REFERAT Pengobatan Epilepsi

Oleh Ramdhan Gautama 06.55351.00294.09

Pembimbing dr. Yetti O. Hutahaean, Sp. S

Laboratorium / SMF Penyakit Saraf Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman 2011

DAFTAR ISI Pendahuluan .................................................................................................................................... Isi Monitoring terapi OAE ................................................................................................. Memulai terapi OAE ..................................................................................................... Kombinasi OAE ............................................................................................................... Pembagian OAE .............................................................................................................. Withdrawl OAE ............................................................................................................... Tapering OAE ................................................................................................................... Daftar Pustaka ................................................................................................................................ 4 4 5 5 10 10 13 3

BAB I PENDAHULUAN Pengobatan epilepsi bertujuan untuk mengendalikan serangan epilepsi, dengan cara pemberian obat anti-epilepsi (OAE) yang tepat, dalam dosis yang memadai, tanpa menimbulkan efek samping atau gejala-gejala toksik serta tanpa mengurangi prestasi penderita. Namun demikian perlu diketahui, bahwa penanganan epilepsi tidak mudah dan sering tidak member hasil yang memusakan. Bahkan pengobatan epilepsi dengan obat-obat antiepilepsi termasuk salah satu yang paling sukar di bidang kedokteran ( Maher, 2002 cit Lahdjie, 2010). Tujuan optimal pengobatan adalah menyembuhkan atau paling tidak membatasi gejala-gejala dan mengurangi efek samping pengobatan. Pada sindrom epileptik atau penyakit epilepsi, bila kelainan struktural, metabolik, atau endokrin yang dapat disembuhkan tidak dijumpai, maka tujuan pengobatan adalah memperbaiki kualitas hidup penderita dengan menghilangkan atau mengurangi frekuensi tanpa menimbulkan efek samping yang tidak dikehendaki (Harsono, 2005 cit Lahdjie, 2010).

BAB II ISI Obat anti epilepsi dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu OAE generasi lama dan generasi baru. OAE diperkirakan dapat mengontrol kejang pada 75% penderita. Prinsip terapi OAE adalah untuk mendapatkan efek pengendalian kejang yang semaksimal mungkin dengan efek samping yang minimal atau bahkan tanpa munculnya efek samping (WHO, 2006 cit Lahdjie, 2010). Pengobatan untuk epilepsi bersifat jangka panjang, didasarkan atas pemberian OAE yang sebenarnya memiliki potensial toksik. Dengan demikian, setiap kali memutuskan untuk memberikan OAE kepada penderita epilepsi, hal-hal berikut ini harus diperhatikan ialah risk-benefit ratio yang harus selalu dievaluasi terus-menerus, penggunaan OAE harus sehemat mungkin dan sedapat mungkin dalam jangka waktu yang lebih pendek, dan memilih obat yang paling spesifik untuk jenis bangkitan yang akan diobati (Harsono, 2007 cit Lahdjie, 2010). Monitoring terapi OAE Pemantauan kadar OAE dalam serum harus dilakukan dengan manfaat untuk mengevaluasi kepatuhan penderita minum obat, menilai faktor farmakokinetika dan farmakodinamika, yang mungkin dapat memberi sumbangan dalam hal terjadinya kegagalan terapi, untuk mengidentifikasi kadar obat yang efektif, dengan demikian dapat mengenali perubahan-perubahan di kemudian hari yang mungkin berupa munculnya serangan ulang atau efek samping, untuk menentukan obat apa yang bertanggung jawab atas munculnya efek toksik apabila dipergunakan obat lebih dari satu macam. Pada kenyataannya hal ini sulit dilakukan dikarenakan fasilitas laboratorium, dan mahalnya biaya pemeriksaan. Meskipun pada dasarnya pemeriksaan kadar OAE sangat dianjurkan ( Harsono, 2005 cit Lahdjie, 2010). Memulai terapi OAE Dalam strategi pengobatan epilepsi, untuk mencapai hasil terapi yang optimal perlu diperhatikan ialah pengobatan awal harus dimulai dengan obat tunggal. Obat perlu dimulai dengan dosis kecil dan dinaikkan secara bertahap sampai efek terapi tercapai atau timbul efek samping yang tidak dapat ditoleransi lagi oleh pasien. Interval penyesuaian dosis tergantung dari obat yang digunakan. Sebelum penggunaan obat kedua sebagai pengganti, bila fasilitas laboratorium memungkinkan, sebaiknya kadar

