ACTUALIZACIN

Tratamiento de la epilepsia
V. Ibez y M.J. Aguilar-Amat
Unidad de Epilepsia. Servicio de Neurologa. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Espaa.

PUNTOSCLAVE Frmacos antiepilpticos. La aparicin de los FAE de segunda generacin est permitiendo una mejora sustancial en el tratamiento de la epilepsia, tanto en el aspecto de eficacia como en el de la tolerabilidad. Indicaciones teraputicas. Existe cierto consenso en el uso de FAE en los diferentes tipos de crisis y sndromes epilpticos, aunque los criterios son modificables en relacin con la experiencia obtenida y la aparicin de nuevos frmacos. La monoterapia sigue siendo la primera opcin; la politerapia racional permite el control en un porcentaje importante de pacientes con epilepsia frmaco-resistente. Ciruga de la epilepsia. Opcin teraputica que debe plantearse siempre en pacientes con epilepsia frmaco-resistente. Se obtienen excelentes resultados cuando la seleccin y el estudio de los pacientes son adecuados.

Introduccin
Debe plantearse iniciar el tratamiento con frmacos antiepilpticos (FAE) cuando se ha diagnosticado una epilepsia y, por lo tanto, una tendencia espontnea a presentar nuevas crisis epilpticas. La International League Again Epilepsy (ILAE) seala que, para poder diagnosticar de epilepsia, se requiere al menos una crisis epilptica, y que sta se haya producido por la presencia en el cerebro de una alteracin duradera y permanente que incremente la posibilidad de crisis futuras1. Se consideran marcadores de alto riesgo de recurrencia tras una primera crisis2: a) aparicin de mltiples crisis en 24 horas; b) anomalas epileptiformes en el electroencefalograma (EEG); c) etiologa lesional en estudios de neuroimagen; d) etiologa sintomtica (congnita o adquirida); e) presencia de focalidad neurolgica; f) semiologa de inicio focal en la crisis y g) retraso mental. Existen diferentes aspectos a considerar ante la decisin de iniciar o no un tratamiento con FAE, entre los que destacan3: 1. Despus de una primera crisis, alrededor de la mitad de los pacientes no presentan nuevas crisis. 2. Si el paciente presenta riesgo de recurrencia, se iniciar de forma inmediata el tratamiento antiepilptico. 3. En el caso de las crisis sintomticas agudas, el tratamiento debe encaminarse a tratar especficamente la causa desencadenante y administrar FAE slo durante la fase aguda. Una vez establecido el diagnstico de epilepsia, debe elegirse el frmaco que ms se adecue al paciente (edad, sexo, embarazo, peso e interacciones), al tipo de crisis, al sndrome epilptico y a las propiedades del frmaco en s (farmacocintica, mecanismo de accin, comodidad en su administracin, tolerabilidad, eficacia y tolerancia). El objetivo principal del tratamiento de la epilepsia es conseguir que el paciente se encuentre libre de crisis y en ausencia de efectos secundarios. Para ello se emplean los FAE, con los que se consigue que aproximadamente dos terceras partes de los pacientes se encuentren libres de crisis. Para el grupo frmaco-resistente existen diversas opciones quirrgicas, resectivas o no.
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A la hora de iniciar el tratamiento, se indicar uno de los medicamentos de primera lnea que se presuma eficaz para la forma clnica. A largo plazo, suele ser necesario considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento, enfrentndolo al riesgo y peligro de recurrencia de las crisis. Globalmente, cerca de la mitad de los pacientes continan libres de crisis una vez retirados los FAE. Los marcadores demostrados de recurrencia de crisis tras la supresin de los FAE son4: aparicin de las crisis en edad superior a 16 aos; epilepsia de difcil control al inicio; crisis de inicio focal o de crisis mioclnicas y persistencia de anomalas epileptiformes en el EEG. El mtodo de retirada de los frmacos puede afectar al riesgo de recurrencia, considerndose que una retirada muy brusca se asocia a un mayor riesgo de recurrencia con la posible aparicin de un estatus epilptico. Generalmente se acepta que es aconsejable llevar a cabo una retirada paulatina, aunque no hay consenso acerca de ninguna pauta en concreto ptima.

Frmacos antiepilpticos
Un FAE es aquel que incrementa el umbral crtico e inhibe la aparicin o propagacin de una crisis, pero sin modificar el sustrato que genera dichas crisis.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Las caractersticas que delinean el perfil ideal de un FAE estn determinadas por una serie de factores: tipo de crisis y sndrome epilptico, eficacia del frmaco, seguridad, tolerabilidad y efectos secundarios, mecanismo de accin, farmacocintica y farmacodinmica, interacciones con otros frmacos, mecanismo de accin, titulacin sencilla y frecuencia de administracin.

Rango teraputico Es de 4-12 mg/l.

Clobazam
Mecanismo de accin Clobazam (CLB) es un agonista del receptor GABAA. Indicaciones Es eficaz en el tratamiento de todo tipo de crisis, fundamentalmente como terapia aadida y en crisis focales. Tambin suele emplearse en la epilepsia catamenial. Debera ensayarse siempre en cualquier tipo de epilepsia refractaria9,10. Farmacocintica Unin a protenas 80-90%; metabolismo: oxidacin heptica; vida media: 20 horas. Efectos secundarios Son algo ms leves que en el resto de las benzodiacepinas; el ms frecuente es la somnolencia. Tambin puede aparecer ataxia, diplopa, visin borrosa, cambios de la personalidad, hiperactividad, depresin, ideas suicidas, irritabilidad y alteraciones de la memoria. Interacciones farmacolgicas Puede potenciar el efecto depresor del sistema nervioso central (SNC) de otros frmacos o txicos (neurolpticos, alcohol). Dosis y titulacin En adultos se inicia con 5-10 mg/da en dosis nocturna hasta un mximo de 40 mg/da. En nios se comienza con 0,1-0,2 mg/kg/da con incrementos semanales de 0,1 mg/kg/da hasta 0,8 mg/kg/da.

Carbamacepina
Mecanismo de accin Bloqueo mantenido y repetitivo de los canales de sodio voltaje-dependientes; adems de por la inhibicin de los canales de calcio tipo T y la modulacin de los neurotransmisores. Indicaciones Es el FAE de eleccin en las crisis de inicio focal (idioptica o sintomtica) con o sin generalizacin secundaria. Puede empeorar las ausencias y las crisis mioclnicas en encefalopatas epilpticas y epilepsias generalizadas idiopticas5-7. Farmacocintica La unin a protenas plasmticas es del 66-90%. Se metaboliza en el hgado con formacin de un epxido activo y responsable de la mayora de sus efectos secundarios. La excrecin es renal. Su vida media es de 5-26 horas en politerapia, reducida si se administran conjuntamente inhibidores enzimticos. Interacciones farmacolgicas Con otros frmacos antiepilpticos. Los FAE inductores enzimticos (fenobarbital [PB], PHT y primidona [PMD]) producen una disminucin significativa de los niveles de carbamacepina (CBZ), lo que aumenta el riesgo de efectos secundarios. El cido valproico (VPA) aumenta considerablemente los niveles del epxido sin afectar claramente los niveles sricos de CBZ. La lamotrigina (LMT) puede acentuar sus efectos secundarios8. Con otros frmacos. Debido a que induce el citocromo P450, la CBZ puede reducir la eficacia de una amplia variedad de frmacos, tales como anticonceptivos orales, anticoagulantes orales, teofilina o bloqueadores beta. Los macrlidos inhiben el metabolismo de la CBZ, lo que se asocia a un aumento importante de sus niveles plasmticos, con riesgo alto de toxicidad. Efectos secundarios Se producen, sobre todo, al inicio del tratamiento, y pueden controlarse con la velocidad de aumento de dosis: mareo, vrtigo, diplopa, visin borrosa, sedacin y cefalea. Otros efectos secundarios son alteraciones gastrointestinales, hiponatremia, disfuncin heptica o leucopenia reversible leve. Dosis y titulacin Comenzar con dosis de 100 mg por la noche y duplicarla cada 4 das hasta llegar a una dosis de entre 400 y 1.600 mg al da en dos o tres tomas.

