontrol percobaan ditemukan tidak berpengaruh signifikan NSAID nonselektif pada risiko kejadian kardiovaskular dibandingkan dengan plasebo. Efek samping kecil dari agen ini tidak dapat dikesampingkan, terutama di pengobatan pasien yang lebih tua berisiko untuk Penyakit Alzheimer. Tidak ada perbedaan terlihat untuk naproxen dibandingkan dengan non-NSAID naproxen. Percobaan Seleksi Dua peneliti dievaluasi secara independen penelitian untuk dimasukkan, dan perbedaan itu didamaikan oleh konsensus. Para diamati penilai antar-perjanjian diukur dengan menggunakan kappa statistic.26 Percobaan disertakan jika mereka secara acak plasebo-terkontrol NSAID pada penyakit sendi atau Alzheimer penyakit (pengobatan atau pencegahan), adalah minimal 6 minggu durasi, dan dilaporkan pada setidaknya satu infark miokard, kecelakaan serebrovaskular, atau kematian. Kami memilih 6 minggu untuk minimum durasi percobaan untuk memberikan waktu untuk kejadian kardiovaskuler yang merugikan terjadi. Evaluasi semua cobaan dikecualikan karena mereka dari_6 Minggu durasi mengungkapkan tidak ada melaporkan kejadian kardiovaskular.Kami memilih untuk mempelajari penyakit sendi dan Alzheimer percobaan karena ini adalah indikasi yang paling umum. Sebuah pencarian untuk uji untuk indikasi lain, seperti usus pencegahan kanker, tidak mengungkapkan setiap peristiwa kardiovaskular. Upaya dibuat untuk menghubungi peneliti uji diterbitkan dalam 10 tahun terakhir, untuk memperoleh informasi mengenai merugikan peristiwa kardiovaskular atau kematian. Kami mengirim 27 korespondensi dan menerima delapan tanggapan; informasi yang tidak dipublikasikan diterima selama lima studi (Tabel).

Data Ekstraksi Dua peneliti mengambil data dari artikel-artikel yang dipilih,mendamaikan perbedaan dengan konsensus. Hasil diukur adalah kejadian kardiovaskuler, yang didefinisikan sebagai infark miokard, kecelakaan serebrovaskular, atau kematian apapun. Kami memilih untuk mencakup semua kematian karena sulit untuk memastikan benar penyebab kematian. Informasi juga diekstrak tentang keuangan sponsor atau dukungan dari perusahaan membuat COX-2 inhibitor atau NSAID nonselektif. Penilaian Validitas Dua pengulas independen menilai metodologis kualitas setiap sidang sesuai dengan faktor-faktor berikut: (1) Apakah uji coba secara acak, dan jika demikian, adalah pengacakan prosedur yang memadai? 27 (2) Apakah pasien dan orang pemberian pengobatan buta intervensi? (3) Apakah penarikan dan putus dijelaskan, dan merupakan analisis yang dilakukan dengan niat-to-treat? Masing-masing domain berkualitas adalah mencetak pada skala 3-point. Kualitas penilaian yang digunakan pada sensitivitas analysis.27 Data Sintesis Proporsi pasien dengan kejadian kardiovaskular dari setiap percobaan dikumpulkan menggunakan model acak-efek, dinyatakan sebagai rasio odds (OR) dengan kepercayaan 95% yang sesuai interval (CI) .28 Kriteria untuk signifikansi statistic didirikan, apriori, di alpha _0.05. The effemodel acak-ini digunakan karena rekening untuk kemungkinan signifikan antarstudi heterogenitas. Untuk menguji untuk antar-studi heterogenitas, nilai chi-square dihitung untuk hipotesis homogenitas, dengan signifikansi statistik ditetapkan pada alpha _0.1. Analisis dilakukan dengan menggunakan Tinjauan Cochrane Manajer 4,2 (Cochrane Library Software, Oxford, Inggris). Hanya uji coba yang melaporkan setidaknya satu acara yang digunakan dalam