TERAPIA GNICA

Dice W. French Anderson, uno de los pioneros de la terapia gnica, que en la historia de la Medicina moderna se pueden sealar varias etapas fundamentales: la introduccin de los sistemas sanitarios de salud pblica, la utilizacin de la anestesia en la ciruga y la utilizacin de las vacunas y los antibiticos. Dicho autor considera que posiblemente la terapia gnica llegue a constituir otra etapa fundamental de la Medicina del futuro. I. TERAPIA GNICA: CONCEPTOS En un sentido estricto, por terapia gnica humana (TG) se entiende la "administracin deliberada de material gentico en un paciente humano con la intencin de corregir un defecto gentico especfico". Otra definicin ms amplia considera la terapia gnica como una tcnica teraputica mediante la cual se inserta un gen funcional en las clulas de un paciente humano para corregir un defecto gentico o para dotar a las clulas de una nueva funcin. La TG se puede utilizar para curar enfermedades hereditarias o enfermedades adquiridas. Originalmente, la TG trataba simplemente de corregir la deficiencia gentica introduciendo en las clulas genes normales que realicen la funcin que no pueden llevar a cabo los genes defectuosos. Sin embargo, posteriormente se desarroll otra modalidad de TG consistente en introducir en las clulas del paciente un gen especialmente diseado para suministrar una nueva propiedad a las clulas. Tal es, por ejemplo, el caso de la aplicacin de la TG para el tratamiento de pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) causante del SIDA. Se trata de introducir en las clulas sanguneas del paciente copias de un gen que obstaculiza la replicacin del virus, frenando as el progreso de la enfermedad. La TG se puede llevar a cabo en clulas somticas (terapia gnica somtica) o en clulas de la lnea germinal (espermatozoides, vulos o las clulas que las originan) en cuyo caso se denomina terapia gnica germinal. Es evidente que las alteraciones genticas producidas en las clulas somticas no se transmiten a la descendencia mientras que las modificaciones de las clulas germinales pueden transmitirse a las generaciones posteriores. La TG puede realizarse por tres mtodos distintos: Ex vivo, cuando la correccin del defecto gentico se realiza en el laboratorio en las clulas extradas del paciente y que posteriormente son reintegradas dentro del organismo (por ejemplo, el sndrome de inmunodeficiencia combinada severa producida por deficiencia de la adenosin desaminasa, ADA, en los llamados nios burbuja) In situ, cuando la modificacin gentica de las clulas del paciente se realiza introduciendo el ADN (los genes teraputicos) directamente en el propio rgano defectuoso del individuo (por ejemplo, en el caso de la fibrosis qustica, la distrofia muscular de Duchenne o la supresin de tumores por suicidio celular) In vivo, cuando se hace llegar en vectores adecuados los genes teraputicos a las clulas defectuosas a corregir a travs del torrente circulatorio (por ejemplo, por inyeccin intravenosa). Otra posibilidad sera la de utilizar las clulas de la piel con un propsito bien distinto: la sntesis y secrecin de protenas que son producidas normalmente en un tipo de clulas pero que son transportadas en el plasma sanguneo

2 para uso de otras clulas. As, en principio, implantes de clulas de la piel podran corregir enfermedades tales como la hemofilia o las enfermedades de Alzheimer o de Parkinson.

II. TCNICAS DE TERAPIA GNICA Tericamente, la TG puede realizarse de varias formas: por insercin gnica, en la que se introduce en las clulas una nueva versin normal del gen defectuoso sin modificar ste; por modificacin gnica, en la que el gen defectuoso es normalizado por mutagnesis dirigida; por ciruga gnica, en la que el gen defectuoso es sustituido por su versin normal.