Clonacepam
Mecanismo de accin Clonacepam (CZP) es un agonista del receptor GABAA. Indicaciones Es eficaz en el tratamiento de todo tipo de crisis epilpticas, ms en las generalizadas que en las focales y, sobre todo, en ausencias (menor eficacia que etosuximida [ETX]). Es especialmente til en las crisis mioclnicas. Tambin puede emplearse en estatus no convulsivos generalizados o focales11-13. Farmacocintica La unin a protenas es del 80-90%; metabolismo: oxidacin heptica; vida media: 20-70 horas. Efectos secundarios Similares a los de CLB, aunque la sedacin es ms importante que con ste; tambin es caracterstica la hipersalivacin y broncorrea (importante en pacientes con encefalopata).
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Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO

Interacciones farmacolgicas Puede potenciar el efecto depresor del SNC de otros frmacos o txicos (neurolpticos, alcohol). Dosis y titulacin En adultos: inicio con 0,25-0,5 mg/da, al acostarse, con incrementos de 0,25-0,5 mg/da hasta una dosis mxima de 6-10 mg/da. En nios: inicio 0,01-0,02 mg/kg/da con incrementos lentos hasta una dosis mxima de 0,1-0,2 mg/kg/da. Debido a su vida media larga, puede darse una dosis nocturna nica.

Farmacocintica No se une a protenas; la excrecin renal no presenta metabolismo heptico y la vida media es de 6-8 horas. Interacciones farmacolgicas No presenta interacciones relevantes. Efectos secundarios Es un FAE relativamente bien tolerado. Puede ocasionar somnolencia, mareo y sensacin de fatiga que disminuyen tras unos das de tratamiento. Tambin es frecuente el aumento de peso. Otros efectos secundarios menos frecuentes son: ataxia, diplopa, sntomas gastrointestinales y cefalea. Son infrecuentes los trastornos psicticos. Dosis y titulacin La dosis inicial es de 300-400 mg/da con incrementos de 300-400 mg/da cada 3-5 das hasta alcanzar 900-3.600 mg/da.

Etosuximida
Mecanismo de accin Inhibicin de los canales de calcio de bajo umbral (tipo T) en el tlamo14. Indicaciones nicamente es eficaz en crisis de ausencias tpicas, pudiendo usarse de forma eficaz en monoterapia15. Farmacocintica Unin a protenas 85%; metabolismo: oxidacin heptica; vida media: 30-50 horas. Efectos secundarios Los ms comunes son de tipo digestivo (nuseas, vmitos, dolor abdominal, anorexia, diarrea) o sobre el SNC (somnolencia, mareo, cefalea). Menos frecuentes son la prdida de peso o las alteraciones conductuales. Pueden aparecer casos de anemia aplsica, sndrome de Stevens-Johnson, insuficiencia renal o heptica. Interacciones farmacolgicas No presenta interacciones relevantes con otros FAE ni interacciona con anticonceptivos hormonales. Dosis y titulacin En adultos la dosis inicial es de 250 mg/da con incrementos de 250 mg semanales hasta alcanzar dosis de 750-1500 mg/da, en 2-3 dosis diarias. En nios la dosis de inicio es de 5-10 mg/kg/da, con incrementos lentos hasta alcanzar 20-40 mg/kg. El rango teraputico es de 40-100 mg/l.

Fenitona
La fenitona (DPH) es uno de los FAE cuyo uso est ms extendido por su amplio efecto de accin, si bien est contraindicado en ausencias, crisis mioclnicas, epilepsias mioclnicas progresivas y encefalopatas epilpticas. Mecanismo de accin Bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes. Indicaciones Crisis focales con o sin generalizacin secundaria; crisis tnico-clnicas generalizadas y en estatus epilptico. Se emplea tambin como profilaxis y tratamiento en las crisis ocurridas durante o despus de las intervenciones neuroquirrgicas y otras crisis sintomticas agudas18,19. Farmacocintica Unin a protenas plasmticas superior al 85%. Metabolismo heptico por el citocromo P450, presentado un efecto dosisdependiente: en dosis altas se observa una farmacocintica no lineal. Su vida media es de 7-40 horas. Efectos secundarios Al ser un frmaco muy bien conocido, sus efectos adversos tambin lo son: ataxia, vrtigo, letargia, cefalea, discinesias, encefalopata, hiperplasia gingival, anemia megaloblstica, depresin, hirsutismo, hipocalcemia, disfuncin hormonal, hepatitis, vasculitis, deficiencia de vitamina K, neuropata perifrica, prdida de libido, miopata, etc. Dosis y titulacin La dosis inicial es de 50-100 mg/da, hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 200 a 300 mg/da en una o dos dosis.

Gabapentina
Mecanismo de accin El mecanismo de accin de gabapentina (GBP) es mal conocido; acta a nivel de la unin a los canales de calcio en el hipocampo y neocrtex y en la liberacin de neurotransmisores. A pesar de su nombre no tiene efecto como agonista GABA16. Indicaciones Es utilizado como terapia aadida en la epilepsia focal. Posiblemente sea el FAE de segunda generacin menos eficaz17.
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Fenobarbital
A pesar de ser el FAE ms antiguo (1912), es til en casi todo tipo de crisis (excepto en las ausencias).

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Mecanismo de accin Aumento de la actividad del receptor GABAA, prolongando as la apertura del receptor de cloro y, por tanto, la hiperpolarizacin. Tambin disminuye la conductancia de los canales de sodio, potasio y calcio y glutamato. Indicaciones Est indicado en todo tipo de crisis epilpticas, excepto las crisis de ausencia. Actualmente, debido a sus efectos secundarios y a la eficacia de otros FAE, su uso est limitado a casos de crisis neonatales, estatus o en pases con recursos sanitarios limitados20,21. Farmacocintica Unin a protenas 20-50%; biotransformacin principalmente heptica (hidroxilacin y glucuronizacin); es un potente inductor del sistema CYP. Su vida media prolongada es de 2-7 das. Efectos secundarios Puede producir alteraciones en la funcin cognitiva y del comportamiento, sobre todo en nios, as como sedacin, astenia, depresin y alteraciones de la concentracin. En nios, es frecuente que ocasione hiperactividad. Otros efectos secundarios serios menos frecuentes son hepatitis, colestasis, trombocitopenia, agranulocitosis, rash cutneo y sndrome de Stevens-Johnson. Tambin puede provocar dependencia fsica y crisis por deprivacin. Interacciones farmacolgicas Es un potente inhibidor enzimtico (CYP2C, CYP3A, UGT), lo que ocasiona interacciones significativas con otros frmacos que utilizan dichas vas enzimticas en su metabolismo, disminuyendo sus concentraciones plasmticas: CBZ, CZP, LMT, PHT, VPA y zonisamida (ZNS). La concentracin plasmtica de PB puede disminuir con el uso de otros frmacos inductores enzimticos (por ejemplo, PHT, CBZ). El VPA, al ser un inductor enzimtico, puede disminuir los niveles de PB. Dosis y titulacin Se inicia lentamente para ir aumentando la dosis poco a poco. Lo indicado es empezar 30 mg/da (en nios 3-5 mg/da) en una dosis nica nocturna, hasta alcanzar dosis de 100-200 mg/da. Rango teraputico Es de 10-40 mg/l.