obat dalam plasma diukur. Bila obat telah melebihi kadar terapi sedangkan efek terapi belum tercapai atau efek toksik telah muncul maka penggunaan obat pengganti merupakan keharusan. Obat pertama harus diturunkan secara bertahap untuk menghindarkan status epileptikus. Bilamana dianggap perlu terapi kombinasi masih dibenarkan (Utama,et al, 2007 cit Lahdjie, 2010). Kombinasi terapi OAE Kombinasi OAE dipakai apabila monoterapi telah dicoba. Apabila kombinasi dua macam obat lini pertama tidak menolong, obat yang mempunyai efek lebih besar dan efek samping lebih kecil tetap diteruskan, sementara obat yang lain diganti dengan obat dari kelompok lini kedua. Apabila obat lini kedua tersebut efektif, dipertimbangkan untuk menarik obat pertama. Sebaliknya, obat lini kedua tersebut harus dihentikan apabila ternyata tidak juga efektif. Apabila upaya tersebut di atas gagal, kasus tersebut mungkin tergolong dalam epilepsi refrakter, kasus epilepsi yang sulit disembuhkan. Berbagai obat OAE dapat terus dicoba pada kasus itu, atau dipertimbangkan untuk tindakan bedah. Penggantian OAE pertama dilakukan jika serangan terjadi kembali meskipun OAE pertama sudah diberikan dengan dosis maksimal yang dapat ditoleransi, maka obat antiepilepsi kedua harus segera dipilih dan jika terjadi reaksi obat pertama baik efek samping, reaksi alergi ataupun efek merugikan lainnya yang tidak dapat ditoleransi pasien. Terapi dengan obat yang kedua harus dimulai dengan gambaran sebagai berikut: pertama, dosis dari obat kedua harus dititrasi sampai pada rentang dosis yang direkomendasikan. Obat yang pertama harus diturunkan secara bertahap selama 1-3 minggu. Setelah obat yang pertama diturunkan, dosis obat kedua (monoterapi) harus dinaikkan sampai serangan terkontrol atau dengan efek samping yang minimal. Proses ini harus dilanjutkan sampai monoterapi dengan dua atau tiga obat primer gagal. Setelah proses tersebut dilakukan baru politerapi dipertimbangkan (Wibowo, dkk, 2008 cit Lahdjie, 2010). Pembagian OAE Mekanisme kerja obat antiepilepsi sendiri menghambat proses inisiasi dan penyebaran kejang. Meskipun pada umumnya obat anti epilepsi lebih cendrung bersifat membatasi proses penyebaran kejang dibandingkan proses inisiasi (letupan potensial aksi frekuensi tinggi yang melibatkan peranan kanal ion Ca++ dan Na+ serta

hiperpolarisasi yang dimediasi oleh reseptor GABA atau kanal ion K+). Dengan demikian secara umum ada dua mekanisme kerja yaitu peningkatan inhibisi (GABA nergik) dan penurunan eksitasi yang kemudian memodifikasi konduksi ion: Na+, Ca+, K+, dan Cl- atau aktifitas neurotransmitor (Utama,et al, 2007 cit Lahdjie, 2010). Obat-obat anti epilepsi lini pertama antara lain: a) Fenitoin : Fenitoin merupakan obat antiepilepsi non sedatif tertua yang dikenal dengan difenilhidantoin (DPH). Mekanisme kerjanya menghambat kanal Na+. Biasanya digunakan untuk kejang parsial dan tonik-klonik umum, dan pada akhir-akhir ini efektif terhadap serangan primer atau sekunder. Efek Samping : nistagmus, kehilangan kemampuan ekstraokular yang mengikuti gerakan mata, diplopia, hiperplasia ginggiva dan hirsutisme, kulit dan muka menjadi kasar,osteomalasia, megaloblastik anemia (Katzung, 2008 cit Lahdjie, 2010). Dosis : untuk dewasa dimulai dengan 100-200 mg/hari, dan untuk anak dimulai dengan 5 mg/kg. Dosis pemeliharaan untuk dewasa adalah 100-300 mg-hari dan untuk anak-anak adalah 4-8 mg/kg. Obat dapat diberikan 1-2 kali/hari. Kadar obat efektif dalam serum berkisar antara 40-80 umol/L (Shorvon, 2000; Rho dan Sankar, 1999 cit Lahdjie, 2010). b) Fenobarbital : Obat epilepsi yang paling aman. Mekanisme kerja potensiasi efek GABA pada GABA reseptor, banyak digunakan kejang pada bayi, tonikklonik umum (termasuk mioklonus dan lena) bangkitan parsial. Efek Samping : (pada anak) terjadi aktivitas hiperkinetik paradoks, sedasi, nistagmus,ataxia, megaloblastik anemia (Katzung, 2008 cit Lahdjie, 2010). Dosis : Untuk dewasa diawali dengan 30 mg/hari, dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 30-180 mg/hari. Untuk anak, dosis pemeliharaan adalah 3-8 mg/hari dan untuk neonatus berkisar antara 3-4 mg/hari. Obat diberikan 1-2 kali/hari. Kadar efektif dalam serum berkisar antara 40-170 umol/L (Shorvon, 2000; Rho dan Sankar, 1999; Rogawski dan Porter, 1990 cit Lahdjie, 2010). c) Karbamazepin : Pada awalnya dipasarkan untuk pengobatan neuralgia trigeminal kini dapat digunakan untuk mengobati bangkitan parsial dan jenis tertentu bangkitan umum. Mekanisme kerjanya menghambat kanal Na+ (Katzung, 2008 cit Lahdjie, 2010).

