Alergologie Curs. 5.

URTICARIA. ANGIOEDEMUL
URTICARIA grup heterogen de boli caracterizate de prezena unor leziuni cutanate specifice: localizate pe orice zon a corpului afecteaz straturile superficiale ale pielii papul central nconjurat de un eritem reflex, cu aspect i dimensiuni variabile intens pruriginoase i agravate de grataj se decoloreaz la presiune se remit n 24 h i nu las cicatrice pot fi nsoite sau nu de angioedem afecteaz 20% din populaie ANGIOEDEMUL afeciune caracterizat de o inflamaia rapid a pielii, care se deosebete de urticarie prin urmtoarele caracteristici: apare n esuturile profunde piele, esut celular subcutanat, mucoase i submucoase este deseori asimetric prezint mai rar prurit nsoit frecvent de senzaie de arsur sau furnicturi (n profunzimea esuturilor exist mai puine mastocite i terminaii nervoase senzitive) frecvent asociat cu urticaria, dar poate s apar i independent afecteaz mai frecvent regiunea perioral, periorbital, limba, zona genital, extremitile ETIOPATOGENIE nu exist un concept unitar, care s explice multiplele mecanisme fiziopatologice i formele de manifestare clinic Celule implicate: Mastocitele rol important att n reaciile de hipersensibilitate imediat, ct i n urticarie/angioedem mecanisme poteniale de activare a mastocitelor n piele: hipersensibilitate IgE mediat activarea pe cale clasic sau alternativ a complementului (Ex. boli cu complexe imune boala serului, colagenoze) activarea direct a membranei mastocitare prin intermediul unor ageni capabili s induc degranularea mastocitelor (substane eliberatoare de histamin: morfin, codein, dextran, endotoxin, substane de radiocontrast, alergeni care se leag ncruciat de IgE specific membranar, anafilatoxine) Eozinofilele rol n urticaria de etiologie alergic (Ex. reacie la medicamente, alimente sau antigeni exogeni) mecanismul lor n urticarie - nu este complet neles principalele productoare de leucotrien C4 n inflamaia alergic eliberatoare de protein cationic eozinofilic i protein bazic major evideniate pe biopsiile din urticaria cronic prezente n numr predominant alturi de neutrofile n:
1

 infiltratul celular inflamator din urticaria ntrziat la presiune unele cazuri de urticarie cronic Bazofilele reduse numeric sau chiar absente n sngele periferic al pacienilor cu urticarie cronic i nivel crescut de histamin probabil datorit faptului c migreaz spre leziunile cutanate sau sunt ndeprtate din circulaie de ctre macrofage dup degranulare rol n reacia cutanat ntrziat creterea ntrziat local a histaminei se datoreaz influxului de bazofile i nu de mastocite principalii mediatori: histamina serotonina Mediatori: Histamina principalul mediator cu rol major n multe forme de boal sintetizat de mastocite i bazofile ipoteza c este mediatorul central al urticariei este susinut de: injectarea sa subcutanat reproduce eritemul, edemul i pruritul localizat aspecte caracteristice urticariei rspunsul favorabil la terapia cu antihistaminice a diverselor forme de urticarie creterea nivelului histaminei serice sau eliberarea sa local n esuturi n unele forme de urticarie nu este singurul mediator implicat n patogeneza bolii, deoarece n multe forme de urticarie nu s-a dovedit eliberarea de histamin Proteina granular eozinofilic (EGP) - poate induce inflamaie cutanat prelungit Citokinele (IL5) - pot fi responsabile de atragerea i meninerea eozinofilelor activate la nivelul pielii Factorul activator trombocitar (PAF) - agent chemotactic puternic pentru eozinofile ALTE MECANISME POSIBILE Auto-anticorpii 1. 2. Ac anti-tiroidieni (anti-TPO) - pozitivi la 14% din pacienii cu urticarie cronic

Ac anti-receptor IgE - pozitivi la 45-50% din pacieni auto-anticorpii recunosc receptorii FcRI de pe suprafaa mastocitelor/bazofilelor activarea celulelor eliberare de mediatori urticarie/angioedem Factori nespecifici febr, caldur ingestie de alcool efort fizic, stres hipertiroidism sindromul premenstrual Sistemul kininelor rol n angioedemul ereditar i cel dobndit - cauzat de terapia cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)

