oleh : Ni luh Dewi Aryani

LITERATUR Physical pharmacy Martin dkk, 1993 Chemical Stability of Pharmaceuticals Connors dkk, 1986

PENDAHULUAN
Beberapa peristiwa di bidang farmasi yang berkaitan dengan kinetika:
Kestabilan obat peruraian obat, hilangnya obat krn perubahan fisika dan kimia Disolusi kecepatan berubahnya obat dalam bentuk sediaan padat menjadi bentuk larutan Proses absorpsi, distribusi, dan eliminasi laju ADME Kerja obat pada tingkat molekular

LAJU REAKSI
Laju atau kecepatan reaksi dinyatakan dengan +. Pernyataan ini menunjukkan peningkatan (+) atau penurunan (-) dari konsentrasi C pada interval waktu t. Laju suatu reaksi kimia sebanding dengan hasil kali dari konsentrasi molar reaktan yang masing-masing dipangkatkan dengan angka yang menunjukkan jumlah molekul dari zat-zat yang ikut serta dalam reaksi. aA + bB Produk 1 d(A) 1 d(B) a b  !  ! k ( A ) ( B ) Maka laju reaksinya adalah:
a dt b dt

Laju reaksi = k adalah konstante laju reaksi

ORDE REAKSI KIMIA

Definisi orde adalah jumlah exponen dari konsentrasi dalam persamaan kecepatan reaksi. Kecepatan reaksi proporsional dengan jumlah tabrakan Jumlah tabrakan proporsional dgn konsentrasi masing2 reaktan. D + W Obat air

p Produk
k2

Hilangnya obat ditulis sebagai (dD/dt) maka (dD/dt) E (D) (W) dengan memasukkan k2, konstanta kecepatan reaksi diperoleh : (dD/dt) = k2 (D) (W); k2 = (Konsentrasi)-1(waktu)-1 Persamaan ini sebagai contoh reaksi orde dua

ORDE REAKSI KIMIA

zero order Rate = -d[M]/dt = k (or Rate = -d[M]/dt = k[M]0) first order Rate = -d[M]/dt = k[M] (or Rate = -d[M]/dt = k[M]1) second order Rate = -d[M]/dt = k[M]2 third order Rate = -d[M]/dt = k[M]3

SATUAN KONSTANTE LAJU REAKSI

ORDE NOL  K = - dA = KONSENTRASI X WAKTU-1
dt

ORDE SATU  K = - dA
dt

1 = WAKTU -1 A

ORDE DUA  K=-

dA dt

1 =2 KONSENTRASI -1 X WAKTU -1 A

ORDE NOL
Laju reaksi tidak tergantung dari besar kecilnya konsentrasi obat D t (-dM/dt) = k0 p d (M ) !  k 0dt
D0 t0

(M) = (M)0 k0t y = a +bx

plot (M) VS t p linear dengan : slope = b = -k0 (konsentrasi / waktu) intersep = a = M0

ORDE NOL
plot (M) VS t p linear dengan slope = -k0 (konsentrasi / waktu)

ORDE SATU
p M
M

k1

Produk

(-dM/dt ) = k1 (M)
t

-k t ( dM ) /( M ) k dt !  ( M) = (M) e p 1 1 0
M0 to

ln (M) = ln (M)0 k1t log (M) = Log (M)0 ((k1)/2,303))t y = a + b x Plot Log (M) VS. t p Linear dengan slope = ((k1)/2,303)

ORDE SATU
Plot Log (M) VS. t p Linear dengan slope = ((k1)/2,303)

O R D E N O L S EM U ( Pseudo Zero Order )

Sediaan suspensi terdapat kelebihan obat dalam bentuk padat, laju reaksi secara nyata berubah dari order satu menjadi pseudo zero order. Dan persamaan laju reaksinya sebagai berikut, -

K' = K1.S

dC dt

= K'

S adalah kelarutan bahan obat

ORDE DUA
Laju reaksi yang terjadi bila dua molekul bertabrakan k p P A+B - d(A) / dt = - d(B) / dt = k (A) ( B )

ORDE DUA
Jika A B -d(A)/dt = - d(B) / dt = k (A) ( B ) maka : dx/dt = k (a- x) ( b- x )
a & b = konsentrasi awal A dan B (a- x) = konsentrasi A pada saat t (b- x) = konsentrasi B pada saat t x = konsentrasi A dan B yang bereaksi tiap saat t

k=

2,303 t (a  b)

log

b (a  x ) a (b  x ) atau

k.t =

2,303 b (a  x ) log a (b  x ) (a  b)