Farmacocintica Unin a protenas 15%. Su va metablica ms importante es la desmetilacin heptica. Se elimina principalmente por la va renal. Efectos secundarios Se puede presentar depresin, mareo, dolor de cabeza, trastornos del equilibrio, alteraciones de la coordinacin, deterioro de la memoria, trastornos cognitivos, somnolencia, temblor, nistagmo, diplopa, visin borrosa, vrtigo, nuseas, vmitos, estreimiento, flatulencia, prurito, alteraciones de la marcha, astenia, fatiga, cadas y laceraciones en la piel. Interacciones farmacolgicas No presenta interacciones farmacolgicas relevantes debido a su baja unin a protenas. Dosis y titulacin Inicialmente 50 mg cada 12 horas, despus de una semana pueden aumentarse hasta 100 mg cada 12 horas, y as progresivamente hasta 400 mg/da (ocasionalmente hasta 700-800 mg/da).

Lamotrigina
Es uno de los FAE de segunda generacin ms empleados y de amplio espectro, aunque posiblemente su eficacia haya sido superada por otros FAE de aparicin posterior. Su inicial ventaja en la mujer est cuestionada. Mecanismo de accin Es mal conocido. Su efecto ms probable es mediante una inhibicin de las corrientes de sodio voltaje-dependientes. Indicaciones Es eficaz en todo tipo de crisis epilpticas (focales, generalizadas idiopticas y sintomticas) tanto en adultos como en nios, con la excepcin de las crisis mioclnicas (epilepsia mioclnica juvenil y otras formas sintomticas), que suele agravar24-26. En monoterapia es menos eficaz que la CBZ en el tratamiento de las crisis focales, aunque mejor tolerada. En politerapia es particularmente eficaz asociada al VPA en el tratamiento de la epilepsia generalizada idioptica refractaria, incluso en dosis bajas. Posiblemente sea menos eficaz que el VPA en el tratamiento de epilepsias generalizadas idiopticas. Farmacocintica Unin a protenas del 50%; metabolismo heptico mediante glucuronizacin (UGT1A4) y conjugacin. La vida media de eliminacin est muy influenciada por otros frmacos; de 30 horas de forma aislada puede reducirse en un 50% si se asocian frmacos inductores o bien incrementarse en un 100% si se asocia VPA, inhibidor potente de UPD1A4. Tambin es menor en nios (7 horas). Efectos secundarios Frecuentes. Cefalea, nuseas y vmitos, diplopa, mareo, astenia, temblor y rash cutneo.
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Lacosamida
Mecanismo de accin El mecanismo de accin de lacosamida (LCM) intensifica de forma selectiva la inactivacin lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje y la inhibicin de la activacin neuronal repetitiva. Indicaciones En crisis focales con o sin generalizacin secundaria. Puede ser til en epilepsias generalizadas tnico-clnicas, pero empeora las crisis mioclnicas22,23.

Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO

Graves. El rash cutneo alrgico es el ms frecuente (1%) y potencialmente grave, incluyendo el sndrome de StevensJohnson y el de hipersensibilidad. Es ms frecuente en nios. Suele aparecer en los dos primeros meses de tratamiento. Se consideran factores de riesgo de aparicin: el tratamiento concomitante con VPA, la dosis inicial alta y una titulacin excesivamente rpida27,28. Otros. Discrasia hemtica (leucopenia, trombocitopenia, anemia, anemia aplsica), astenia, insomnio, depresin, irritabilidad, alucinaciones, psicosis, reacciones lupus-like, fallo heptico, movimientos anormales (tics, temblor). Interacciones farmacolgicas El VPA inhibe el metabolismo de LMT con aumento de 2-3 veces la vida media. Los inductores enzimticos (PB, PHT, CBZ) incrementan la eliminacin de LMT. El efecto farmacodinmico con CBZ incrementa los sntomas de toxicidad: diplopa, ataxia y cefalea que mejoran al disminuir la dosis de CBZ. La contracepcin hormonal y el embarazo disminuyen significativamente los niveles plasmticos de LMT (ms del 50%), por lo que puede ser preciso ajustar las dosis tanto al inicio del embarazo como en el puerperio. Dosis y titulacin Para evitar reacciones cutneas graves, la titulacin debe ser lenta y en pequeas dosis, dependiendo tambin de la coexistencia de tratamiento previo con otros frmacos. Adultos. En monoterapia se inicia con 25 mg/da durante dos semanas, seguido de 50 mg/da otras dos semanas; se realizarn posteriores incrementos de 50-100 mg/da cada 1-2 semanas, con una dosis de mantenimiento habitual 200400 mg/da (hasta 500-600 mg/da) en 1 o 2 tomas. Asociado a VPA se administrarn 25 mg/da en das alternos durante 2 semanas, seguido de 25 mg/da durante otras 2 semanas. Se realizarn incrementos posteriores de 25-50 mg/da cada 1-2 semanas. La dosis de mantenimiento habitual es de 100-200 mg/da en una o dos tomas. Asociado a inductores enzimticos se comenzar con 50 mg/da durante 2 semanas, seguido de 100 mg/da en dos tomas durante 2 semanas y posteriores incrementos de 100 mg/da cada 1-2 semanas, hasta una dosis mxima de 200-400 mg/da (hasta 700 mg/da). Nios. En monoterapia se comenzar por 0,3 mg/kg/da en una toma durante 2 semanas seguido de 0,6 mg/kg/da otras dos semanas; posteriormente se incrementar en 0,6 mg/kg/da cada 1-2 semanas. La dosis de mantenimiento habitual es de 2-8 mg/kg/da en una o dos tomas. Asociado a VPA se comenzar por 0,15 mg/kg/da durante 2 semanas, seguido de 0,3 mg/kg/da durante otras 2 semanas, con incrementos posteriores de 0,3 mg/kg/da cada 1-2 semanas. La dosis de mantenimiento habitual ser de 1-5 mg/kg/da en una o dos tomas. Asociado a inductores enzimticos se iniciar el tratamiento con 0,6 mg/kg/da en dos dosis durante 2 semanas, seguido de 1,2 mg/kg/da durante otras 2 semanas y poste5006 Medicine. 2011;10(74):5002-16

riores incrementos de 1,2 mg/kg/da cada 1-2 semanas hasta una dosis mxima de 5-15 mg/kg/da. Rango teraputico Es de 1-15 mg/l.

Levetiracetam
Es uno de los FAE de segunda generacin ms eficaces ante todo tipo de crisis y mejor tolerados. Mecanismo de accin No es totalmente conocido; se sabe que se une con alta afinidad a la protena 2A de la vescula sinptica, implicada en la liberacin de neurotransmisores. Tambin acta inhibiendo la modulacin negativa del GABA asociada a zinc, las corrientes de calcio de tipo N dependientes de voltaje y la liberacin de GABA. Indicaciones Est indicado en la epilepsia focal, crisis mioclnicas, epilepsia mioclnica juvenil y crisis tnico-clnico generalizadas primarias en la epilepsia generalizada primaria. Es particularmente til en las crisis sintomticas agudas y tambin se emplea en estatus no convulsivos29-31. Farmacocintica Metabolismo y excrecin: se absorbe rpidamente y por completo por va oral. Se metaboliza en el hgado mediante hidrlisis cida y se excreta por va renal32. Efectos secundarios Los ms frecuentes son somnolencia, astenia y mareo. Puede producir tambin cefalea y anorexia. Es relativamente frecuente cierta irritabilidad y tambin se han descrito cuadros psicticos. Interacciones farmacolgicas No existen interacciones conocidas con otros FAE ni con otros frmacos. Dosis y titulacin La dosis inicial es de 500 mg una o dos veces al da. Dependiendo de la tolerabilidad se puede ir aumentando cada 3-5 das hasta alcanzar dosis de 3.000 mg al da en dos tomas.

