Linfomas

Leucemias Agudas

Dr. Mauricio Ocqueteau T

PROGRAMA DE CANCER PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

Disculpas!!!

US Mortality, 2001
Rank Cause of Death No. of deaths % of all deaths

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Heart Diseases Cancer Cerebrovascular diseases Chronic lower respiratory diseases Accidents (Unintentional injuries) Diabetes mellitus Influenza and Pneumonia Alzheimers disease Nephritis Septicemia

700,142 553,768 163,538 123,013 101,537 71,372 62,034 53,852 39,480 32,238

29.0 22.9 6.8 5.1 4.2 3.0 2.6 2.2 1.6 1.3

Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Center for Disease Control and Prevention, 2003.

2004 Estimated US Cancer Deaths*

Men Women 290,890 272,810

Lung & bronchus 32% Prostate 10% Colon & rectum 10% Pancreas 5% Leukemia 5% Non-Hodgkin lymphoma 4% Esophagus 4% Liver & intrahepatic 3% bile duct Urinary bladder 3% Kidney 3% All other sites 21%

25% 15% 10% 6% 6% 4% 3% 3% 2% 2% 24%

Lung & bronchus Breast Colon & rectum Ovary Pancreas Leukemia Non-Hodgkin lymphoma Uterine corpus Multiple myeloma Brain/ONS All other sites

ONS=Other nervous system. Source: American Cancer Society, 2004.

Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Stem Cell Linfoide CD34 HLA-DR TdT

Leucemias Agudas

Pro-B CD19 CD22-cit CD38 CD79a-cit CD79b-cit TdT Pre-B CD19 CD10 CD20 CD22-cit CD38 CD79a-cit CD79b-cit Linf-B maduro CD5* CD19 CD20 CD22 CD79a-cit CD79b-cit sIgM

Timocito cortical CD1 CD2 CD3-cit CD4 CD5 CD7 CD8 CD38 TdT Timocito medular CD2 CD3 CD4* CD5 CD7 CD8* (CD38) Linf-T maduro CD2 CD3 CD4/CD8 CD5 CD7 CD25 CD38

Linfomas (Sd. Linfoproliferativos) Agresivos / Indolentes

LINFOMAS
1. Patologa clonal maligna de clulas de origen linfoide generalmente en los ganglios u otros tejidos linfticos. Es un grupo heterogneo de enfermedades que se han dividido en Linfoma (Enfermedad) de Hodgkin (EH) y Linfomas No Hodgkin (LNH). Cada ao aparecen 200 casos por milln de habitantes. La incidencia LNH/LH es 6:1 Su frecuencia est aumentando.

2.

3. 4. 5.

LINFOMAS
SINTOMAS Y SIGNOS GENERALES

ADENOPATIAS SINDROME FEBRIL PROLONGADO BAJA DE PESO SUDORACION NOCTURNA

Sntomas Inespecficos

Sntomas B

Infecciones recurrentes Prurito Fatiga

Enfermedad de Hodgkin

Thomas Hodgkin (1832) describe la enfermedad. Sternberg (1892) describe la clula que define este linfoma. Reed caracteriza a esta clula (Reed-Sternberg)

En 1967 se define su naturaleza clonal.

Enfermedad de Hodgkin
1. Las clulas de Reed Sternberg son caractersticas, pero su origen exacto no es conocido. A partir de anlisis moleculares (reordenamiento de IgH) se piensa actualmente que la EH sera de origen B. 2. Las clulas tumorales (RS) son una minora dentro de la masa tumoral. 3. Existe un infiltrado reactivo de eosinfilos, clulas plasmticas, linfocitos e histiocitos.

Enfermedad de Hodgkin
1. 2. 3. 4. 5. Es mas frecuente en hombres que en mujeres Hay incidencia peak entre los 15-40 aos y un 2do incremento (leve) sobre los 60 aos. Etiologa desconocida. Se asocia a infeccin por virus EBV. La presentacin tpica es por adenopata indolora, habitualmente cervical. Los ganglios varan en tamao, la ingestin de alcohol puede causar dolor. Puede haber hepato y esplenomegalia. Sntomas sistmicos (B) fiebre, baja de peso, sudoracin profusa, prurito.

6. 7.

Linfoma de Hodgkin
1.
2.

Puede existir compromiso extranodal en pulmn, Sistema Nervioso Central, piel y hueso. Infecciones por deficit de inmunidad celularhumoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini).
LABORATORIO Anemia normoctica normocrmica. Puede existir leucocitosis granuloctca y eosinfila. VHS elevada. Funcin heptica puede estar alterada. LDH puede estar elevada (valor pronstico), til en seguimiento. Frotis leucoeritroblstico.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Linfoma de Hodgkin
1.
2.