Aunque la sustitucin de un gen por otro mediante un proceso de integracin en el lugar especfico por recombinacin homloga puedan llegar a ser una realidad en un futuro, sin embargo, por el momento, no es posible aplicar con seguridad tal tcnica en clulas humanas aunque ya se haya realizado en mamferos (ratones). Por ello, al referirnos a la terapia gnica humana se hace referencia implcita a la tnica de insercin gnica mencionada en primer lugar. Esta es la razn por la que slo son susceptibles de tratamiento mediante la TG las enfermedades genticas producidas por un gen recesivo, descartando, por tanto, las enfermedades determinadas por muchos genes o por anomalas cromosmicas. El que una enfermedad producida por un solo gen dominante sea, por el momento, intratable mediante TG se debe a que la enfermedad no es debida a la ausencia de una cierta actividad sino a la sntesis de un producto daino en las clulas del paciente, como sucede, por ejemplo, en la corea de Huntington. Para estos casos habra que disear una estrategia distinta. En una situacin ideal, la enfermedad debera ser curada de por vida mediante un solo tratamiento y sin que el mismo produjera efectos colaterales. Adems, la insercin del gen en el cromosoma debera realizarse con total precisin; es decir, el gen normal o "teraputico" debera reemplazar exactamente (por recombinacin homloga) al gen defectuoso o "enfermo". Sin embargo, como se acaba de decir, hoy por hoy esto no es factible en la especie humana. Por tanto, la aproximacin alternativa de la TG consiste en que el producto sintetizado por el gen "sano" introducido en las clulas humanas corrige la carencia o defecto del producto sintetizado por el gen" enfermo". III. TCNICAS DE INSERCIN GNICA La introduccin del gen normal en las clulas humanas puede realizarse por medios fsicos, qumicos o utilizando virus como vectores:
Microinyeccin Mtodos fsicos Electroporacin Microproyectiles Fosfato clcico Policationes Mtodos qumicos Lpidos

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Liposomas Membranas derivadas de eritrocitos Retrovirus Vectores virales Adenovirus o virus asociados (AAV) Herpetovirus

Aunque los virus utilizados pueden infectar muchos tipos de clulas, solamente algunas clulas "diana" pueden ser candidatas para la manipulacin gentica. En primer lugar, las clulas deben ser lo suficientemente fuertes para resistir la manipulacin y susceptibles de ser extradas del organismo humano y reintroducidas en l con facilidad; en segundo lugar, las clulas deben tener una larga vida: meses, aos o, mejor an, toda la vida del paciente. Puesto que las clulas de la mdula sea, de la piel y del hgado son las que ms se ajustan a estos criterios, no cabe duda que las enfermedades que puedan ser tratadas por manipulacin de estas clulas son las ms firmes candidatas para la terapia gnica, tal como se indica en el cuadro adjunto:

ENFERMEDADES HEREDITARIAS QUE PUEDEN SER CONSIDERADAS COMO PRIMERAS CANDIDATAS A SER TRATADAS POR MEDIO DE LA TERAPIA GNICA Enfermedad Incidencia Producto normal del gen defectuoso Clulas a modificar por la TG

Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) (nios burbuja) Hemoglobinopatas (talasemias) Hemofilia A Hemofilia B Hipercolesterolemia familiar

Rara

Enzima adenosin desaminasa Clulas de la mdula sea o (ADA) linfocitos T

1 cada 600 personas en - globina de la hemoglobina ciertos grupos tnicos 1/10.000 varones 1/30.000 varones 1/500 personas Factor VIII de coagulacin Factor IX de coagulacin

Clulas de la mdula sea

Clulas del hgado o fibroblastos Clulas del hgado o fibroblastos

Receptor del hgado para Clulas del hgado lipoprotenas de baja densidad (LDL) -1-antitripsina (producto Clulas del pulmn o del hgado heptico que protege los pulmones de la degradacin enzimtica) Producto del gen CFTR que Clulas del pulmn mantiene libre de mucus los tubos areos de los pulmones Distrofina (componente Clulas musculares estructural del msculo)