estimasi rasio odds. Jika lebih dari satu peristiwa terjadi di pasien yang sama, hanya peristiwa pertama dihitung. Sebuah analisis subkelompok, memilih apriori, dilakukan untuk mengevaluasi perbedaan hasil antara percobaan penyakit sendi dan penyakit Alzheimer, karena kedua populasi dapat berbeda. Kami juga menganalisis hasil secara terpisah untuk naproxen dan non-naproxen NSAID, dan untuk percobaan dengan dan tanpa dana dari sebuah perusahaan yang memproduksi inhibitor COX-2 atau NSAID nonselektif. Kami memilih untuk mengevaluasi naproxen sebagai subkelompok yang terpisah karena ada beberapa indikasi bahwa naproxen mungkin telah mengurangi risiko kardiovaskular dibandingkan dengan NSAID lainnya, 15 sementara ada bukti dari percobaan ADAPT yang naproxen mungkin terkait dengan peningkatan risiko. Kami memilih untuk mengevaluasi uji coba dengan dan tanpa perusahaan farmasi pendanaan karena konflik kepentingan keuangan dapat mempengaruhi Pelaporan hasil, seperti yang telah terlihat untuk farmasi lainnyaagents.29 Hasil subkelompok dibandingkan dengansatu sama lain menggunakan uji interaction.30Peran Sumber Pendanaan Dana untuk analisis ini berasal dari dukungan gaji para peneliti. Lembaga-lembaga memiliki peran dalam desain, melakukan, atau pelaporan penelitian. Para peneliti semua memiliki lengkap akses ke data, dan tidak ada sponsor dari industry diberikan untuk melakukan analisis ini.

HASIL Search Results Gambar 1 menunjukkan hasil pencarian untuk artikel. Para MEDLINE pencarian diidentifikasi 3281 artikel, dimana 92 adalah berpotensi relevan percobaan mengevaluasi dampak dari NSAID digunakan pada penyakit sendi atau penyakit Alzheimer. Setelah pemindaian jurnal dan referensi dari artikel yang dipilih dan memunculkan Data yang tidak dipublikasikan dari para ahli, sebuah 4 tambahan uji coba tersebut diidentifikasi. Itu, EMBASE CINAHL dan Cochrane database tidak memberikan percobaan tambahan. Dari 96 percobaan, 12 bertemu inklusi criteria.31-42 Selain itu, satu tidak dipublikasikan percobaan, percobaan ADAPT, dimasukkan dalam analisis. Para skor kappa antar-penilai kesepakatan dalam pemilihan uji coba 0,9 (95% CI, 0,74-1,00). Konsensus dicapai pada tersisa percobaan. Ujian dikeluarkan dari analisis untuk alasan berikut: satu tidak acak, 2 tidak memberikan kelompok AINS, 12 orang dari _6 durasi minggu, sembilan tidak terkontrol plasebo, dan 59 tidak melaporkan termasuk kejadian kardiovaskular. Percobaan Karakteristik Analisis ini melibatkan 13 percobaan, dengan total 7718 peserta diikuti untuk 10.033 pasien-tahun (Tabel). Berarti durasi percobaan adalah 1,3 tahun, dan durasi rata-rata adalah 0,5 tahun (minimum untuk maksimal 0,12-3 tahun), dengan artinya ukuran studi 594 peserta (41-1759). Berarti (SD) usia peserta pada awal adalah 61,2 (9,7) tahun di kelompok perlakuan dan 61,1 (10,9) tahun plasebo kelompok. Tingkat putus sekolah rata-rata adalah diperkirakan 21,6% di kelompok perlakuan dan 19,6% pada kelompok plasebo. NSAID termasuk dalam persidangan naproxen, nabumetone, ibuprofen, indometasin, dan diclofenac. Metodologi Studi Kualitas Termasuk Semua uji coba secara acak, double-blind dan kontrol placebo. Delapan uji coba dijelaskan metode pengacakan dan alokasi penyembunyian, sementara 5 tidak. Sepuluh percobaan dilaporkan putus dan melakukan analisis sesuai dengan niat-to-treat; 3 uji tidak memberikan informasi kepada menilai domain ini.