ORDE DUA
Jika a= b dx/dt = k (a- x)2
dx (a  x ) 2
1 (a  x )
x a (a  x )

= k dt
1 - (a  0) = kt

= kt

Atau

x k= a.t (a  x )

ORDE SATU SEMU ( Pseudo First Order )

laju = k .M . N atau k .M2 termasuk orde dua. Bila salah satu reaktan terdapat dalam jumlah berlebih atau dijaga pada konsentrasi tetap dibanding reaktan lain Reaksi pseudo first order Laju reaksi ditentukan oleh satu reaktan reaktan yang kedua tidak menunjukkan perubahan konsentrasi yang bermakna selama reaksi berlangsung

ORDE SATU SEMU ( Pseudo First Order )

time s 0.0 0.5 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 [M] mol/m3 0.080 5.6 x 10-3 3.9 x 10-4 1.9 x 10-6 8.9 x 10-9 4.3 x 10-11 2.1 x 10-13 1.0 x 10-15 ln[M] -2.526 -5.194 -7.762 -13.20 -18.53 -23.87 -29.21 -34.54 1/[M] m3/mol 12.50 180 2596 5.4 x 10+5 1.1 x 10+8 2.3 x 10+10 4.8 x 10+12 1.0 x 10+15 [N] mol/m3 8.00 7.93 7.92 7.92 7.92 7.92 7.92 7.92

PENENTUAN ORDE REAKSI

METODE SUBSTITUSI Data disubstitusikan pada rumus hasil integrasi. Bila harga k yang diperoleh konstan, maka orde reaksi adalah orde rumus tersebut. METODE GRAFIK
M Vs t p linier p orde 0 Log M Vs t p linier p orde 1 1/M Vs t p linier p orde 2
Ctt M = D = A / B = KONSENTRASI OBAT

PENENTUAN ORDE REAKSI

METODE WAKTU PARO

Orde 0 p Orde 1 p Orde 2 p t (1/2) D0 p t (1/2) = D0/2k t (1/2) independent D0 = 0,693 / k t (1/2) 1/a (a = D0) p t(1/2) = 1/D0k)

t (1/2) 1/(Dn-1)
(t(1/2) (1)) / t(1/2) (2)) = log (t(1/2) (1)) / t(1/2) (2)) = (n-1) (log n = (log (t(1/2) (1)) / t(1/2) (2))

(log (t(1/2) (1)) / t(1/2) (2)) = (n-1) (log )

Contoh : Orde 1 t (1/2) (1)= t (1/2) (2), t (1/2) indep. D0 n = ((Log 1) / (log (D2) / (D1))) + 1 n=0+1=1

WAKTU PARO (T1/2) DAN T90

ORDE 0 1 2 T1/2
T1/2 = D0/2k T1/2 = 0,693 / k T1/2 = 1/D0k

T90

EFEK TEMPERATUR
ARRHENIUS (1930s) K = A e  Ea / RT Bentuk persamaan logaritma Arrhenius :

Log k = Log A

Ea 2,303

1 RT

Slope = - Ea / 2,303 R
Membandingkan k pada temperatur yang berbeda: (log (k2) / (k1))) = ((-Ea) / 2,303 R) (1/T2) (1/T1))

(Log (k2) / (k1)) = (Ea(T2-T1)) / (2,303RT1T2) k A Ea R T = konstanta kecepatan reaksi = Konstanta yang dikenal sebagai faktor frekwensi = Energi aktivasi = tetapan gas = 1,987 kal/ der mol = oC + 273

Energi Aktivasi (Ea)

Ea = jumlah energi minimal yang dibutuhkan suatu zat untuk bereaksi membentuk produk

LATIHAN-1
Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang mengandung bahan obat X menghasilkan data sbb :
WAKTU (JAM) 1 2 3 4 5 6 [M] (MOL/L) 7,33 6,66 6,00 5,33 4,67 4,00

Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kedaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut

LATIHAN-2
Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang mengandung bahan obat X menghasilkan data sbb :
WAKTU (JAM) 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 [M] (MOL/L) 6,05 4,11 3,11 2,11 1,60 1,08 0,82 0,56 0,42 0,29 0,22 0,15

Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kedaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut

Pada suatu penelitian kinetika peruraian suatu produk obat yang mengandung bahan obat X menghasilkan data sbb :
WAKTU (JAM) 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 [M] (MOL/L) 4,632 1,263 0,974 0,685 0,578 0,470 0,414 0,358 0,324 0,289 0,266 0,242

LATIHAN-3

Tentukan orde reaksi , k, t1/2 dan waktu kedaluwarasa produk tersebut peruraian tersebut

LATIHAN-4
Kecepatan reaksi (konstante) untuk dekomposisi 5-fluoro-urasil pada pH 9,90
t ( C) 80 70 60
o

K (detik) 0,96 x 10 0,32 x 10

-6 -6 -6

0,118 x 10

a.Tentukan Ea pada pH itu b. Ekstrapolasikan pada suhu kamar (25 oC) dan tentukan konstanta kecepatan dan shelf-life pada 25 o

Jawab :
Buat Anthenius plot
Slope = -5,35 x 103 (-Ea) / (2,303R) = -5,35 x 10-3 Ea = 24,5 Kcal / mol Log K = Loga A ((Ea) / (2,303R) 1/T Log k25oC = -8,86 p k25oC = 1,38 x 10-9 detik-1 t90 = 0,005 / k = 7,6 x 107 detik t90 = 2,4 tahun p waktu kadaluwarsa

Dari hasil ekstrapolasi diperoleh

harga A dapat pula diperoleh dari ekstrapolasi sehingga memotong sumbu Y p harga Log A diperoleh dan A dapat dihitung.

LATIHAN-5
Waktu kadaluwarsa obat sitotoksik adalah waktu yang diperlukan untuk 5% obat terdegradasi, sehingga waktu kadaluwarsanya bukan t90 tetapi t95 Bila obat mengalami degradasi menurut orde 1 maka berapakah harga t95 (nyatakan dalam k) ?

LATIHAN-6
Suatu obat A dalam larutan mengalami degradasi pada pH 5,8 dengan konstante kecepatan reaksi (K) sebagai berikut :
Temp ( C)
o

k (detik )
-7 -7

-1

60 70 80

1,2 x 10 3,2 x 10 9,8 x 10

-7

Hitung : a. Energi aktivasi (Ea) b. Waktu kadaluwarsa A (27 oC) c. Bila konsentrasi A 200 mg /ml, maka berapa waktu paro A pada 60oC. Diketahui kelarutan A (60 oC) adalah (5 mg /ml)

REAKSI KOMPLEKS
Melibatkan >1 langkah reaksi Persamaan reaksi tidak dapat dinyatakan dgn pers. Orde nol, pertama, kedua Orde reaksi tidak sama dgn molekularitasnya, tiap tahap reaksi mempunyai molekularitas sendiri

REAKSI KOMPLEKS
1. Reaksi reversible 2. Reaksi parallel 3. Reaksi berseri atau berurutan

REAKSI REVERSIBEL
kf A kr B

dA  ! kf .A  kr .B dt

REAKSI PARALEL
K1 A P N K2 Pembentukan produk A
dA  kt  ! k 1 . P ! k 1  P 0 .e dt

dP  ! k1.P  k 2.P ! kP dt k ! K1  k 2

REAKSI BERURUTAN (SERI)

k2 Polis kar i a

n k 1 2
GLUKOSE 5-HMF k1 formic acid levuli ic acid ila konsentrasi rendah, pembentukan po lisakar ida diabaikan GLUKOSA p 5-HMP p PRODUK AKHIR
K1 K2

coloured mater ials

REAKSI BERURUTAN (SERI) lanjutan

K1 K2 5-HM (B) PRODUK AKHIR( ) GLUKOSA (A) p p

Laju peruraian A : - dA/dt Laju perubahan B : - dB/dt Laju perubahan C : - dC/dt

k1.A k1.A k2.B k2.B

RATE DETERMINING STEP

TAHAP REAKSI YANG BERLANGSUNG PALING LAMBAT DALAM SUATU TAHAPAN REAKSI Laju pembentukan produk tergantung pada semua tahap yang mendahului tahap lambat namun tidak tergantung pada tahap berikutnya

k1 A B+C D A+C k2 k3 k4 B (tahap 1 & 2) D (tahap 3) P (tahap 4) P