Oxcarbacepina
Mecanismo de accin Ejerce su mecanismo de accin a travs de un metabolito activo, el MHD, produciendo, al igual que la CBZ, un bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes. Produce tambin inhibicin de los canales de calcio y de potasio. Indicaciones Tiene una eficacia similar a la CBZ, siendo efectivo en crisis focales con y sin generalizacin secundaria33,34.

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Farmacocintica Metabolismo y excrecin: se absorbe casi totalmente a nivel del tubo digestivo. El sistema del citocromo P450 desempea un papel relativamente menor que en la CBZ. Efectos secundarios Tiene una frecuencia de efectos secundarios menor que la CBZ. Su efecto ms caracterstico es la hiponatremia, que suele ser asintomtica35. Otros efectos adversos son somnolencia, cefalea, mareo, ganancia de peso y alteraciones gastrointestinales. Interacciones farmacolgicas Disminuye las concentraciones plasmticas de algunos frmacos, tales como anticonceptivos orales y LMT y aumenta los de otros, como la PHT. Se debe evitar, al igual que con la CBZ, su uso conjunto con los antidepresivos triccliclos por su semejanza estructural. Interacciona sobre los anticonceptivos orales. Dosis y titulacin La dosis de inicio es de 600 mg/da, con incrementos semanales hasta llegar a dosis de 900 a 2.400 mg/da en dos tomas.

limitar su uso en pacientes con intolerancia a la galactosa, malabsorcin glucosa-galactosa o deficiencia de lactasa. Dosis y titulacin Se inicia el tratamiento con 150 mg/da, aumentando semanalmente hasta alcanzar dosis de 300-600 mg/da administradas en dos o tres tomas. Es importante el ajuste en pacientes con insuficiencia renal.

Primidona
La PMD se metaboliza rpidamente a PB y a otro metabolito no activo, por lo que su efecto y caractersticas son similares a este. Indicaciones Las mismas que para PB; no se ha demostrado ninguna diferencia en la eficacia entre PMD y PB39. Dosis y titulacin La dosis inicial es de 125 mg por la noche, con aumentos semanales hasta alcanzar dosis de entre 500 a 1.000 mg/da.

Pregabalina
Mecanismo de accin El mecanismo preciso de pregabalina (PGB) an no est claro; parece que acta como neuromodulador, de forma que reduce la entrada de calcio en las terminaciones nerviosas presinpticas y la liberacin de neurotransmisores excitadores36. Indicaciones Adyuvante en crisis focales con o sin generalizacin secundaria37,38. Farmacocintica No se une a protenas plasmticas. En cuanto al metabolismo y excrecin, no tiene metabolismo heptico. Su farmacocintica es lineal y se correlaciona con los niveles de creatinina. Su vida media es de 6-7 horas. Rango teraputico No est determinado. Efectos secundarios Los ms frecuentes son somnolencia y mareo que ocurren generalmente al inicio del tratamiento. Puede producir tambin disminucin de la libido, irritabilidad, dficit de atencin y de memoria, visin doble, mioclonas, estreimiento, flatulencia, nuseas y vmitos, fatiga y alteraciones de la marcha. Puede asociarse a sndrome de ovario poliqustico. Interacciones farmacolgicas No afecta las concentraciones plasmticas de otros FAE ni de otros frmacos. Puede producir un efecto aditivo en los efectos sobre el SNC asociado a frmacos depresores. Se debe

Rufinamida
Mecanismo de accin Rufinamida (RFN) acta sobre los canales de sodio, reduciendo su capacidad de recuperarse tras la inactivacin y limitando la descarga de potenciales de accin dependientes del sodio neuronal. Indicaciones Est indicada en el sndrome de Lennox-Gastaut. Parece ser tambin til en la epilepsia focal refractaria40,41. Farmacocintica Unin a protenas plasmticas del 30-35%. Es metabolizado en el hgado por hidrlisis en un metabolito inactivo que se elimina mayoritariamente por va renal. Efectos secundarios Son ms frecuentes en relacin con el SNC (mareo, cansancio, somnolencia, visin borrosa y ataxia). En ensayos clnicos se ha observado, hasta en un 20% de los casos, el desarrollo de estatus epilptico en pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut. Interacciones farmacolgicas No tiene importantes interacciones sobre otros FAE, aunque puede disminuir el aclaramiento plasmtico de PHT. Sin embargo, los FAE inductores enzimticos actan sobre RFN disminuyendo sus niveles. El rango teraputico es desconocido. Dosis y titulacin Se inicia el tratamiento con dosis de 200-400 mg/da y se aumenta a 400 mg/da cada 1-2 das, hasta llegar a 1.6003.200 mg/da.
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Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO

Tiagabina
Mecanismo de accin Inhibe la recaptacin glial y neuronal de GABA y, por tanto, prolonga su actividad sinptica. Indicaciones Crisis focales con o sin generalizacin secundaria42. Farmacocintica La unin a protenas plasmticas es del 96%. Se metaboliza en el hgado, existiendo un segundo pico de accin debido a la circulacin entero-heptica. Su vida media es de 7-9 horas. Efectos secundarios Mareo, nerviosismo, cansancio, temblor, diarrea, cefalea, confusin, psicosis, sntomas gripales, ataxia y depresin. Interacciones farmacolgicas Los inductores enzimticos reducen significativamente los niveles de tiagabina (TGB). El VPA desplaza la TGB de su sitio de unin a protenas. Dosis y titulacin La dosis de inicio es de 15 mg/da, aumentando entre 5 y 15 mg por semana, hasta llegar a 30-45 mg/da. Rango teraputico Es de 80-450 g/l.

(TPM) en torno al 50%. La CBZ disminuye los niveles de TPM en plasma en torno a un 50%. Debera evitarse su administracin conjunta con otros inhibidores de la anhidrasa carbnica. Puede producirse interaccin con anticonceptivos orales ocasionando una disminucin de los niveles de estos, que es dosis-dependiente con dosis de TPM entre 200-600 mg al da. Dosis y titulacin La dosis inicial es de 25 a 50 mg/da hasta llegar a 200-600 mg/da en dos dosis. Lo ms importante es realizar una titulacin lenta. Rango teraputico Es de 9-12 mg/l.

Valproato
Mecanismo de accin No es muy bien conocido; se han demostrado varios efectos, aunque en muchas ocasiones en modelos experimentales y slo en dosis altas: 1. Descarga neuronal repetitiva sostenida limitante a travs del bloqueo dependiente de los canales de sodio, tiene tambin otros mecanismos como el aumentar la inhibicin del GABA. 2. Efecto gabrgico a diferentes niveles: inhibicin de gaba-transaminasa (GABA-T), aumentando la sntesis de enzimas sintetizadoras de GABA o aumentando la liberacin de GABA. 3. Inhibicin de los canales de calcio de bajo umbral (tipo T) en el tlamo. Indicaciones Se trata de uno de los FAE ms eficaces y de amplio espectro, siendo eficaz frente a todo tipo de crisis epilpticas y sndromes epilpticos a cualquier edad tanto en monoterapia como en terapia aadida46-49. Es el FAE ms eficaz en todo tipo de epilepsias generalizadas idiopticas, as como en las epilepsias fotosensibles. Tambin es un frmaco til en crisis focales, aunque de menor eficacia que la CBZ. Farmacocintica La unin a protenas es alta (90%). En el metabolismo heptico se forman al menos 2 metabolitos activos con eliminacin heptica (glucuronizacin y oxidacin). Su vida media es de 8-12 horas. Efectos secundarios A pesar de ser un FAE muy eficaz, presenta numerosos efectos secundarios. En el SNC el ms frecuente es el temblor, que puede ser incapacitante; se atena al disminuir la dosis y es reversible. No es frecuente la aparicin de somnolencia o alteraciones cognitivas. Los efectos sistmicos son aumento de peso, debilitamiento y cada del cabello, edemas perifricos, anorexia y estreimiento.