Enfisema hereditario 1/3.500 personas

Fibrosis qustica

1/2.500 personas

Distrofia muscular 1/10.000 varones de Duchenne

4 La alteracin gentica ex vivo de linfocitos o de clulas de la mdula sea intenta corregir el defecto en las propias clulas tratadas o en sus descendientes (linaje celular). Otros mtodos alternativos que se estn ensayando son, por ejemplo, el de inyectar directamente genes normales que codifican para la distrofina para tratar de curar la distrofia muscular de Duchenne o inhalar mediante pulverizacin con aerosol virus o liposomas portadores de genes normales que, una vez dentro de las clulas de los pulmones, permitan curar la fibrosis qustica. IV. HISTORIA: PASADO Y PRESENTE DE LA TERAPIA GNICA En Enero de 1989 los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos aprobaban el protocolo clnico presentado por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg para insertar un gen extrao en las clulas del sistema inmunitario de pacientes de cncer. Aunque tal protocolo no representaba una terapia gnica per se, sin embargo las tcnicas utilizadas eran idnticas a las requeridas para la TG verdadera. En palabras del Dr. Anderson, ello significaba realmente que la tecnologa para insertar genes en humanos haba llegado. De hecho, poco despus, en Septiembre de 1990, se aprobaba el primer ensayo clnico de autntica terapia gnica a los Dres. Blaese, Anderson y colaboradores: se trataba de introducir el gen que codifica para la enzima adenosin desaminasa (ADA) en nios que padecen una inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Son los llamados "nios burbuja". Poco tiempo despus (Febrero 1991) se autoriz tambin el mismo tipo de TG en Italia (Dr. Bordignon y colabores en el Hospital San Raffaele de Miln). En 1995 ambos grupos de investigacin publicaban los resultados de su experimentacin clnica poniendo de manifiesto la eficacia de la tcnica de TG ex vivo en los nios burbuja. En el presente contexto es interesante sealar que los NIH obtuvieron en Estados Unidos en 1995 la patente de la tcnica de TG somtica ex vivo puesta a punto en 1990 por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg. Como sealaba Friedmann en 1989, los aspectos tcnicos tales como "cundo se obtendr el primer xito clnico" o "qu enfermedad es la mejor candidata para ser tratada mediante TG" son cuestiones de menor importancia en comparacin con la constatacin de que esta visin conceptualmente nueva del tratamiento de la enfermedad es una respuesta a una necesidad mdica que est aumentando de da en da su aceptacin mdica, cientfica y tica. A partir de 1990 los protocolos experimentales de TG aumentaron en un progreso continuo. En el cuadro adjunto se indican los protocolos de TG aprobados por el RAC de los Estados Unidos. El RAC estimaba que son 567 los pacientes incluidos en los 106 experimentos de TG aprobados de los que slo una pequea fraccin de ellos estn encaminados a la correccin de genes defectuosos, mientras que la mayor parte estn diseados para inducir en clulas especficas, neoplsicas o infectadas con el VIH protenas que hagan a estas clulas vulnerables al ataque por el sistema inmune de los pacientes (basado en C. Alonso, sin publicar):

PROTOCOLOS DE TERAPIA GNICA APROBADOS POR EL RAC EN USA I. ENFERMEDADES HEREDITARIAS Enfermedad Enfisema pulmonar Gen suministrado -1-antitripsina Tejido diana Tracto respiratorio Vector Liposomas

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Fibrosis qustica CFTR Tracto respiratorio Adenovirus AAV Liposomas Hipercolesterolemia familiar Receptor LMW de lipoprotenas Inmunodeficiencia Adenosin desaminasa combinada severa (SCID) (nios burbuja) Hepatocitos Linfocitos Clulas progenitoras hematopoiticas Retrovirus Retrovirus

II. ENFERMEDADES ADQUIRIDAS Enfermedad SIDA (infeccin por VIH) Gen suministrado Ribozimas ARN antisentido Anticuerpos Restenosis (Arterias perifricas) Cncer Factor tumoral de angiognesis Clulas endoteliales Plsmidos Tejido diana Linfocitos Vector Retrovirus

Genes supresores de tumores

Pulmn, hgado

Retrovirus, Adenovirus Retrovirus Retrovirus Retrovirus

HTK-ganciclovir Factor de necrosis tumoral Interfern

Cerebro TILs Melanoma

Como resumen del estado del arte de la TG se pueden poner de manifiesto los siguientes aspectos (basado en Crystal, 1995): Estrategia: Ex vivo, in vivo, in situ Vectores: Retrovirus: Pueden portar hasta 9 kpb, aplicables en clulas que se dividen, integran el ADN teraputico (duracin indefinida), riesgo de inducir mutaciones por insercin, tcnica ex vivo Adenovirus: Hasta 7,5 kpb, clulas que no dividen (por ejemplo, el cerebro), no integracin del ADN teraputico (duracin limitada: semanas-meses), no riesgo de mutacin, tcnica in vivo Plsmido-liposoma: Tamao ilimitado, no respuesta inmune al no tener protenas, desventaja: poca eficacia, tcnica in vivo e in situ