Efek Samping : Efek samping kardiovaskular paling sering terjadi pada pendeita lanjut usia (lansia), efek samping dermatologik berupa ruam ringan (sekitar 3%). sampai dermatitis eksfoliativa, nekrolisis epidermal toksika, systemic lupus erythematosus, dan sindrom Steven-Johnson (Greist, 1999; Foldvary dan Wyllie, 1999 cit Lahdjie, 2010). Dosis : Dosis awal adalah 100 mg, diberikan pada malam hari. Dosis pemeliharaan adalah antara 400-1600 mg/hari, dengan dosis maksimum 2400 mg/hari. Dosis pemeliharaan untuk anak adalah umur < 1 tahun 1002000 mg; 1-5 tahun 200-400 mg; 5-10 tahun 400-600 mg; dan 10-15 tahun 600-1000 mg. Untuk anak-anak dapat dipakai dosis sebagai berikut, 10-40 mg/kg/hari. Dosis pemeliharaan individual secara optimal akan ditentukan oleh reaksi klinis; dengan demikian perkembangan klinis harus diperhatikan secara teliti (Greist, 1999; Foldvary dan Wyllie, 1999 cit Lahdjie, 2010). d) Klonazepam : Mekanisme kerja klonazepam pada GABA resptor . Biasanya digunakan untuk absence, antiepilepsi yang paling kuat (Katzung,2008). Dapat pula pilihan untuk mioklonus, dan sering digunakan pula untuk epilepsi umum maupun epilepsi parsial (Harsono, 2007 cit Lahdjie, 2010). Efek Samping : drowsy, letargy, inkoordinasi otot, dysatria, dizziness, agresif, hiperaktif, iritable (Katzung, 2008 cit Lahdjie, 2010). Dosis : Dosis awal adalah 0,25 mg/hari. Dosis pemeliharaan antara 0,5- 4 mg (dewasa), 1 mg (anak di bawah 1 tahun), 1-2 mg (anak 1-5 tahun), 1-3 mg (anak 5-12 tahun). Dosis yang lebih tinggi dapat diberikan, bergantung pada keadaan klinis penderita. Klonazepam dapat diberikan sekali sehari atau dua kali sehari (Shorvon, 2000; Rho dan Sankar, 1999; Rogawski dan Porter, 1990 cit Lahdjie, 2010). e) Asam valproat : mekanisme kerjanya meliputi menghambat kanal Na, menghambat kanal Ca, Menurunkan metabolisme GABA di Gabaergik neuron. Digunakan untuk absence, kejang tonik-klonik (Katzung, 2008). Valproat digunakan untuk mioklonus dan lena, sebagai drug of choice, dan juga untuk bangkitan parsial, sindrom Lennox-Gastaut, sindrom epilepsi pada anak, dan kejang demam (Harsono, 2007 cit Lahdjie, 2010).