Rolul IECA n angioedem Cauza: creterea nivelului local de bradikinin Mecanismul: IECA blocheaz principala enzim, care degradeaz bradikinina (kininaza II/ECA) acumularea bradikininei n esuturi Utilizare IECA este cea mai frecvent cauz de angioedem acut, care se prezint n serviciul de urgen Necesit sistarea tratamentului Angioedemul ereditar datorat activrii cascadei complementului

CLASIFICARE Urticarie: acut persisten < 6 sptmni afecteaz 10-20% din populaie mai frecvent la tineri cronic persisten > 6-8 sptmni prevalen de 30% mai frecvent la persoanele de vrst medie, mai ales femei
NONIMUNOLOGICA Dermografism Idiopatic Mastocitoza cutanata Adrenergica Urticaria fizicala La presiune Vibratorie Solara Colinergica La caldura locala La rece IMUNOLOGICA La alimente La medicamente Autoimunitatea anti-IgE si/sau anti-FcRI Intepaturi de insecte Urticaria ereditara Angiedem ereditar Angioedem ereditar la vibratii Urticarie, surditate, sdr. Amiloidic Urticaria familiala la caldura localizata Deficienta de inhibitor C3b Porfiria Urticaria papulara Urticaria pigmentara Diverse Infectii Vasculite Neoplasm Anaflilaxia Recurenta idiopatica Indusa de efort

Reactie la transfuzie Sindromul Schnitzler Atopie Deficianta dobandita de C1-INH

AGENTI IDENTIFICABILI (mecanisme necunoscute) Aspirina Metabisulfiti Opiacee Tartrazina

Angioedemul: Alergic IgE-mediat factori determinani: alimente, medicamente, alergeni de mediu Indus de medicamente prin mecanism non-IgE-mediat Ex. IECA, aspirin, AINS, analgezice opioide Autoimun Idiopatic Prin deficit de C1-inhibitor esteraz ereditar dobndit URTICARIA FORME CLINICE 1. Dermografismul poate fi asociat altor forme de urticarie descoperit ntmpltor sau n cazul n care pacienii acuz prurit i rash nu a fost demonstrat un factor determinant caracterizat de papule liniare pruritul precede roeaa determin gratajul forma tardiv - debut al leziunilor la 3-8 ore dup stimulare - poate fi legat de urticaria ntrziat la presiune 2. Urticaria fizical cuprinde pn la 17% din urticariile cronice un pacient poate prezenta mai multe tipuri n acelai timp majoritatea sunt erupii simple, care dispar n 24h pot fi reproduse de stimuli fizici, care au fost standardizai:
Tipul testat Dermografismul Urticaria intarziata la presiune Urticaria solara Urticaria colinergica Urticaria la caldura locala Procedura Zgarierea pielii (interscapulare) cu o lamela sau dermatografometrul Plimbarea timp de 20 min cu o greutate de 500 gr pe umeri Expunerea pielii la lumina cu lungimea de unda definita 1.Folosirea testarii cutanate cu metacolina 2.Imersia in apa fierbinte (42C)pentru a creste temp corpului cu 0,7 C Aplicarea de compresa calda pe antebrat 1.Aplicarea unui cub de gheata pe antebrat pentru 4 min; observarea reincalzirii timp de 10 min. 2.Efectuarea de efort in frig si observarea aparitiei unei urticarii similare cu cea colinergica (urticaria colinergica indusa de frig) Aplicarea de comprese umede (35 C) pt 30 min Aplicarea de vibratii (cu un dispozitiv) pe antebrat pt 4 min. Injectarea intradermica de ser autolog