Expresin de las casettes (ADN transferible):

6 Marcaje de clulas (tumorales, VIH) Teraputico: Enfermedades hereditarias y enfermedades adquiridas

Realizaciones: xito tcnico de la transferencia gnica Respuestas biolgicas relevantes de tipo teraputico: ADA, fibrosis qustica, hipercolesterolemia, tumores slidos (vacunas tumorales) Estudios biolgicos humanos: Marcadores, efecto fenotpico de pequeos cambios genotpicos Seguridad en la transferencia gnica: No obstante, en algunas experiencias se pueden producir procesos de inflamacin y respuesta inmunolfica, infecciones virales, mutagnesis de insercin

Obstculos: Resultados inconsistentes Extrapolacin (de ratn a humano) Produccin de vectores El vector ideal: Especificidad con la clula diana, no reconocible por el sistema inmune del paciente, estable, que sea de fcil produccin y purificable con altas concentraciones, que no induzca inflamacin y sea inocuo para el paciente y el medio ambiente, que exprese el gen durante el tiempo necesario y con una regulacin adecuada Ningn obstculo es insalvable, pero llevar tiempo No pasar a la investigacin clnica antes de tener resueltos en el mayor grado posible los problemas de investigacin bsica

V. CONSIDERACIONES TICAS Desde el punto de vista tico se pueden hacer las siguientes consideraciones: 1. La TG slo debera ser aplicada para tratar pacientes con determinadas enfermedades genticas raras y no como instrumento de un programa social eugensico que tratara de mejorar el acervo gnico humano. La TG, por tanto, no incluye la estimulacin gentica de caractersticas tales como el comportamiento, la inteligencia o el aspecto fsico. 2. La TG slo se debera intentar cuando no hay otras alternativas teraputicas o cuando, habindolas, suponen un mayor riesgo o una menor accin beneficiosa.
3.

La aplicacin de la TG a una enfermedad humana debera requerir la evidencia de que es segura, beneficiosa, tcnicamente posible y ticamente aceptable. La TG de clulas somticas para el tratamiento de enfermedades graves puede considerarse tica porque puede ser apoyada por los principios fundamentales de autonoma, beneficencia y justicia.

4.

7
5.

El tratamiento de clulas somticas por medio de la TG no presenta problemas ticos diferentes a los de cualquier otro tipo de terapia experimental tales como la utilizacin de nuevos frmacos o de tcnicas quirrgicas novedosas. Friedmann (1989) sealaba que, como sucede con cualquier nuevo procedimiento que se intenta aplicar en medicina, los estudios teraputicos de la TG se llevarn a cabo sin un conocimiento completo siempre que el peso de las necesidades clnicas supere al de las imperfecciones e incertidumbres tcnicas. De hecho el equilibro entre el dao incierto y los beneficios deseados ha sido examinado y ponderado desde instancias religiosas, ticas y del inters pblico, llegndose a la conclusin unnime de que los estudios y aplicacin de la manipulacin gentica somtica realizada con fines teraputicos deben proseguir.

6.