Acara Kardiovaskular Untuk semua uji coba gabungan, ada 33 kejadian kardiovaskular dilaporkan dalam 3804 peserta dalam kelompok perlakuan dan 33 peristiwa di 3914 peserta dalam kelompok plasebo. Nonselektif NSAID tidak berpengaruh signifikan terhadap kardiovaskular peristiwa (OR 1,3; 95% CI, 0,8-2,1; Gambar 2). Beradaptasi percobaan disediakan 68,8% dari berat dalam analisis. Ada sembilan percobaan pada penyakit sendi, dengan 5645 peserta diikuti untuk durasi rata-rata 0,6 sidang tahun dan median 0,4 tahun durasi (0,12 sampai 2 tahun). Berarti (SD) usia dalam kelompok perlakuan adalah 55,9 (5,6) tahun dan kelompok plasebo 53,5 (4,8) tahun. Tingkat putus sekolah adalah 15,9% pada kelompok pengobatan dan 15,1% pada plasebo kelompok. OR untuk kejadian kardiovaskular pada penyakit sendi percobaan adalah 0,6 (95% CI, 0,2-1,7; Gambar 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan hasil untuk uji coba dengan naproxen (OR 0,7; 95% CI, 0,2-2,5) dan non-naproxen agen (OR 0,4; 95% CI, 0,1-2,5). Ada 4 percobaan pada pengobatan penyakit Alzheimer atau pencegahan, dengan 2073 peserta diikuti untuk percobaan berarti durasi 2,7 tahun dan durasi media 0,8 tahun (0,12 sampai 3 tahun). Mean (SD) usia dalam kelompok perlakuan adalah 74,9 (0,8) tahun dan pada kelompok plasebo 74,9 (0,6) tahun. Tingkat putus sekolah diperkirakan 36,6% di kelompok perlakuan dan 27,8% pada kelompok plasebo. OR untuk kejadian kardiovaskular dalam uji penyakit Alzheimer adalah 1,6 (95% CI 0,9-2,7; Gambar 2). Tidak ada perbedaan dalam hasil untuk uji coba dengan naproxen (OR 1,5; 95% CI, 0,9-3,0) dan non-naproxen NSAID (OR 2,2; 95% CI, 0,3-15,4). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara hasil untuk penyakit Alzheimer dan penyakit sendi percobaan. Selain itu, tidak ada perbedaan dalam hasil untuk industri yang disponsori percobaan dan uji coba nonsponsored. Tidak ada bukti heterogenitas tercatat di semua percobaan gabungan (P_0.9) atau dalam salah satu analisis subkelompok (P_.6). Dua uji coba menerima terendah skor untuk satu domain yang berkualitas, ketika uji coba ini dikeluarkan dari analisis, hasil untuk kardiovaskular peristiwa (OR 1,4; 95% CI, 0,8-2,2) adalah sama dengan yang untuk

semua cobaan. PEMBAHASAN Temuan utama kami berasal dari data yang dikumpulkan dari 13 plasebo-terkontrol, dengan 7718 peserta mengikuti untuk durasi rata-rata 1,3 tahun. Analisis ini tidak menunjukkan efek kardiovaskular yang signifikan dari NSAID untuk semua percobaan gabungan, tetapi interval kepercayaan lebar jadi kita tidak bisa mengecualikan efek samping kecil. Dalam subkelompok analisis dari uji Alzheimer, ada tidak signifikan yang kecenderungan kejadian meningkat, mewakili sinyal potensi peningkatan risiko untuk pasien dalam pengaturan klinis. Tidak ada peningkatan risiko terlihat dengan OAINS dalam uji coba bersama penyakit. Dari catatan, ini besarnya risiko kejadian kardiovaskular terkait dengan OAINS nonselektif adalah jauh lebih daripada yang dilaporkan dengan COX-2 inhibitor. Mengumpulkan data dari percobaan terkontrol acak menemukan bahwa meningkatkan rofecoxib risiko kardiovaskular lebih dari 2 kali lipat dibandingkan dengan plasebo atau NSAIDs.10 nonselektif Sebuah besar secara acak percobaan kontrol menunjukkan celecoxib yang berhubungan dengan berhubungan dengan dosis peningkatan kejadian kardiovaskular, dengan tinggi meningkatkan dosis risiko kardiovaskular 3 kali lipat dibandingkan