Puede existir compromiso extranodal en pulmn, Sistema Nervioso Central, piel y hueso. Infecciones por deficit de inmunidad celularhumoral (Herpes zoster, Pneumocistis carini).
Sin embargo.... LABORATORIO Anemia normoctica normocrmica. PUEDE HABER HALLAZGOS, Puede existirNO leucocitosis granuloctca y eosinfila. Por lo que el diagnstico VHS elevada. Requiere siempre HISTOLOGA Funcin heptica puede estar alterada. LDH puede estar elevada (valor pronstico), til en seguimiento. Frotis leucoeritroblstico.

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Linfoma de Hodgkin
CLASIFICACIN HISTOLGICA 1.-Predominio Linfocitario nodular y difuso 2.-Esclerosis Nodular 3.-Celularidad Mixta 4.-Deplecin Linfocitaria

Linfomas
ESTADIO I Un ganglio o estructura linfoide. II Dos o mas ganglios a un solo lado del diafragma. III Ganglios o estructuras a ambos lados del diafragma. IV Compromiso de otros rganos, hgado, mdula sea, SNC. A Sin sntomas. B Fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso ms de 10%. Bulky: 1/3 dimetro mediastnico, ms de 10 cm. E Enfermedad extraganglionar.

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin
PRONOSTICO 1. 2. 3. 4. El estado es de vital importancia. 90% de los I y II pueden ser curados; este % cae significativamente a 50-60% de los IV. Pacientes mayores tienen peor pronstico, tambin los con histologa deplecin linfocitaria. El LH diagnosticado en el embarazo es de mal pronstico.

Linfoma de Hodgkin
TRATAMIENTO 1. 2. 3. 4. 5. Depende del Estado I y II A con histologa favorable: Radioterapia (RT) I B, II A y B, III y IV: Quimioterapia Combinada (ABVD) sola o ms Radioterapia Enfermedad Bulky: Quimioterapia + Radioterapia Recadas: Si se trat solo con RT, puede usarse QT; si la recada es antes de un ao debe evaluarse la posibilidad de QT alta dosis con rescate de stem cells (TMO)

Linfoma de Hodgkin - Seguimiento

Quimioterapia

Linfoma no Hodgkin
1. LNH son un grupo heterogneo de enfermedades malignas de origen linfoide que comprenden una amplia gama de presentaciones clnicas, diferentes histologas y diferentes categoras pronsticas. Aparecen en todas las edades, con tumores indolentes (baja agresividad) ms comunes en los pacientes mayores. La mayora son de origen en clulas de lnea B (85%), luego T (10-15%) y poco frecuente NK.

2.

3.

(comportamiento agresivo) (comportamiento indolente)

Linfoma no Hodgkin
PRONOSTICO

1.
2. 3. 4. 5.

El pronstico depende en gran medida del subtipo (Agresivos v/s Indolentes). La presencia de enfermedad Bulky y compromiso de mtiples sitios extranodales. Edad, perfomance status. B2 microglobulina y LDH. Indice pronstico internacional.

Linfoma no Hodgkin
PRONOSTICO

1.
2. 3. 4. 5.

El pronstico depende en gran medida del subtipo (Agresivos v/sPor Indolentes ). lo tanto.... La presencia de enfermedad Bulky y compromiso RESULTA FUNDAMENTAL de mtiples sitios extranodales. EL ESTUDIO ACABADO Edad, perfomance status. DEL TUMOR B2 microglobulina y LDH. (Citometra de Flujo, Indice pronstico internacional. Biologa Molecular, etc)

Linfoma Linfoctico (Leucemia Linftica Crnica) Mediana de supervivencia mayor a 12 aos

Linfoma de Clulas del Manto Activacin anormal de Ciclina D1 T(11;14) Mediana de supervivencia 2,5 a 4 aos

Linfoma no Hodgkin
PRONOSTICO

Linfoma no Hodgkin
LNH Indolentes LNH Agresivos

Linfoma no Hodgkin
1. TRATAMIENTO Debe efectuarse etapificacin como en EH: los pacientes con LNH indolentes en un 80% o ms son estado III o IV al diagnstico. Los pacientes con LNH agresivos generalmente son menos avanzados (mayora estadios I y II). Depende fundamentalmente de la histologa. Los indolentes incluso SIN tratamiento pueden tener larga sobrevida, a diferencia de los agresivos que sin tratamiento tienen corta sobrevida. Los agresivos pueden responder muy bien al tratamiento y ser curados a diferencia de los indolentes que responden pero recaen.