Como se indicaba en el punto 1, la intencin de la TG es corregir defectos genticos desde un punto de vista teraputico. Por tanto, cul sera la valoracin tica del uso de una TG cuyo fin no fuera teraputico sino el de estimular o perfeccionar fenotipos normales? Algunos autores consideran que esta ingeniera perfectiva (enhancement engineering) podra tener connotaciones eugensicas. Por el momento, el ejemplo ms obvio que se podra utilizar es el de transferir el gen de la hormona de crecimiento de algn determinado animal a un nio normal con la intencin de que aumentara su crecimiento. Con cierta irona podramos pensar que, quiz, a algunos padres les gustara tener un jugador de baloncesto en la familia. El Dr. W. French Anderson (1989) consideraba que es necesario establecer una lnea de separacin entre la terapia gnica y la ingeniera perfectiva. Su razonamiento se basa en que la TG somtica se considera tica porque est apoyada por el principio fundamental de beneficencia, siendo por tanto un bien moral, mientras que la ingeniera perfectiva puede no ser un bien moral cuando su aplicacin perjudica, en vez de contribuir, a la dignidad del hombre. Traspasar esa lnea de separacin significara que valores humanos que nuestra sociedad considera importantes para la dignidad del hombre podran verse amenazados principalmente en dos aspectos: 1) el riesgo mdico, y 2) la precariedad moral: 1) Introducir un gen en las clulas de un individuo para que sintenticen ms cantidad de un producto ya existente puede afectar negativamente a muchos otros procesos bioqumicos. Una cosa es corregir un defecto en el genoma de un individuo (TG) y otra insertar un gen con la intencin de mejorar o alterar selectivamente una caracterstica pero con el riesgo de poner en peligro el equilibrio metablico global del individuo. Es decir, en la ingeniera perfectiva los riesgos aumentaran mientras que los beneficios seran considerablemente menos claros. 2) Desde el punto de vista de la precariedad moral, hay que tener en cuenta que la aplicacin de la ingeniera perfectiva implicara una triple problemtica: cmo determinar qu genes se deberan transferir? cmo determinar a quin hacer la transferencia gnica? cmo impedir la discriminacin contra los individuos que reciban o no el gen?. A las consideraciones anteriores habra que aadir el hecho cierto de que una vez que se hubiera autorizado y empezado la ingeniera perfectiva sera muy difcil detener el proceso, colocndonos posiblemente en un plano inclinado resbaladizo muy peligroso. 7. Una variante de la ingeniera perfectiva sera intentar alterar o mejorar caracteres humanos complejos tales como la personalidad, la inteligencia, etc. que resultan de la interaccin de muchos genes y de circunstancias ambientales (ingeniera gentica eugensica). Aunque por tratarse de caracteres polignicos no hay posibilidad real de aplicar una terapia gnica,

8 no est de ms dejar constancia de la valoracin tica negativa de tal ingeniera gentica eugensica. 8. As como la TG somtica ha sido ampliamente aceptada por la comunidad cientfica y positivamente valorada desde el punto de vista tico, la terapia gnica germinal se enfrenta, por un lado, con obstculos tcnicos y, por otro, con disparidad de criterios respecto a su valoracin tica. El papel potencial de la manipulacin de la lnea germinal para la prevencin de enfermedades genticas es mucho menos claro que el de la modificacin somtica. La TG germinal plantea cuestiones problemticas como son la propagacin de efectos impredecibles en las generaciones futuras o los efectos a largo plazo que pudieran cambiar las caractersticas genticas de las poblaciones humanas (esto ltimo en el supuesto no muy probable de que la utilizacin de la TG germinal llegara a "socializarse" a gran escala. En el momento presente, dado que la TG germinal est llena de incertidumbres tcnicas y ticas, no debera llevarse a cabo. Sin embargo, algunos autores defienden que la TG germinal sera ticamente vlida si se cumplen algunas condiciones, tales como : 1) que hubiera experiencia previa en la TG somtica que estableciera claramente la efectividad y seguridad del tratamiento de clulas somticas, 2) que hubiera estudios adecuados en modelos animales que aseguraran la reproducibilidad, factibilidad y seguridad de la TG germinal utilizando los mismos vectores de transferencia gnica y procedimientos que se utilizaran en seres humanos, y 3) debera haber un conocimiento y aceptacin de la tcnica por parte de la sociedad. Aqu podramos citar como relevantes las posturas de moralistas como Klaus Demmer y Manuel Cuys para quienes "el que la intervencin tenga lugar en clulas somticas o en las germinales no implicar diferencia alguna esencial" cuando el beneficio sea cierto Hay autores como Friedmann, decidido defensor de la TG germinal, que consideran que podra ser necio y prematuro tomar una postura severa en contra de ella, sugiriendo que la necesidad de un control eficaz de la enfermedad o de impedir el dao de la misma en las primeras etapas del desarrollo o la inaccesibilidad de las celulas a corregir por la TG somtica podran eventualmente justificar la TG germinal. Este ltimo caso sera, por ejemplo, el de las clulas del cerebro implicadas en enfermedades hereditarias del sistema nervioso central. Una intervencin temprana (terapia gnica de embrin) que afectara a todas las clulas del futuro organismo, incluyendo las clulas germinales, podra ser el nico medio disponible para tratar clulas o tejidos que, de otra manera, no sera posible reparar genticamente despus del nacimiento. Por su parte, Walters (1986) sala en defensa de la TG germinal frente a la TG somtica con la siguiente argumentacin: Si la TG somtica llega a curar con xito enfermedades monognicas recesivas de alta incidencia (por ejemplo, anemia falciforme, talasemia, fibrosis qustica, etc.), las personas genticamente enfermas pero fenotpicamente sanas (porque su defecto gentico ha sido corregido por la introduccin del gen en las clulas somticas adecuadas) transmitirn a sus descendientes el gen deletreo puesto que sus clulas germinales no habrn sido corregidas por la terapia gnica. Desde el punto de vista de la gentica de poblaciones humanas, las personas curadas por la TG somtica constituyen un nuevo grupo de individuos homocigotos portadores de una enfermedad gentica que, al transmitir sus genes defectuosos a sus descendientes, contribuyen a aumentar la proporcin de genes deletreos en las poblaciones humanas, deteriorando su acervo gnico desde el punto de vista evolutivo. Conviene indicar aqu que esta situacin