Urticaria la rece Urticaria la apa Urticaria la vibratii Urticaria autoimuna

2.1. Urticaria ntrziat la presiune nsoit sau nu de angioedem debut gradat cu papule sau edem n zona, pe care a fost aplicat presiunea apare la 4-6h de la expunere, dar pot exista variaii largi (pn la 24h) poate asocia fatigabilitate, febr, frison, artralgii i leucocitoz alimentele pot fi factori agravani Testare - aplicarea pe o anumit zon a corpului (frecvent coaps) a unei greuti prestabilite, pe o perioad de timp prestabilit 2.2. Urticaria solar prurit, eritem i edem dezvoltat la cteva minute dup expunerea la soare
4

leziuni prezente doar pe zonele expuse la razele solare dup lungimea de und a luminii, care le produce, au fost clasificate n 6 tipuri: I - 2800-3200 nm II - 3200-4000 nm III - 4000-5000 nm IV - 4000-5000 nm V - 2800-5000 nm VI - 4000 nm

2.3. Urticaria colinergic frecvent la adolesceni i aduli tineri papule mici, punctiforme nconjurate de eritem, intens pruriginoase debutul erupiei - asociat cu: du fierbinte schimbri brute de temperatur efort fizic transpiraie anxietate 2.4. Urticaria la rece debut rapid cu urticarie sau angioedem dup expunere la frig leziunile - localizate pe suprafeele expuse a fost asociat cu: crioglobulinemia, criofibrinogenemia boala aglutininelor la rece hemoglobinuria paroxistic la rece Testare testul la cubul de ghea exist cazuri de hipersensibilitate ntrziat la frig 2.5. Urticaria aquagenic form rar de urticarie papule dureroase nsoite de prurit i senzaie de arsur dup contactul cu apa, indiferent de temperatura acesteiaul reacia se dezvolt la cteva minute de la contactul cu apa poate fi declanat, de asemenea, de contactul pielii cu transpiraie, lacrimi sau picturi de ploaie ingestia de ap poate produce edem laringian bronhospasm 3. Urticaria papular leziuni papulare de mrimi diferite, uor eritematoase i intens pruriginoase tind sa fie persistente extremitile - mai frecvent implicate mecanismul de producere posibil - hipersensibilitate la saliv sau excreii ale insectelor (nari, plonie, purici) 4. Urticaria vasculitic vasculit a vaselor sanguine subcutante nsoit de leziuni urticariene suspicionat dac leziunile dureaz >3 zile sau se dezvolt echimoze nsoit de simptome sistemice 5. Papulele i placardele urticariene pruriginoase din sarcin ntlnite la primipare n primul trimestru de sarcin
5

leziuni localizate la debut n vergeturi ulterior se ntind deasupra i n jurul ombilicului, coapselor i oldurilor

6. Urticaria pigmentara leziuni maculopapulare roii-maronii persistente se accentueaz la apsare = semnul Darrier debut frecvent n copilrie ANGIOEDEMUL FORME CLINICE Angioedemul prin deficit de C1-inhibitor esteraz episoade recurente de angioedem ce implic orice zon a corpului nu se nsoete de urticarie edemul laringean - des ntlnit fiind principala cauz de deces edemul tractului gastrointestinal - poate mima un abdomen acut dou forme: - deficit ereditar - deficit dobndit 1. Angioedemul prin deficit ereditar de C1-inhibitor esteraz 1.1. Tipul I transmis autozomal codominant se datoreaz nivelului foarte sczut sau absenei C1-inhibitor esterazei 1.2. Tipul II prezint nivele normale de C1-inhibitor esteraz, dar funcie redus absena funcional a C1-inhibitor esterazei activarea cascadei complementului generare de peptide vasoactive formare de bradikinin i eliberare de anafilatoxine 1.3. Tipul III form prezent doar la sexul feminin prezint nivele i funcie normal de C1-inhibitor esteraz angioedem estrogeno-dependent Manifestri clinice edeme subcutanate sau submucoase, dureroase, de dimensiuni mari, care persist mai multe zile pot fi iniiate de traumatisme inclusiv extracii dentare sau intubare edemul intestinal colici edemul laringelui sufocare NU rspunde la antihistaminice, corticosteroizi sau adrenalin Diagnostic antecedentelor personale sau heredocolaterale de angioedem sau decese premature datorate obstruciei laringiene studiilor adecvate ale complementului 2. Angioedemul prin deficit dobndit de C1-inhibitor esteraz deficit dobndit prin distrucie sau metabolizare crescut distrucia are loc prin: auto-anticorpi mpotriva C1-INH - se leag de situsurile sale active inactivnd-o anticorpi anti-idiotipici produi mpotriva imunoglobulinelor specifice de pe suprafaa limfocitului B formare de complexe imune i activare continu a complementului se consum cantitai mari de C1-INH deficit
6

asociat bolilor reumatologice sau limfoproliferative ale limfocitului B: mielom multiplu, leucemie, crioglobulinemie esenial