2.

3. 4.

5.

Linfoma no Hodgkin
TRATAMIENTO LNH INDOLENTES

1. Pacientes (mayores) asintomticos pueden ser observados por meses o aos sin terapia, hasta evidenciar progresin o signos de impacto clnico de la enfermedad.
2. Cuando se requiere tratamiento las opciones son : alquilantes, QT combinada, RT. Alta incidencia de recada. 3. En pacientes jvenes protocolos de QT altas dosis + rescate stem cells estn en ejecucin (TMO).

Linfoma no Hodgkin
TRATAMIENTO LNH AGRESIVOS 1. 2. 3. Localizados I y II QT (CHOP) + RT(?). Avanzados: QT hasta remisn completa + RT a sitios Bulky. Recadas: Altas dosis QT + rescate stem cells.

Avances?

Linfoma no Hodgkin
NUEVAS TERAPIAS 1. Anticuerpos monoclonales (anti CD20-Rituximab) 2. Interleukina 2 3. Interferon 4. Nuevos quimioterpicos (2-CDA,Fludarabina) 5. Antisense para Bcl-2

Oncognesis: modelo teraputico

LNH Folicular CD19 CD20 CD20 CD10 CD22 CD20 CD20 CD20

CD20 CD20

RITUXIMAB

OVERALL SURVIVAL BY TREATMENT

Cumulative 100 % surviving 80 60 40 20 P = 0.68

Watch and wait N= 151

Chlorambucil n=158
3 6 9 12 15 18 21

Years Ardeshna et al. Lancet 2003;362:516-522.

UMCU 2003

Updated results Median follow-up 5 y

Event-Free Survival
1.0 1.0

Survival

0.8

0.8

0.6

R-CHOP CHOP

0.6

R-CHOP

0.4

0.4

CHOP

0.2

0.2

p = .00002
0.0 0 1 2 3 4 5 Years 6 0.0 0

p = .007
1 2 3 4 5 6 Years 7

Feugier JCO 2005; in press

En Resumen
Enfermedad de Hodgkin
Pacientes jvenes Mayora en estados precoces Alta probabilidad de curacin

LNH Agresivos

Edad variable Mayora en estados precoces Probabilidad de curacin en mejora Nuevas terapias de alto impacto

LNH Indolentes

Pacientes mayores Mayora en estados avanzados Probabilidad de curacin escasa Sobrevidas largas Nuevas terapias de alto impacto

LEUCEMIAS AGUDAS

Dr. Mauricio Ocqueteau T

PROGRAMA DE CANCER PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE

Definicin

Son enfermedades hematolgicas

malignas, resultantes de la alteracin en la proliferacin y/o diferenciacin de un clon de clulas inmaduras, mieloides o linfoides, que reemplaza las clulas hematopoiticas normales de la Mdula sea (y de la sangre perifrica).

Leucemia Aguda Qu significa?

Es una urgencia hematolgica

Sin quimioterapia es fatal usualmente en

corto plazo
An con terapia existe una mortalidad

elevada tanto por recidiva como por complicaciones derivadas del tratamiento

Epidemiologa

Son enfermedades poco frecuentes siendo las leucemias agudas mieloblsticas (LMA) las ms prevalentes en adultos (80% de los casos LMA, 20% LLA).
Las leucemias agudas linfoblsticas (LLA) se presenta en 3 /100.000 hab. /ao Principalmente nios (80% leucemias ag) Predominio en . Edad promedio en adultos 30 aos ( >50aos 10-15%)

Las LMA son el 80% de las Leucemias agudas en adultos y su frecuencia aumenta sobre los 55 a 60 aos (edad promedio: 65 aos)

Leucemia Mieloblstica Aguda

Incidencia:
- General: 2.3/100,000 - Edad60: 13.7/100,000 - Edad Media: 65-70

aumenta con la edad

Etiologa
Idioptica (mayora)
Secundaria a otra enf. Hematopoyticas

(SMPCr, Mielodisplasia, etc) Sustancias qumicas, Drogas (antineoplsicas) Radiaciones Ionizantes virus (ej: HTLV I) Condiciones Hereditarias / Genticas