Efek Samping : mual, muntah, rasa terbakar di ulu hati, tremor halus pada dosis tinggi, efek teratogenik pada ibu hamil yang mengkonsumsi obat ini ( Katzung, 2008 cit Lahdjie, 2010). Dosis : Dosis awal adalah 400-500 mg/hari (dewasa), 20 mg/kg BB (anak < 20 kg), 40 mg/kg (anak > 20 kg). Dosis pemeliharaan adalah sebagai berikut: 500-2500 mg/hari mg/kg/hari (dewasa), 20-40 mg/kg/hari (anak, 20 kg), 20-30 (anak > 20 kg). Untuk anak tidak dianjurkan bentuk slow-

release. Obat dapat diberikan 2-3 kali/hari (Shorvon, 2000; Rho dan Sankar, 1999; Rogawski dan Porter, 1990 cit Lahdjie, 2010). Obat-obat anti epilepsi lini kedua antara lain: a) Felbamat : Felbamat sempat ditarik dari pasaran di AS karena efek anemia aplastik. Digunakan pada pasien kejang parsial (Katzung, 2008 cit Lahdjie, 2010). Efek Samping : insomnia, mual, penurunan nafsu makan, penurunan berat badan, lelah, ataksia, letargi, dan dizziness. Data klinik menunjukkan bahwa pemberian felbamat dihentikan pada 12% penderita epilepsi dewasa karena efek samping tersebut. Dosis : Dosis awal adalah 1200 mg/hari (dewasa) dengan dosis terbagi 3 atau 4 dan kemudian dapat dinaikkan menjadi 2400-3600 mg/hari dalam waktu satu minggu. Dosis pada anak adalah 15 mg/kg/hari. Dosis pemeliharaan antara 1200-3600 mg/hari (dewasa) dan 45-80 mg/kg/hari (anak) (Shorvon, 2000; Marson, dkk, 1996; Patsalon, 1993 cit Lahdjie, 2010). b) Gabapentin : Gabapentin analog dengan GABA. Mekanisme kerjanya GABA agonis sentral. Digunakan pada pasien kejang parsial dan kejang umum tonik klonik dalam dosis tinggi (Katzung,2008). Tidak boleh digunakan pada anak berusia kurang dari 12 tahun dan pada pasien yang memiliki gangguan fungsi ginjal. Efek Samping : Ataksia, pusing, sakit kepala, somnolen, tremor (Utama,et al, 2007 cit Lahdjie, 2010). Dosis : Dosis awal adalah 300 mg/hari, dosis pemeliharaan 900-4800 mg/hari. Gabapentin dapat diberikan 2-3 kali/ hari. Dosis untuk anak adalah 15-30 mg/kg/hari. Dosis pemeliharaan invidual optimal ditentukan oleh perkembangan klinis, dosis awal yang rendah dapat mengurangi

kemungkinan ataksia atau rasa mengantuk (Taylor, dkk, 1998 cit Lahdjie, 2010). c) Lamotrigin : Mekanisme kerjanya melalui menghambat kanal Na+, Ca+ dan mencegah pelepasan neurotransmiter glutamat dan aspartat. Digunakan pada pasien bangkitan parsial, bangkitan lena dan mioklonik. Efek Samping : Kulit kemerahan (bila kombinasi dengan valproat), pusing, sakit kepala, diplopia dan somnolen, tidak boleh digunakan pada anak berusia kurang dari 12 tahun (Utama,et al, 2007 cit Lahdjie, 2010). Dosis : Dosis awal adalah 12,5-25 mg/hari; dosis pemeliharaan antara 100200 mg, baik sebagai obat tunggal maupun kombinasi dengan valproat, 200400 mg bila dikombinasi dengan obat yang menginduksi enzim. Lamotrigin diberikan 2 kali sehari. Di samping itu, ada yang menyarankan bahwa bila lamotrigin dikombinasikan dengan valproat maka dosisnya adalah 25 mg/hari selama 2 minggu kemudian 50 mg/hari selama 2 minggu, akhirnya dinaikkan secara bertahap sampai 150 mg dua kali sehari. Bila dikombinasikan dengan karbamazepin, fenitoin, fenobarbital atau pirimidon maka dosis awal lamotrigin adalah 50 mg dua kali sehari, kemudian dinaikkan sampai 100-200 dua kali sehari. Pada anak, bila dikombinasikan dengan valproat maka dosis awalnya adalah 0,5 mg/kg/hari dan dosis pemeliharaan adalah 1-5 mg/kg/hari. Bila dikombinasikan dengan karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, atau pirinidon, maka dosis awalnya adalah 2 mg/kg/hari dan dosis pemeliharaan antara 5-15 mg/kg/hari. Sementara itu, dosis pemeliharaan individual akan ditentukan oleh perkembangan klinis penderita (Shorvon, 2000; Walker dan Sanders, 1996 cit Lahdjie, 2010). d) Okskarbazepin : Obat yang masih berhubungan dekat dengan karbamazepin dan digunakan untuk tipe kejang yang sama (Katzung, 2008 cit Lahdjie, 2010). Efek Samping : Mirip dengan efek samping pada karbamazepin walaupun frekuensi dan beratnya efek samping lebih rendah. Efek samping yang terkait dengan dosis meliputi rasa lelah, nyeri kepala, dizziness, ataksia, peningkatan berat badan, alopesia, nausea, dan gangguan gastro-intestinal (Shorvon, 2000 cit Lahdjie, 2010).