Topiramato
Mecanismo de accin Probablemente es multimodal, mediante la inhibicin de los canales de sodio sobre la membrana neuronal; la accin gabargica e inhibidora de los receptores del glutamato, sobre todo del AMPA y la inhibicin de la anhidrasa carbnica. Indicaciones Est indicado en crisis focales con o sin generalizacin secundaria, crisis generalizadas tnico-clnicas y sndrome de Lennox-Gastaut43,44,45. Farmacocintica Unin a protenas plasmticas: 15-41%. Se elimina por la orina, prcticamente sin metabolizar y existe evidencia de reabsorcin renal. Su vida media es de 21 horas. Efectos secundarios Se puede presentar somnolencia, fatiga, nuseas, anorexia, dificultades para la nominacin44 y prdida de peso, disestesias y enlentecimiento psicomotor. Otros menos frecuentes son clculos renales, labilidad emocional, nerviosismo, miopa aguda con glaucoma de ngulo estrecho secundario y ansiedad. Interacciones farmacolgicas En tratamiento conjunto con PHT pueden aumentarse los niveles de esta en torno al 25% y reducirse los de topiramato
5008 Medicine. 2011;10(74):5002-16

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Los efectos adversos graves son poco frecuentes: fallo heptico (fundamentalmente en nios), pancreatitis aguda hemorrgica, encefalopata hiperamonimica y trombocitopenia. Interacciones farmacolgicas Son muy importantes, ya que es un frmaco inductor enzimtico y con una unin muy importante a las protenas plasmticas. El efecto de otros FAE, como el de otros inductores enzimticos (PB, CBZ, PHT) aumenta la aclaracin de VPA reduciendo los niveles plasmticos. El efecto de VPA sobre otros FAE: aumenta los niveles plasmticos de PB; aumenta la fraccin libre de PHT y CBZ al desplazarla de las protenas plasmticas; inhibe de forma importante el metabolismo de LMT con elevacin de hasta 3 veces el nivel plasmtico del mismo y no parece tener interacciones relevantes con el resto de FAE de segunda generacin. Dosis y titulacin Adultos. Se inicia el tratamiento con 200-400 mg/da en dos dosis; posteriormente se producen incrementos de 200 mg/da hasta alcanzar 1.000-3.000 mg/da de mantenimiento. Nios. Se comienza con 10 mg/kg/da con incrementos de 10 mg/kg/da hasta los 20-40 mg/kg/da de mantenimiento. Si se asocia a FAE inductores enzimticos suele ser preciso incrementar la dosis un 20-40%. Rango teraputico Es de 50-100 mg/l. Consideraciones en mujeres Se pueden producir alteraciones endocrinas como sndrome de ovario poliqustico50,51. En el embarazo se asocia la categora D. Actualmente, es el FAE que ms se asocia con teratogenicidad en monoterapia y ms en terapia aadida con defectos del tubo neural, malformaciones crneo-faciales y defectos esquelticos52-54.

Farmacocintica No se une a protenas y se excreta por el rin sin metabolizar. Su vida media es de 5-8 horas. Efectos secundarios El ms importante es la alteracin campimtrica irreversible (hemianopsia bitemporal que puede pasar inadvertida hasta que ocasiona defectos graves)56. Se pueden producir tambin trastornos del comportamiento (irritabilidad, reacciones psicticas), somnolencia, mareo, cefalea, ataxia y parestesias. Dosis y titulacin Adultos. La dosis inicial es de 500 mg/da, incrementando 500 mg/da cada semana hasta alcanzar 1.000-3.000 mg/da en dos tomas. Nios. Iniciar el tratamiento con 50 mg/kg/da con incrementos posteriores segn la eficacia hasta alcanzar dosis mximas de 150-200 mg/kg/da en dos tomas.

Zonisamida
Mecanismo de accin Es mltiple y complementario. Bloquea los canales de calcio tipo T y modula la transmisin sinptica, con lo que facilita la transmisin dopaminrgica y serotoninrgica y, al parecer, modula la liberacin de GABA. Adems bloquea de forma repetitiva y mantenida los canales de sodio e inhibe levemente la anhidrasa carbnica. Indicaciones Adyuvante en crisis focales con o sin generalizacin secundaria. Tambin en crisis generalizadas, incluyendo los espasmos epilpticos del sndrome de West y tambin de otras encefalopatas epilpticas57,58. Farmacocintica Se observa unin a protenas plasmticas 40-60%. El metabolismo es heptico y la excrecin fundamentalmente renal. Su vida media es de 63 horas. Efectos secundarios Son dependientes de dosis que afectan al SNC, casi siempre de intensidad leve a moderada. Los ms comunes son sedacin, somnolencia, fatiga, mareo, agitacin, irritabilidad, anorexia, nuseas, diarrea, dispepsia, lentitud de pensamiento, ataxia, alucinaciones y temblor; y los ms graves deterioro cognitivo (dificultad para la nominacin), nefrolitiasis, prdida de peso importante, oligo-hidrosis y anhidrosis en ocasiones asociado a hipertermia. Interacciones farmacolgicas Sus concentraciones plasmticas se ven alteradas por frmacos que inducen o inhiben el citocromo CYP3A4. La PHT, PB y CBZ aumentan su aclaramiento plasmtico, de forma que reducen su vida media. El VPA tambin reduce su vida media. La ZNS aumenta significativamente los niveles plasmticos del epxido de la CBZ.
Medicine. 2011;10(74):5002-16 5009

Vigabatrina
Vigabatrina (VGB) es un FAE de segunda generacin, eficaz en el tratamiento de los espasmos infantiles, pero actualmente de uso muy limitado al producir defectos campimtricos irreversibles en, al menos, el 30% de los casos. Mecanismo de accin Unin irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que metaboliza el GABA). Eficacia Indicado en los espasmos infantiles y el sndrome de Lennox-Gastaut, aunque puede empeorar las ausencias (tanto tpicas como atpicas) y las crisis mioclnicas. Ocasionalmente se puede emplear en crisis focales refractarias en el adulto55.

Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO

Dosis y titulacin La dosis inicial es de 50 mg/da, incrementndose hasta 100 mg/da tras una semana y despus con aumentos semanales de 100 mg/da hasta alcanzar los 300-500 mg/da (tablas 1-4). Rango teraputico Es de15-40 mg/l.

TABLA 1

Frmacos antiepilpticos de primera generacin: eficacia frente a los tipos ms comunes de crisis y sndromes
Tipo de crisis Agente CBZ VPA PHT ESM PB Parcial + + + 0 + + + + 2 generalizadas + + + 0 + + + + Tnico clnicas + + + 0 + + + + Ausencia tpica + + 0 0 ? ? Mioclnica Lennox-Gastaut + 0 ?+ ? + + 0 + 0 0 ? ? ?+ + Espasmos infantiles 0 + 0 0 ? ? ?+ ?+

Indicaciones. Criterios de eleccin. Asociaciones y criterios de sustitucin. Supresin del tratamiento

Orientacin teraputica de la epilepsia
En el momento actual y con los frmacos existentes se acepta que la monoterapia con FAE es la opcin ideal en el tratamiento de la epilepsia; tiene numerosas ventajas en relacin con la politerapia: mejor tolerancia y menos efectos secundarios; mejor farmacodinmica; simplificacin del tratamiento, mejor cumplimiento y ms eficacia en muchos casos; menor coste y menor teratogenicidad. La seleccin del frmaco se basa en varios principios59-62: a) el tipo de crisis y sndrome epilptico; b) las caractersticas propias del paciente: edad, sexo, comorbilidad; c) la tolerancia y los posibles efectos secundarios y las interacciones farmacolgicas. La medicina basada en la evidencia ofrece una ayuda limitada a la hora de tratar un paciente concreto. Existen insuficientes estudios clnicos de nivel de evidencia I y II con todos los frmacos disponibles y en todas las posibles crisis y sndromes epilpticos. Si se trata a los pacientes con epilepsia siguiendo, por ejemplo, las recomendaciones de la ILAE basadas en la evidencia, se corre el riesgo de privar al paciente de un probable tratamiento ms eficaz. Como se puede observar en la ta5010 Medicine. 2011;10(74):5002-16

PRM CZP CLB

+: eficacia probada; ?+: eficacia probable; 0: inefectivo; : empeora el control; ?: efecto desconocido.