DIAGNOSTIC POZITIV ANAMNEZA momentul debutului, frecvena i durata leziunilor relaia dintre debut i vacane, cltorii n strintate, hobby-uri forma, dimensiunea i distribuia leziunilor asocierea angioedemului cu urticaria istoric familial i personal cu privire la urticarie i atopie alergii, infecii, afeciuni interne anterioare/curente boli psihosomatice sau psihiatrice implanturi chirurgicale i evenimente intraoperatorii rolul agenilor fizici sau a efortului n inducerea leziunilor utilizarea de medicamente (AINS, imunizri, hormoni, laxative, supozitoare, picturi oftalmice/auriculare, alte remedii) relaia cu ciclul menstrual tratamente anterioare i rspunsul la terapie identificarea mecanismelor etiopatogenice: a) Urticaria acut - cauza este mai uor de determinat: alimente Medicamente - uneori dificil de incriminat penicilina cea mai frecvent cauz aspirina sau AINS - pot produce/agrava urticaria IECA reaciile apar la o sptmn de la iniierea terapiei, dar pot aprea i mai trziu b) Urticaria cronic - infecii cronice persistente virusuri (E. Barr, HBV, HCV) bacterii (H.pylori, streptococi, stafilococi, mycoplasme) parazii (Giardia Lamblia) fungi dac anamneza nu evideniaz nici o cauz urticarie idiopatic majoritatea pacienilor cu urticarie cronic EXAMEN CLINIC identificarea leziunilor tipice urticariene, dac exist identificarea zonelor de angioedem stabilirea prezenei/absenei dermografismului identificarea caracteristicilor leziunilor din dermatografism, urticaria colinergic i papular leziuni atipice dac pacientul nu prezint erupie sau angioedem - leziunile pot fi stabilite prin descriere excluderea altor boli dermatologice i/sau sistemice stabilirea coexistenei altor boli

ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC N URTICARIE

ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC N ANGIOEDEM

INVESTIGAII: 1. Alimente cnd se suspicioneaz o alergie alimentar - 5 proceduri de diagnostic : Dieta de evitare Dieta strict Jurnalul de alimentaie Testrile cutanate cu alergeni alimentari sau alimente proaspete Testul de provocare cu alimente
Evitarea (urticaria acuta) Dieta stricta (urticaria cronica) Jurnal de alimentatie (episoade intermitente pt perioada lunga) Teste cutanate (urticaria cronica de cauza necunoscuta). Se foloseste anamneza pacientului Se utilizeaza dieta orez/miel sau alte diete standardizate; dieta elementala poate fi utila Insiruirea tuturor alimentelor si evenimentelor din ultimele 24 h anterior eruptiei in cateva ocazii Se foloseste o baterie limitata de teste cutanate la alimente ,bazata pe anamneza; anumiti alergeni inhalatori sau din latex pot sugera alimentele cu reactivitate incrucisata Eliminarea a 1 sau 2 alimente; urticaria trebuie sa dispara Reintroducerea unui aliment la fiecare 3-5 zile; daca are succes se continua Eliminarea alimentelor suspecte; daca are succes se continua Eliminarea alimentelor suspectate pentru care testul a fost pozitiv. Teste cutanate negative sugereaza lipsa sensibilitatii la alimente

Standard de aur; folositor in special cand Test de provocare cu alimente perceptia pacientilor poate influenta dublu-orb placebo-controlat acuratetea evaluarii simptomatologiei