9 no es nueva en las poblaciones humanas actuales donde la curacin mediante frmacos de las enfermedades genticas permite que las personas genticamente enfermas pero curadas (genotpicamente enfermas, fenotpicamente sanas) puedan transmitir sus genes deletreos a sus descendientes. La conclusin es obvia: con el avance de la medicina y la farmacologa ha descendido drsticamente la tasa de mortandad por enfermedades genticas a la vez que ha aumentado tambin drsticamente en la poblacin humana la frecuencia de genes causantes de tales enfermedades. No obstante, como deca Thiessen, "la retencin de estos errores genticos es un precio pequeo que hay que pagar si el defecto es fcilmente corregido a nivel de poblacin". En el apartado anterior se ha hecho referencia a la terapia gnica de embrin en contraposicin a la TG somtica normal tambin denominada terapia gnica de paciente que se entiende aplicada en individuos ya nacidos independientemente de que sean en edad infantil, juvenil o adulta. La introduccin de genes en la lnea germinal se ha llevado a cabo con xito en diversas especies animales de laboratorio y domsticas inyectando directamente el ADN en los proncleos de los cigotos. Sin embargo, este mtodo, que constituira una terapia gnica de embrin puesto que el gen insertado se reproducira en todas las clulas del embrin y del futuro individuo adulto (incluyendo, obviamente, la lnea germinal), no parece de utilidad en la TG humana puesto que en la mayora de los casos no podra saberse a priori si dicho cigoto era portador de determinada enfermedad gentica. A este respecto, Williamson (1982) criticaba irnicamene la utilidad de la TG de embrin en los siguientes trminos: "Es necesaria? Para llevar a cabo la TG en un embrin temprano se debe estar seguro de que est afectado por la enfermedad y podra pensarse que los padres, una vez realizada la diagnosis prenatal, preferiran empezar una nueva concepcin que considerar la posibilidad de una manipulacin gentica del embrin. La perspectiva de la TG de embrin me parece a m -contina Williamson- una forma ridcula de terapia clnica para una pareja (ambos heterocigotos portadores de la enfermedad) que tiene una probabilidad del 75% de tener un hijo normal (o incluso del 100% si aceptan la diagnosis prenatal y son partidarios del aborto) utilizando los mtodos ms populares, aceptables y divertidos de procrear que han estado en boga durante muchos aos sin la ayuda o el consejo de los bilogos moleculares". Desde el punto de vista tico es evidente que la TG de embrin lleva aadida toda la problemtica que supone la manipulacin de embriones. 9. La Declaracin Universal de la UNESCO sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos (1997) en su Artculo 24 invita al Comit Internacional de Biotica de la UNESCO a la identificacin de prcticas que pueden ir en contra de la dignidad humana, como las intervenciones en la lnea germinal, en clara alusin, sin duda, a la TG germinal. Por su parte, el Convenio relativo a los Derechos Humanos y la Biomedicina (Convenio Europeo de Biotica) de 1997 establece en su Artculo 13 que nicamente podr efectuarse una intervencin que tenga por objeto modificar el genoma humano por razones preventivas, diagnsticas o teraputicas y slo cuando no tenga por finalidad la introduccin de una modificacin en el genoma de la descendencia. Por tanto, queda prohibida la TG germinal. En el presente contexto es interesante volver a mencionar que los NIH obtuvieron en Estados Unidos en 1995 la patente de la tcnica de TG somtica ex vivo puesta a punto en 1990 por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg. En cambio, la tcnica de TG germinal no correr, posiblemente, la misma suerte. De hecho, en la Directiva del