TABLA 2

Frmacos antiepilpticos de segunda generacin: eficacia frente a los tipos ms comunes de crisis y sndromes
Tipo de crisis Agente LTG GBP VGB LEV OCBZ TPM ZNS PGB TGB FBM Parcial + + + + + + + + + + 2 generalizadas + + + + + + + + + + ? ?+ ? ?+ ? ? ? + ? ? Tnico clnicas + +? +? + + + Ausencia tpica + 0 0 ? Mioclnica Lennox-Gastaut + ? + + + ? ? 0 + Espasmos infantiles +? ? + 0 ?

+: eficacia probada; ?+: eficacia probable; 0: inefectivo; : empeora el control; ?: efecto desconocido.

TABLA 3

Efectos secundarios de los frmacos antiepilpticos de primera generacin

Frmaco cido valproico Fenitona Efecto adverso frecuente Molestias gstricas, temblor, ganancia de peso, alopecia Nistagmo, sonmolencia, cefalea, hipertrofia gingival, hirsutismo, rasgos faciales toscos Diplopa, sedacin, hiponatremia, neutropenia, erupcin cutnea Sedacin, fatiga, depresin, trastorno cognitivo, irritabilidad, agresividad, impotencia sexual Sedacin, fatiga, depresin, deterioro cognitivo, irritabilidad, agresividad, impotencia sexual Molestias gstricas, cefaleas, sedacin, agitacin Fatiga, sedacin, ataxia, agresividad, hipercinesia Fatiga, sedacin, ataxia, agresividad, hipercinesia Efecto adverso raro Hepatotoxicidad, pancreatitis, encefalopata, trombocitopenia Discrasias sanguneas, sndrome lpico, sndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad, polineuropata, ataxia, encefalopata Agranulocitosis, anemia aplsica, sndrome de Stevens-Johnson, ataxia Necrolisis epidrmica txica, hepatotoxicidad, distrofia escpulohumeral, enfermedad de Dupuyaren, induracin plstica del pene Agranulocitosis, anemia aplsica, sndrome lpico Eritema multiforme, sndrome de StevensJohnson Trombocitopenia

Carbamacepina Fenobarbital Primidona Etosuximida Clonacepam Clobazam

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
TABLA 4

Efectos secundarios de los frmacos antiepilpticos de segunda generacin

Frmaco Gabapentina Felbamato Vigabatrina Lamotrigina Tiagabina Topiramato Levetiracetam Oxcarbamacepina Zonisamida Pregabalina Efecto adverso frecuente Somnolencia, fatiga, agresividad, molestias gstricas Irritabilidad, insomnio, anorexia, nuseas, cefalea Trastornos del comportamiento, depresin, sedacin, fatiga, molestias gstricas Cefalea, astenia, nuseas, diplopa, mareo Confusin, anorexia, fatiga, molestias gstricas, sedacin Cefalea, alteraciones cognitivas, molestias gstricas, prdida de peso Somnolencia, mareo, cefalea, anorexia, dificultad nominacin, irritabilidad Somnolencia, cefalea, mareos, diplopa, fatiga Agitacin, irritabilidad, confusin, depresin, ataxia, mareo, alteraciones de la memoria, somnolencia, diplopa Mareos, somnolencia, prdida de peso, diplopa, visin borrosa, ataxia y mioclonas Estatus, psicosis, sndrome de StevensJohson, nefrolitiasis Efecto adverso raro Incremento de las crisis, ataxia Anemia aplsica, hepatotoxicidad Psicosis, reduccin del campo visual (afeccin de los fotorreceptores de la retina) Erupcin cutnea (sndrome de StevensJohnson), discrasia hemtica Estatus de ausencias Litiasis renal, glaucoma ngulo cerrado, acidosis metablica, anhidrosis Psicosis Hiponatremia

Por ello, segn nuestro criterio, consideramos que son muy tiles para la prctica clnica diaria las opiniones de expertos que, con las limitaciones propias de este tipo de valoraciones, ofrecen una aproximacin teraputica adecuada para la mayora de las situaciones64,65. Estrategia teraputica en la epilepsia generalizada primaria 1. Monoterapia. 2. Segunda monoterapia. 3. Tercera monoterapia o primera combinacin con dos FAE. 4. Segunda combinacin de 2 FAE. 5. Tercera combinacin de 2 FAE o combinacin de 3 FAE o estimulador del nervio vago o dieta cetognica. Estrategia teraputica en crisis focales 1. Monoterapia. 2. Segunda monoterapia. 3. Tercera monoterapia o primera combinacin de dos FAE. 4. Valoracin de ciruga de la epilepsia. 5. Segunda combinacin de dos FAE. 6. Tercera combinacin de dos FAE, estimulador del nervio vago o combinacin de tres FAE.

TABLA 5

Crisis y sndromes epilpticos: ensayos clnicos disponibles y grados de recomendacin de frmacos antiepilpticos
Tipo de crisis o sndrome epilptico Crisis parciales en adultos Clase I 2 Clase II Clase III 1 30 Grado de recomendacin sofre eficacia y efectividad Grado A: carbamacepina y fenitona Grado B: valproato Grado C: gabapentina, lamotrigina, oxcarbacepina, fenobarbital, topiramato y vigabatrina Crisis parciales en nios 1 0 17 Grado A: oxcarbacepina Grado B: ninguno Grado C: carbamecepina, fenobarbital, fenitona, topiramato y valproato Crisis parciales en ancianos 1 1 2 Grado A: gabapentina y lamotrigian a Grado B: ninguno Grado C: carbamacepina Crisis tnico-clnicas generalizadas en adultos 0 0 23 Grado A: ninguno Grado B: ninguno Grado C: carbamacepina, lamotrigina, oxcarbacepina, fenobarbital, fenitona, topiramato y valproato Crisis tnico-clnicas generalizadas en nios 0 0 14 Grado A: niguno Grado B: ninguno Grado C: carbamecepina, fenobarbital, fenitona, topiramato y valproato Ausencias en nios 0 0 6 Grado A: ninguno Grado B: ninguno Grado C: etosuximida, lamotrigina y valproato Epilepsia benigna con puntas centrotemporales 0 0 2 Grado A: ninguno Grado B: ninguno Grado C: carbamacepina y valproato Epilepsia mioclnica juvenil 0 0 0 Grado A: ninguno Grado B: niguno Grado C: ninguno

Frmacos recomendados como tratamiento inicial en monoterapia segn tipo y sndrome epilptico
Epilepsia generalizada idioptica Los frmacos considerados apropiados se exponen en la tabla 6. Los FAE considerados como no apropiados son: CLB, CZP, PGB, VGB, TGB; PB, PHT (excepto en las crisis generalizadas tnico-clnicas como nico tipo de crisis).

bla 5, no existe grado de recomendacin A o B en muchos tipos de crisis epilpticas y los FAE referenciados son antiguos o se han mostrado menos eficaces que otros que han surgido posteriormente, pero con los que no se ha realizado ningn estudio clnico con grado de evidencia A o B que permita hacer recomendaciones de nivel A o B63.