Testrile cutanate n urticaria cronic - stabilesc diagnosticul la doar 5% din pacieni dac sunt NEGATIVE alimentele, probabil, nu sunt o cauz dac toate testele sunt POZITIVE dermatografism din extractele comerciale pot lipsi proteine labile responsabile de sensibilitatea IgE-mediat la fructe i legume dac anamneza este semnificativ pentru alergia la alimente, dar testarea cutanat cu extracte comerciale este negativ, testarea trebuie repetat cu alimente proaspete anumite alimente reacioneaz ncruciat cu alergene din polen sau latex, la care pacientul poate fi extrem de sensibilizat n locul testrii cutanate poate fi utilizat testul RAST - util cnd pacientul are o sensibilizare extrem la un anumit aliment sau dermatografism semnificativ 2. Medicamente trebuie considerate posibil agent etiologic se pot nlocui cu medicamentele disponibile cu structur chimic diferit nu e necesar ntreruperea tuturor medicamentelor administrate dect n formele severe 3. Alergenii de contact singurul test necesar - demonstrarea erupiei localizate n urma contactului n unele cazuri - urticaria rezult prin penetrarea tegumentului de ctre un antigen/substan eliberare de mediatori ageni cauzali: latex, medicamente, substane chimice casnice 4. Infecii - virale, bacteriene, fungice sau parazitare n mononucleoza infecioas sau hepatit, simptomele i testele de laborator confirm diagnosticul parazitozele asociaz, n general, eozinofilie n sngele periferic, IgE seric crescut sau examen coproparazitologic pozitiv 5. nepturile de insecte pot genera urticarie teste cutanate cu venin de hymenoptere - indicate n caz de urticarie generalizat i anafilaxie demonstrarea hipersensibilitii imediate testul cu extract din ntregul corp al insectei sau testul RAST pentru venin - pot fi utile n diagnostic 6. Neoplasme dac exist suspiciunea - evaluare standard cu repetarea sa la intervale regulate de timp TRATAMENT evitarea cauzelor i factorilor declanani tratamentul medicamentos - forma principal de tratament trei clase de medicamente: Antihistaminice Corticosteroizi Ageni simpaticomimetici 1. ANTIHISTAMINICE utile n majoritatea formelor de urticarie inhibitori competitivi ai histaminei la nivelul receptorilor H1 reduc efectul histaminei pe organele int, chiar dac este eliberat 1.1. Antihistaminice H1 de generaie a II-a de prim intenie datorit:
9

o duratei lungi de aciune o efect slab sedativ efectul se instaleaz n cteva ore dureaz pn la 48 ore dozele pot fi dublate sau triplate n funcie de rspunsul terapeutic preparate: o Cetirizina (Zyrtec) efect antiinflamator, slab sedativ o Levocetirizina (Xyzal) afinitate dubl pt. receptorii H1 fa de Cetirizin o Loratadina (Claritine) efect sedativ n doze mari o Desloratadina (Aerius) eliberarea citokinelor inflamatorii o Fexofenadina (Telfast) timp de njumtire 11-15h

1.2. Antihistaminice H1 de prima generaie dezavantaj - efect anticolinergic i sedativ central cu durat >12 ore pot fi administrate seara - n combinaii cu antihist. de gen. a II-a preparate: o Clorfeniramina durat de aciune 4-6h o Ciproheptadina durat de aciune 6-8h o Ketotifen inhib degranularea mastocitar, T1/2 20h 1.3. Psiholeptice i psihoanapleptice o Anxiolitice - Hidroxizin efecte antihistaminice, anticolinergice, antiserotoninice de elecie n urticaria colinergic o Antidepresive - Doxepin efecte antihistaminice anti-H1 i anti-H2 se utilizeaz n combinaie cu un antihistaminic nesedativ 1.4. Antihistaminice H2 la nivelul vascularizaiei cutanate se gsesc i receptori H2 ofer un beneficiu limitat eficiente doar n combinaie cu antihistaminice H1 dac nu apare mbuntire vizibil, se ntrerup dup 3 sptmni preparate: o Cimetidina, Ranitidina, Famotidina 2. CORTICOSTEROIZI 2.1. Corticosteroizi topici
Grupa I (sczut) II (moderat) Substana, concentraie (crem, unguent) Hydrocortisone 0.5% ; 1% (Hidrocortizon) Hydrocortisone acetate 0.5%; 1%; 2,5% Hydrocortisone butyrate 0.1% (Locoid) Hydrocortisone valerate 0.2% Prednicarbate 0.1% Triamcinolone acetonide 0.1% (Triamcinolon) Betamethasone dipropionate 0.05% (Helpoderm) Betamethasone valerate 0.1% (Betaderm) Fluocinolone acetonide 0.25% (Fluocinolon) Fluticasone propionate 0.05% (Cutivate) Mometasone furoate 0.1% (Elocom) Methylprednisolone aceponat 0.1% (Advantan) Clobetasol propionate 0.05% (Dermovate)