dengan placebo.11, 43,44 Tidak ada informasi yang cukup saat ini untuk cukup menilai risiko yang terkait dengan dosis rendah celecoxib. Mengumpulkan data dari uji coba valdecoxib dalam pengaturan Operasi bypass arteri koroner menunjukkan 2 - untuk 3-kali lipat risiko kardiovaskular dibandingkan dengan placebo.12, 13 NSAID nonselektif memiliki potensi untuk cardioprotection karena penghambatan thromboxane.5 Namun, memiliki telah menunjukkan bahwa penekanan 95% dari aktivitas COX-1 diperlukan untuk menghambat tromboksan-diinduksi agregasi platelet. 45 Hal ini dicapai ireversibel dengan aspirin dosis rendah, tetapi OAINS nonselektif lain mencapai penghambatan berkisar dari 59% -95%, yang reversibel dan tidak dipelihara selama yang interval.46 dosis mekanisme lain ada dimana NSAID dapat meningkatkan risiko kardiovaskular, termasuk interaksi dengan obat cardioprotective dan eksaserbasi hypertension.47-Ini meta-analisis dari uji plaseboterkontrol tidak menemukansignifikan risiko kardiovaskular dengan OAINS. Selain acak percobaan, telah ada sejumlah besar pengamatan penelitian yang telah menilai risiko

kardiovaskular NSAID dan COX-2 ,14-24 inhibitors.10 kohort ini dan studi kasus-kontrol telah secara konsisten menunjukkan peningkatan risiko kardiovaskular terkait dengan COX-2 inhibitor, dibandingkan dengan NSAID atau tanpa pengobatan. Ini studi observasional, pada umumnya, tidak menemukan efek NSAID pada peristiwa kardiovaskular, sementara beberapa ditemukan ringan efek kardioprotektif, terutama dengan naproxen. Dalam hal ini meta-analisis analisis, subkelompok penyakit sendi dan Alzheimer percobaan penyakit menemukan bahwa OR untuk naproxen adalah tidak berbeda secara signifikan dari non-naproxen agen. Menggabungkan semua data yang tersedia saat ini, tampak bahwa risiko kardiovaskular naproxen dan lainnya nonselektif NSAID rendah, meskipun tidak ada efek kardioprotektif yang jelas. Indikasi biasa untuk menggunakan NSAIDs untuk muskuloskeletal keluhan yang berhubungan dengan penyakit sendi. Dalam analisis ini, rasio odds adalah 0,6 untuk uji penyakit sendi, meskipun hal ini secara statistik tidak signifikan, dan jumlah kejadian rendah. Sebaliknya, dalam percobaan penyakit Alzheimer, OR adalah 1,6, juga tidak signifikan secara statistik. Tren terhadap peningkatan risiko tercatat dalam tiga dari empat itu Alzheimer percobaan termasuk tetapi itu sangat tertimbang oleh ADAPT percobaan pencegahan penyakit Alzheimer, dengan lebih dari 1750 pasien dalam kelompok plasebo naproxen dan dirawat selama lebih dari 3 tahun. Dari catatan, usia rata-rata peserta dalam Alzheimer percobaan jauh lebih tinggi (75 tahun) daripada di sendi Penyakit percobaan (55 tahun). Ada bukti dari patofisiologi umum, demografi, dan profil risiko genotipik penyakit Alzheimer dengan penyakit arteri koroner, 59 menunjukkan bahwa pasien yang lebih tua pada risiko penyakit Alzheimer mungkin memiliki sangat tinggi prevalensi penyakit kardiovaskular. Hal ini dimungkinkan bahwa pasien, banyak dengan aterosklerosis yang mendasarinya, mungkin di peningkatan risiko kejadian kardiovaskular dengan nonselektif Penghambatan COX. Dengan demikian, ketidakpastian masih tentang keamanan NSAID sedemikian populasi untuk jangka waktu. Analisis ini memiliki beberapa keterbatasan, beberapa yang umum