Epilepsia focal Los FAE considerados apropiados se muestran en la tabla 7. Los frmacos de utilidad equvoca son: PHT, PB, VPA, PGB, GBP, CLB, CZP y los frmacos no apropiados: TGB, VGB, ETX. La LCM, comercializada en 2009, se est mostrando como un FAE eficaz en el tratamiento de las crisis focales.
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Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO

TABLA 6

Frmacos antiepilpticos de eleccin en la epilepsia generalizada idioptica

Situacin clnica Monoterapia inicial Generalizada tnico-clnica cido valproico Lamotrigina Levetiracetam Topiramato Segunda monoterapia si falla VPA Lamotrigina Levetiracetam Topiramato Segunda monoterapia si falla LMT cido valproico Levetiracetam Zonisamida Topiramato
En negrita la primera eleccin.

TABLA 9

Factores pronstico para la suspensin del tratamiento anticomicial

Factores de buen pronstico Tipo nico de crisis Exploracin neurolgica normal Electroencefalograma sin anomalas epileptiformes Factores del mal pronstico Mltiples tipos de crisis

Ausencia cido valproico Etosuximida Lamotrigina Etosuximida Lamotrigina cido valproico Etosuximda

Mioclnica cido valproico

Zonisamida Levetiracetam Topiramato cido valproico Zonisamida Levetiracetam

Exploracin neurolgica anormal Electroencefalograma con anomalas epileptiformes Lesin estructural Mal control inicial Crisis en cmulos Historia de estatus epilptico
Sndrome epilptico: epilepsia mioclnica juvenil, epilepsia ausencia juvenil, epilepsia con crisis generalizadas tnico-clnicas, epilepsia del lbulo temporal con esclerosis de hipocampo.

TABLA 7

Frmacos antiepilpticos de eleccin en la epilepsia focal

Focal simple Cabamacepina Oxcarbacepina Levetiracetam Lamotrigina Focal compleja Carbamacepina Levetiracetam Oxcarbacepina Lamotrigina Secundariamente generalizada Carbamacepina Oxcarbacepina Levetiracetam Lamotrigina

Supresin del tratamiento antiepilptico

La decisin de suprimir un tratamiento antiepilptico debe ser cuidadosa. Se estima que dos tercios de los pacientes con epilepsia presentan una remisin completa tras un perodo variable de tiempo. No existen indicadores exactos de prediccin ante un paciente con crisis epilpticas tras un perodo de remisin (se considera que son necesarios al menos 2 aos sin crisis). Se deben considerar los diferentes factores de buen y mal pronstico (tabla 9). La decisin debe ser consensuada por el mdico y el paciente y/o familiares, explicando claramente los beneficios y riesgos. En un estudio con 1.013 pacientes con epilepsia de diferentes tipos y, con al menos, 2 aos sin crisis reaparecieron las mismas en un 40% de los pacientes a los que se suprimi el tratamiento frente a un 20% de los pacientes a los que no se suprimi. No existe una pauta consensuada para la retirada del tratamiento, siendo la ms frecuente emplear entre 3-6 meses para la misma, excepto en el caso de benzodiacepinas y barbitricos, que puede ser ms prolongada dependiendo de las dosis.

TABLA 8

Frmacos recomendados como terapia aadida segn el frmaco existente

Frmaco existente Carbamacepina Lamotrigina Frmacos apropiados como terapia aadida Levetiracetam Lamotrigina Levetiracetam Topiramato Oxcarbacepina Levetiracetam Lamotrigina Carbamacepina Oxcarbacepina Oxcarbacepina Levetiracetam Lamotrigina Topiramato Fenobarbital Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbacepina Fenitona Topiramato cido valproico Levetiracetam Lamotrigina Lamotrigina Levetiracetam Levetiracetam Oxcarbacepina Lamotrigina Zonisamida Levetiracetam Lamotrigina Oxcarbacepina Carbamacepina Topiramato cido valproico Oxcarbacepina cido valproico Carbamacepina Topiramato Carbacepina Topiramato Topiramato Zonisamida Carbamacepina Zonisamida Topiramato Zonisamida cido valproico cido valproico Zonisamida

Ciruga de la epilepsia
Aproximadamente el 20-40% de los pacientes epilpticos no responden a los FAE. Se estima que el 25% de estos pacientes son candidatos a la ciruga. La definicin de epilepsia frmaco-resistente no es absoluta, sino una decisin conjunta entre mdico y paciente. Es definida por la ILAE como aquella en la que no han conseguido un estado libre de crisis epilpticas y/o exento de efectos secundarios incapacitantes a pesar de dos ensayos teraputicos de FAE (siempre que sean adecuados al tipo de epilepsia y tomados de forma adecuada). La ciruga de la epilepsia es aquella que tiene como objetivo buscar una mejora en la calidad de vida en un paciente con epilepsia frmaco-resistente. El objetivo fundamental es la reseccin

Frmacos recomendados como terapia aadida segn el frmaco existente Se muestran en la tabla 8.
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TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
TABLA 10

Causas principales de epilepsia focal farmacorresistente

Esclerosis del hipocampo Displasias corticales (malformaciones del desarrollo cortical) Neoplasias Malformaciones vasculares Hamartomas Lesiones post-traumatismo craneal Lesiones post-infecciosas Encefalitis de Rasmussen

Tipos de procedimientos quirrgicos

La ciruga puede ser de dos tipos: Curativa o definitiva El objetivo es la supresin de la zona epileptognica mediante la reseccin o procedimiento diagnstico de desconexin. Lobectoma temporal anterior. Es la intervencin ms comn en la epilepsia. Con el procedimiento estndar, se resecan los 3-3,5 cm anteriores del lbulo temporal junto a la circunvolucin temporal media, de forma que se extirpa parte del hipocampo y el uncus. Un procedimiento alternativo es la amgdalo-hipocampectoma selectiva. La probabilidad de controlar las crisis es de hasta un 80%. Reseccin cortical focal y lesionectoma. Cuando se identifica una lesin cortical, es esencial determinar la coincidencia entre la zona de inicio ictal y la lesin. Es relativamente frecuente que sea precisa la implantacin de electrodos intracraneales. Hemisferectoma. Se emplea en casos de epilepsias catastrficas y cuando no es posible localizar el foco de la crisis, pero se sabe que est limitado a un solo hemisferio. Proporciona un control completo de las crisis en cerca del 50% de los pacientes. Paliativa o funcional El propsito es reducir la intensidad o frecuencia de ciertos tipos de crisis. Transecciones subpiales mltiples. Cuando la zona epileptgena se encuentra en zonas de la corteza cerebral funcionales no suelen ser susceptibles a una reseccin completa. Se hacen mltiples incisiones perpendiculares a la superficie de la circunvolucin, justo por debajo de la pa en intervalos de unos 5 mm. El objetivo de esta tcnica es interrumpir la diseminacin lateral de las fibras y conservar los axones verticales, de modo que se limita la propagacin de las crisis pero se preserva la funcin cortical descendente. Puede emplearse slo o combinado con resecciones corticales limitadas. Callosotoma. Se trata de un procedimiento paliativo. Se realiza interrumpiendo las vas de propagacin de la actividad de las crisis ms que eliminando el foco. Las crisis generalizadas, especialmente las atnicas, son las que se benefician con ms frecuencia. Estimulacin del nervio vago. Su mecanismo de accin es mal conocido, pero se ha visto que la estimulacin elctrica del nervio vago produce un enlentecimiento electroencefalogrfico. Las vas que intervienen en esta respuesta parece que lo hacen a travs de las fibras sensitivas aferentes que hacen sinapsis en el ncleo del tracto solitario. Actualmente est indicado como tratamiento adyuvante de crisis focales y generalizadas refractarias al tratamiento.
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de la zona epileptognica, sin ocasionar dficits neurolgicos. En caso de que no sea posible, se recurrir a procedimientos de desconexin, ciruga paliativa o neuroestimulacin66-68. Las causas principales de epilepsia frmaco-resistente son las resumidas en la tabla 10. Si bien no existen contraindicaciones absolutas para la ciruga, se ha de tener en cuenta: a) edad (valorar el factor riesgo/beneficio en pacientes de edad avanzada); b) comorbilidad que pueda comprometer el pronstico vital o funcional; c) enfermedades psiquitricas graves y d) coeficiente intelectual inferior a 70, que se ha identificado como un factor de peor pronstico tras una ciruga resectiva. La evaluacin de la ciruga en un individuo con epilepsia debera tratarse de un proceso gradual basado en diversas exploraciones destinadas a determinar la zona epileptognica (rea de la corteza cerebral indispensable para la generacin de las crisis epilpticas). Actualmente, la zona epileptognica slo es demostrable tras la supresin de las crisis post-ciruga. Para ello se requiere un equipo multidisciplinar de especialistas especialmente formados en la materia. Como norma general, se realizan dentro del protocolo de estudio las siguientes pruebas: 1. Anamnesis crtica e intercrtica y exploracin neurolgica. 2. Monitorizacin video EEG: su objetivo es confirmar el diagnstico y ayudar a localizar la regin epileptgena. Se recomienda que incluya, al menos, 3 crisis tpicas. 3. Neuroimagen: resonancia magntica (RM) cerebral de alta resolucin con protocolo de epilepsia. 4. Estudio neuropsicolgico. 5. Test de Wada o RM funcional para el estudio de laterizacin del lenguaje y la evaluacin de la reserva funcional de memoria. 6. Tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT) y/o tomografa por emisin de positrones (PET) cerebral, espectroscopia. Cuando la informacin obtenida es imprecisa: 1. No ha sido posible identificar la lesin epileptgena, pero existe una fuerte sospecha de su localizacin. 2. Existen discrepancias en la lateralizacin/localizacin de la zona epileptognica mediante las pruebas realizadas. 3. Es preciso realizar un mapeo cortical al existir riesgo de reseccin de reas elocuentes. Se precisan exploraciones invasivas mediante electrodos intracraneales (subdurales o profundos).