III (puternic)

IV (foarte puternic)

10

cremele/unguentele eficiente n forme uoare/moderate de boal aplicare de 2 ori pe zi a unui unguent cu: Hidrocortizon 1% - pe leziunile de la nivelul feei i a pliurilor corticosteroizi puternici - trunchi 2.2. Corticosteroizi orali pot fi necesari n tratamentul urticariei severe sau a angioedemului alternativ n cazul ineficienei dozelor crescute de antihistaminice sau a terapiei antihistaminice combinate tratamentul pe termen scurt (7-10 zile) - are efecte adverse limitate - util n urticaria acut, care nu rspunde la antiH1 datorit efectelor adverse pe termen lung trebuie: determinat doza minim necesar administrarea tratamentului n zile alternative preparate: o Prednison - efecte mineralocorticoide reduse o Metilprednisolon (Medrol) efect antiinflamamator superior iniiere - doze moderate - 30-40 mg Prednison o singur doz, dimineaa, 3 zile apoi doza se scade cu 5 mg/zi pn la 20 mg/zi de la 20 mg/zi se scade cu 5 mg/zi n zile alternative o dozajul zilnic va fi: 20, 15, 20, 10, 20, 5 20 mg n zile alternative regimul n zile alternative este eficient la majoritatea pacienilor corticoidul trebuie retras lent, scznd dozajul cu 2,5-5 mg la fiecare 2-3 sptmni momentul propice de ntrerupere a corticoidului este dup 3 luni uneori tratamentul trebuie prelungit cu 1-2 luni, deoarece nu se poate scdea sub o anumit doz fr reapariia simptomatologiei pe perioada tratamentului se recomand pacientului regim hiposodat 3. AGENII SIMPATICOMIMETICI produc vasoconstricie n teritoriul superficial cutanat i mucos se opun direct efectului histaminei n zonele int utilizai n angioedemul sever (excepie deficitul de C1-INH) i n urticaria acut cu/fr antihistaminice asociate preparate: o Epinefrin sol inj 0,1%, fiola 1ml o Anapen 300 mcg/0,3 ml, sering preumplut aduli / 150 mcg/0,3 ml - copii 4. ALTE OPIUNI TERAPEUTICE pacienii cu urticarie sever refractari la tratamentul corticosteroid medicamente antiinflamatoare o Ciclosporin - 200-300 mg/zi o Methotrexat 10-15 mg/sptmn anticorpii monoclonali - Omalizumab (Xolair) 150 mg anticorp monoclonal IgG obinut din ADN recombinat se leag selectiv de un epitop pe IgE, care se suprapune cu locul de legare al FcRI inhib legarea IgE de receptorul pentru IgE se administreaz sc. o dat la 2 sptmni

11

TRATAMENT ANGIOEDEMUL EREDITAR n urgen concentrat de C1-INH plasm proaspt congelat terapie adjuvant fluide, analgezice traheostomie n edem laringian pe termen lung evitarea traumatismelor de orice fel adrogeni modificai: Danazol i Stanozol regleaz capacitatea de sintez a celulelor hepatice, care produc C1-INH o Stanozol 2 mg/zi sau 4-6 mg/zi n zile alternative o Danazol se iniiaz cu 3x200 mg/zi - la 1-3 luni se scade doza cu 50% - reapariia atacurilor - doza cu pn la 200 mg reduc numrul i severitatea exacerbrilor acute efecte secundare: dereglari ale metabolismului lipidic, crestere n greutate, amenoree, hirsutism

12