Dosis : Dosis awal adalah 600 mg/hari. Tingkat titrasi adalah 600 mg/minggu. Dosis pemeliharaan yang biasa diberikan adalah 900-2400 mg/hari. Obat ini diberikan 2 kali/hari (Shorvon, 2000 cit Lahdjie, 2010). e) Topiramat : Topiramat lebih dipilih untuk menolong penderita epilepsi yang termasuk kualifikasi berat termasuk sindrom Lennox-Gastaut (Buck, 2001; Kellet, dkk, 1999 cit Lahdjie, 2010). Efek Samping : Meliputi ataksia, gangguan konsentrasi, bingung, dizziness, rasa lelah, parastesia ekstremitas, mengantuk, gangguan memori, depresi, agitasi dan kelambanan bicara (Shorvon, 2000; Buck, 2001; Kellet, dkk, 1999 cit Lahdjie, 2010). Dosis : Dosis awal adalah 25-50 mg/hari (dewasa), 0,5-1 mg/kg/hari (anak). Dosis pemeliharaannya adalah 200-600 mg/hari 2010). Withdrawl OAE Penghentian pengobatan epilepsi dapat dilakukan apabila penderita bebas dari serangan dalam jangka waktu tertentu, konsep penghentian obat minimal 2 tahun terbebas serangan pada umumnya dapat diterima oleh kalangan praktisi, penghentian obatpun dilakukan secara bertahap disesuaikan dengan keadaan klinis penderita (Harsono, 2005). Dan konsep ini juga dapat menggambarkan kesembuhan adalah bebas serangan (remisi terminal) setelah melakukan pengobatan OAE minimal 2 tahun (Gilliam, 2001 cit Lahdjie, 2010). Sekitar 70% anak-anak dan 60% dewasa yang epilepsinya terkontrol dengan OAE dapat menghentikan pengobatan. Penghentian pengobatan dapat dilakukan jika memenuhi syarat: 1. bebas kejang selama 2-5 tahun dengan penggunaan OAE (rata-rata 3,5 tahun) 2. hanya memiliki satu tipe kejang epilepsi parsial umum primer tonik-klonik 3. pemeriksaan neurologis normal atau normal IQ 4. rekaman EEG normal (Gilroy, 2000 cit Lahdjie, 2010). Penghentian pengobatan OAE harus selalu dipertimbangkan, karena OAE mempunyai resiko timbulnya efek samping seperti dizziness, fatique, dan kesulitan (parsial sederhana atau kompleks parsial atau kejang umum sekunder tonik-klonik) atau satu tipe kejang (dewasa). dan 9-11 mg/kg/hari (anak). OAE ini diberikan 2 kali/hari (Shorvon, 2000 cit Lahdjie,