Enfermedades DEL SISTEMA NERVIOSO

Evitar estatus epilptico Antes de la llegada a Urgencias Diacepam IV 5 mg Diacepam IV mximo 0,25-0,4 mg/kg Urgencias

Estatus epilptico refractario Unidad de Cuidados Intensivos

Fenitona IV 20-30 mg/kg/hora

Valproico IV 40-60 mg/kg bolo, 3 mg/kg/hora

Propofol IV 2-5 mg/kg bolo 2-10 mg/kg/hora

Ketamina IV 1,5 mg/kg bolo 0,01-0,05 mg/kg/hora

Loracepam IV 2 mg

Loracepam IV mximo 0,1 mg/kg

Levetiracetam IV 40 mg/kg

Midazolam IV 0,2 mg/kg bolo 0,1-2 mg/kg/hora

Otros

Diacepam rectal gel 15-20 mg

Midazolam IV 0,2 mg/kg bolo, 0,05 mg/kg/hora

Pentobarbital IV 10 mg/kg bolo 0,5 mg/kg/hora

Midazolam bucal (nios)

Fenobarbital IV 20 mg/kg bolo 50-100 mg/minuto

5 minutos

30 minutos

Valorar monitorizacin EEG

Asegurar va area, tensin arterial, va venosa, ECG, glucemia, electrolitos, niveles de FAE, va central

Fig. 1. Algoritmo para el manejo teraputico en el status epilptico. IV: intravenoso; ECG: electrocardiograma; EEG: electroencefalograma; FAE: frmacos antiepilpticos. Adaptada de Wasterlain CG69.

Status epilptico
El status epilptico se define como crisis prolongada, de duracin superior a 30 minutos, o bien dos o ms crisis sin recuperacin del nivel de conciencia entre ellas en el mismo perodo. Existen tantos tipos de status epilptico como de crisis epilpticas. Se han propuesto varias clasificaciones, pero an se sigue aceptando la clasificacin propuesta en 1980, ya que es sencilla y til a la hora de poder iniciar el tratamiento; de forma que se divide en status epilptico convulsivo y status epilptico no convulsivo.

Status epilptico convulsivo

Se divide inicialmente en focal o generalizado, segn afecte a una regin o a todo el cerebro. El estatus epilptico convulsivo generalizado supone aproximadamente un 70% de todos los status epilpticos. Normalmente cursa con crisis epilpticas generalizadas continuas o crisis recurrentes sin recuperacin entre ellas. Las causas del status epilptico convulsivo varan en funcin de la edad, siendo en los nios la causa ms frecuente las crisis febriles prolongadas, y en los adultos la
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infradosificacin de FAE. Otras etiologas comunes por orden de frecuencia son la enfermedad cerebrovascular, el trastorno metablico, la ingesta/abstinencia de alcohol, los txicos, las neoplasias cerebrales y las infecciones sistmicas, entre otras. El primer paso en el tratamiento del status epilptico convulsivo es realizar un correcto diagnstico lo ms precoz posible, ya que un retraso en el diagnstico puede producir un aumento en la morbi-mortalidad. Es esencial realizar una correcta anamnesis (tipo y nmero de crisis, recuperacin entre ellas, duracin, desencadenantes, etc.), para ello hay que interrogar a los familiares, observadores y personal de emergencia que hayan trasladado al paciente a la sala de Urgencias. El diagnstico se completa descartando causas secundarias y con la realizacin de un EEG.

Status epilptico no convulsivo

El status epilptico no convulsivo constituye en torno al 30% de todos los EE. Su diagnstico suele ser complejo y requiere frecuentemente el uso de pruebas complementarias. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes se pueden agrupar en:

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA

Sntomas positivos Agitacin, delirio, ilusiones, psicosis, automatismos, clonas faciales, ecolalia, perseveracin, parpadeo, risa, llanto, nuseas, vmitos y temblor. Sntomas negativos Anorexia, afasia, mutismo, amnesia, catatonia, confusin, letargia, coma. Para el diagnstico es fundamental la historia clnica, as como la realizacin de un EEG.

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Tratamiento del status epilptico

Ante el diagnstico de status epilptico es necesario tener en cuenta las medidas de soporte vital bsico, antes de iniciar cualquier tratamiento antiepilptico (fig. 1)70,71. 1. Asegurar la va area. 2. La hipoglucemia debe ser corregida de inmediato con la administracin de 50 ml de glucosa al 50% (esto tambin est indicado en caso de que no sea posible conocer la glucemia capilar). 3. En los casos donde no haya un historial clnico del paciente o si se sospecha desnutricin o alcoholismo, se deben administrar 100 mg de tiamina por va intravenosa. Todas las guas coinciden en que nunca se debe posponer el inicio del tratamiento por la espera del EEG, salvo en casos excepcionales, concretamente ante la sospecha de status epilptico no convulsivo, donde un FAE pudiese causar iatrogenia. El uso de benzodiacepinas como FAE de primera eleccin es unnime, eligiendo siempre que sea posible la va intravenosa. Una vez que no se ha conseguido controlar el status epilptico tras la primera lnea de tratamiento, entramos en la fase de status epilptico refractario, donde el pronstico del paciente empeora y no existen guas estrictas que seguir. Antes de considerar el diagnstico de un status epilptico refractario, es importante revisar que se han utilizado correctamente las dosis usuales de los frmacos habituales. En los pacientes con falta de respuesta al tratamiento con FAE es necesario inducir el coma con barbitricos de vida media larga. El tiempo de coma inducido para la resolucin del status epilptico vara desde 24 horas hasta 1 semana.

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