Stem Cell
Stem Cell Linfoide CD34 HLA-DR TdT CD34

Stem Cell Mieloide CD34 CD117 CD33 HLA-DR

CFU-GM CD13 CD33 CD34 CFU-G CD13 CD15 CD33

BFU-E CD34 CD33

Pro-B CD19 CD22-cit CD38 CD79a-cit CD79b-cit TdT Pre-B CD19 CD10 CD20 CD22-cit CD38 CD79a-cit CD79b-cit Linf-B maduro CD5* CD19 CD20 CD22 CD79a-cit CD79b-cit sIgM

Timocito cortical CD1 CD2 CD3-cit CD4 CD5 CD7 CD8 CD38 TdT Timocito medular CD2 CD3 CD4* CD5 CD7 CD8* (CD38) Linf-T maduro CD2 CD3 CD4/CD8 CD5 CD7 CD25 CD38

CFU-M CD13 CD15 CD33 CD117

Monoblasto CD11c CD13 (CD15) CD33 Promonocito CD13 CD14 (CD15) CD33

CFU-Meg CD34 CDw123

CFU-E CD36 CDw123

Mieloblasto CD13 (CD15) CD33 Promielocito CD13 (CD15) CD33 Mielocito CD13 (CD15) (CD33)

Megacarioblasto CD61

Eritroblasto CD36 CD71 Glicoforina A Glicoforina C

Megacariocito CD41 CD42a CD42b CD61

Normoblasto CD36 CD71 Glicoforina A Reticulocito CD71 Glicoforina A

Neutrfilo CD10 CD15 CD33

Monocito (CD4) CD11c CD13 CD14 CD15 CD33 HLA-DR

Plaqueta CD41 CD42a CD42b CD61 CD62P

Eritrocito CD55 CD59 Glicoforina A

Clasificacin LMA (WHO)

Incorpora inmunofenotipo

y citogentica.

Manifestaciones Clnicas
SD. Febril SD. Hemorragparo SD. Anmico

Sntomas debidos a: Falla Medular (Citopenias) Infiltracin tisular Leucostasia Sntomas constitucionales Lisis Tumoral otros (Dolor osteoarticular, CID, etc)

SD. Febril CEG-Baja de Peso Sudoracin

Diagnstico: MO/SP
Demostracin de blastos

en sangre o MO (20%). Citoqumica. (Mieloperoxidasa, otros) Inmunofenotipo ( CMF) Citogentica. Biologa Molecular (RTPCR) Estudio de LCR.

Clasificacin inmunolgica de la Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA)

Tipo LA
Fenotipo B LLA precursor B precoz LLA comn LLA pre-B LLA B

TdT HLA-DR cALLA CD19 CD7 CD2 cIg sIg FAB

+ + + -

+ + + +

+ +

+ + + +

L1,L2 L1,L2 L1 L3

Fenotipo T LLA pre-T

+ +

+ +

L1,L2 L1,L2

LLA T

Citogentica Convencional

rt-PCR t(15;17) al Diagnstico

Caso Clnico

Paciente

Control (-)

Control (+)

rt-PCR t(15;17)

LPA

Paciente Control (-) Control (+)

Diagnstico diferencial.
Pancitopenia: APLASIA MEDULAR SD. Mononuclosicos. Linfomas leucemizados.

Reaccin leucemoide (SMP)

Tratamiento
LMA: Ciclos intensos de corta duracin

Quimioterapia
LLA: Ciclos de larga duracin + mantencin

Radioterapia

LLA: Profilaxis del SNC (+ QT intratecal)

LMA: Alto riesgo / Recada

TMO alognico
LLA: Alto riesgo / Recada

SOPORTE!!

Tratamiento
SOPORTE!!

Manejo agresivo de Infecciones (bacterias, hongos, Virus)

Apoyo Transfusional (GR, Plaquetas, Crioprecipitados)

Apoyo Psicolgico (paciente y familia)

L. Promieloctica Aguda
Pronstico

Tasa de Respuesta y Mortalidad en QT de Induccin

49%
SG 5 aos 5-8 %

34%

64%
35-40 %

15%

Hiddemann, W et al, JCO 17(11) 1999

Edad y Cariotipo complejo Se potencian?

A1 (16-49 aos) A2 (50-59 aos) A3 (60-69 aos) A4 ( 70 aos)

Leucemia Aguda Enfermedad Mnima Residual

No Remisin

LA
RC
Fact.Pronsticos

Pronstico Ominoso

No.Cls

>90% Nios

70% Adultos

1012 1010

Enf. Clnica

>70%

30-40%
Tiempo

Curacin

Enfermedad Mnima Residual Resultados segn estado de EMR (nios)

GRACIAS