untuk sebagian meta-analyses.60 Standar meta-analitis hasil tidak yakin ketika jumlah peristiwa per penelitian adalah kecil, seperti halnya dengan peristiwa kardiovaskular. Analisis ini studi dievaluasi tingkat data daripada pasien-tingkat data. Kebanyakan uji tidak termasuk kejadian kardiovaskular sebagai hasil primer, sehingga tidak jelas bagaimana pemastian peristiwa dibuat dalam setiap percobaan. Pencarian mengungkapkan lain 59 uji coba yang dikeluarkan karena tidak ada kardiovaskular yang jelas peristiwa yang dilaporkan. Tidak ada uji coba ini melaporkan bahwa mereka menilai kejadian kardiovaskular ditentukan. Sulit untuk mengetahui apakah ini karena tidak ada kejadian, atau bahwa penyidik tidak merasa mereka yang relevan. Hal ini tidak mungkin untuk menilai tingkat mutlak untuk kardiovaskular peristiwa dalam penelitian ini, karena hanya mereka uji coba dengan setidaknya satu peristiwa bisa dimasukkan dalam analisis. Namun, ketika hanya informasi dari studi termasuk yang digunakan, mutlak harga untuk kejadian kardiovaskular pada penyakit sendi percobaan adalah 2,5 kejadian per 1000 pasien-tahun di OAINS kelompok dan 4,0 per 1000 pasien-tahun pada kelompok plasebo. Untuk uji coba penyakit Alzheimer, angka absolut adalah 12,4 per 1000 pasien-tahun pada kelompok AINS dan 7,9 per 1000 pasien-tahun pada kelompok plasebo. Dari catatan, tingkat yang terlihat dengan NSAID dalam uji penyakit sendi mirip dengan yang terlihat pada sidang VIGOR, yang diikuti pasien dengan arthritis arthritis selama 13 bulan dan menemukan tingkat 2,7 peristiwa per 1000 pasien-tahun bagi mereka di naproxen dan 5,5 peristiwa per 1000 pasien-tahun bagi mereka di rofecoxib.8 Karena sejumlah kecil kejadian dalam analisis ini, interval keyakinan yang luas, sehingga kita tidak bisa mengecualikan peningkatan risiko ringan NSAID. Ada cukup data untuk menilai setiap dosis-ketergantungan pada hasil efek penggunaan aspirin secara bersamaan. Dalam analisis meta-, kami tidak menilai risiko kejadian kardiovaskular terkait dengan COX-2 inhibitor, dibandingkan dengan plasebo atau dibandingkan dengan OAINS nonselektif. Oleh karena itu, kita tidak bisa langsung membandingkan risiko relatif untuk acara terlihat dengan NSAID dibandingkan dengan COX-2 inhibitor. Meskipun keterbatasan, kami percaya bahwa meta-analisis memberikan

berharga bukti mengenai risiko kardiovaskular kejadian dan kematian yang terkait dengan OAINS nonselektif. Kami meta-analisis dari uji acak tidak menemukan signifikan efek NSAID pada peristiwa kardiovaskular, tapi kecil efek samping tidak dapat dikesampingkan. Besarnya risiko NSAID kurang dari yang telah dibuktikan untuk COX-2 inhibitor. Ada kecenderungan yang tidak signifikan terhadap resiko kardiovaskular meningkat dari NSAID di Alzheimer penyakit percobaan, yang tidak terlihat dalam uji coba bersama penyakit. Hal ini mungkin mencerminkan, jantung intrinsik tinggi risiko pasien lansia pada populasi ini dengan jangka panjang OAINS terapi. Temuan kami, dikombinasikan dengan semua dari studi epidemiologi dan uji acak COX-2 inhibitor dibandingkan dengan NSAID, memberikan beberapa jaminan terhadap risiko kardiovaskular kecil yang berhubungan dengan nonselektif nonsteroidal anti-inflammatory agen. Besar percobaan mengevaluasi keamanan kardiovaskular dari obat ini dibutuhkan. UCAPAN TERIMA KASIH Para penulis berterima kasih kepada Edwin Salpeter, PhD, untuk bantuan statistik dan Pamela Murnane untuk mengkoordinasikan uji pencarian. Parminder Raina memegang Investigator Award dari Kanada Institut of Health Research.