membangkitkan memori. Juga adanya efek teratogenik bagi maternal yang mendapatkan OAE meski belum diketahui mekanismenya. Pertimbangan biaya yang terus meningkat perlu dipertimbangkan untuk kontinuitas pengobatan epilepsi. Serta efek psikologis penderita yang kadang masih merasa kondisi tubuhnya harus bergantung terhadap OAE (Britton, 2002). Tapering OAE Dalam tapering OAE dikenal 2 cara yang digunakan, yaitu : 1. Rapid tapering Dilakukan selama 6 minggu dengan penurunan dosis OAE 25% setiap 2 mingggu. Dilakukan selama 1 bulan dengan penurunan dosis OAE 25% setiap 10 hari. Dilakukan selama 9 bulan dengan penurunan dosis OAE 25% setiap 3 bulan. Dilakukan selama 6 bulan dengan penurunan dosis OAE 25% setiap 2 bulan (Mathew, 2008). Dalam berbagai penelitian, tapering OAE dilakukan ketika penderita telah mencapai target bebas bangkitan. Dan cara melakukan tapering yang umum digunakan adalah dengan membagi periode tapering ke dalam 3 rentang waktu yang seimbang, yaitu setiap 2 minggu untuk kelompok periode tapering 6 minggu dan setiap 3 bulan untuk kelompok periode tapering 9 bulan. Dimana dosis OAE yang digunakan selama tapering diseduaikan dengan sediaan yang ada di pasaran. Jika penderita mendapatkan dua atau lebih OAE, maka obat ditapering dengan rentang waktu yang sama untuk setiap jenis obat. Namun apabila didapatkan OAE golongan barbiturat, maka golongan tersebut merupakan yang terakhir ditapering (Tennison, 2011). Tapering OAE sebaiknya dilakukan di rentang waktu yang sesuai dan nyaman bagi penderita, keluarga, jadwal sekolah, dan juga dokter yang menangani. Perkiraan waktu untuk melakukan tapering adalah : Lebih baik dilakukan pada saat liburan sekolah agar orang tua mudah memberikan pengawasan. Sebelum penderita belajar mengemudi agar mendapatkan waktu bebas obat yang signifikan. Dilakukan saat musim panas jika pemicu bangkitan adalah cuaca musim dingin (Smith,2006). 2. Slow tapering

Dan tidak dilakukan pada saat penderita merencanakan perjalanan lintas wilayah, sedang mendapatkan stresor fisik atau emosional yang tinggi, sedang dalam perayaan hari besar, ketika penderita sedang beraktifitas diluar lingkungan rumah, atau dokter yang menangani sedang tidak ada di tempat untuk melakukan evaluasi. Keluarga juga dipersiapkan dan dijelaskan mengenai tapering OAE dan kemungkinan keberhasilannya. Serta dapat mengupayakan penanganan awal bila penderita kembali mendapatkan bangkitan (Smith, 2006). Selain itu keluarga penderita juga harus mendapatkan penjelasan untuk tetap memiliki beberapa dosis OAE untuk persiapan selama 6 bulan pertama pasca pemberhentian OAE serta mengetahui dengan jelas tipe epilepsi penderita yang bersangkutan untuk memudahkan penggalian informasi jika terjadi rekurensi (Camfield, 2005). Angka remisi pada anak-anak yang mendapatkan tapering OAE hingga lepas dari pengobatan adalah 50% bebas bangkitan selama 6 bulan dengan probabilitas 66-96% pada tahun pertama dan 61-91% pada dua tahun. Sehingga tetap direkomendasikan untuk melakukan pengawasan terhadap penderita pada aktifitas tertentu seperti berenang. Penghentian OAE melaui tapering merupakan hal yang baik untuk direncanakan terhadap penderita epilepsi meski sering menimbulkan kekhawatiran bagi penderita sendiri maupun keluarga, dan umumnya mempunyai angka keberhasilan yang lebih tinggi pada epilepsi idiopatik. Prinsip terbaik tapering adalah menurunkan minimal selama 6 bulan untuk setiap jenis OAE (Smith, 2006).

DAFTAR PUSTAKA Britton, Jeffrey W. 2002. Antiepileptic drug withdrawl : literatur review. Mayo Clin Proc 77: 1378-1338. Camfield, Peter R. Et al,. 2005. Antiepileptic drugs in chilhood epilepsy in Current Management in Child Neurology, Third Edition . Bernard L. Maria, BC Decker Inc : 148150 Lahdjie, Nur Azizah. 2010. Hubungan kepatuhan pengobatan terhadap kegagalan pengobatan epilepsi setelah 2 tahun pada pasien epilepsi di poli saraf RSUD Abdul Wahab Sjahranie Samarinda. Skripsi. Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman. Samarinda. Mathew, Joseph L. 2008. Tapering of anticonvulsant therapy in children. EVIDENCE THAT IS UNDERSTANDABLE, RELEVANT, EXTENDIBLE, CURRENT, AND APPRAISED (under IAP- RCPCH Collaboration). Indian Pediatrics volume 45 : 845-848 Smith, Robert L. 2006. Withdrawing antiepileptic drugs from seizure-free children. Australian Presciber volume 29 no 1 : 20. Tennison, Michael et al,. 2011. Discontinuitating antiepileptic drugs in children with epilepsy, a comparison of a six-week and a nine-month taper period. The New England Journal of Medicine volume 330 no 220.