10 Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la proteccin jurdica de las invenciones biotecnolgicas aprobada en Julio de 1998, se consideran no patentables los "procedimientos de modificacin de la identidad gentica germinal del ser humano" (Art. 6.2.b) por considerar su explotacin "contraria al orden pblico o a la moralidad" (Art. 6.1).

VI. EPLOGO En 1975, el Dr. Stetten planteaba el problema de la libertad de investigacin utilizando un smil contable en los siguientes trminos:
"...Al considerar cualquiera de estos o similares problemas, el cientfico, el tico o el legislador podran realizar el ejercicio de construir no una sino dos tablas de coste-beneficio, debiendo evaluar el coste y el beneficio no slo de realizar el experimento en cuestin, sino tambin de no realizarlo. Cuando un contable hace un anlisis de costes y beneficios suma y resta conceptos que pueden ser traducidos en una unidad de medida comn, por ejemplo dlares. Sin embargo el cientfico-tico no est en esa feliz situacin: su anlisis de coste-beneficio tendr, adems de dlares, otras entradas tales como incapacidad, sufrimiento, impedimento, esperanza de vida, desfiguramiento, conocimieno, comprensin, y una plyade de otras cualidades humanas que carecen del adecuado factor de conversin. Cul es el equivalente en dlares a la mitigacin de una semana de sufrimiento? cul el de aumentar el conocimiento en un proceso de enfermedad?. Una complicacin aadida en esta contabilidad es que el problema de que se trata es un problema de investigacin y la investigacin es, por definicin, una invasin de lo desconocido. Por tanto, se deduce que ni los costos ni los beneficios del experimento proyectado pueden ser conocidos con precisin. [...] Finalmente, al cerrar el balance no debemos olvidar inclur en la columna del debe las consecuencias del infringimiento de la libertad de investigacin".

A este respecto se me ocurre preguntar qu habra ocurrido en la humanidad si Jenner o Pasteur no se hubieran arriesgado a ensayar las vacunas. En relacin con la terapia gnica, pero extensible tambin a cualquier otra tcnica de manipulacin gentica humana, me gustara terminar recordando las palabras profticas que en 1967, hace casi un tercio de siglo, escribiera el premio Nobel Marshall W. Nirenberg:
"...el hombre puede ser capaz de programar sus propias clulas con informacin sinttica mucho antes de que pueda valorar adecuadamente las consecuencias a largo plazo de tales alteraciones, mucho antes de que sea capaz de formular metas y mucho antes de que pueda resolver los problemas ticos y morales que surgirn. Cuando el hombre llegue a ser capaz de dar instrucciones a sus propias clulas deber contenerse de hacerlo hasta que tenga la clarividencia suficiente para usar su conocimiento en beneficio de la humanidad."

VII. BIBLIOGRAFA
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11
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12 DIAPOSITIVAS TERAPIA GNICA 4093.- David, nio burbuja, viviendo en su cmara estril para evitar cualquier riesgo de infeccin ya que su sistema inmune no produce defensas al tener una mutacin en el gen que codifica para la enzima adenosin desaminasa (Fuente: M.R. Cummings. Herencia humana (3 ed.), Interamericana (1995). 4094 y 4095.- Ashanti de Silva fue la primera paciente que recibi la terapia gnica ex vivo para combatir la inmunodeficiencia combinada severa (SCID-ADA) cuando tena cuatro aos de edad. Pas de ser una nia burbuja a vivir con una calidad de vida normal. En la fotografa Ashanti tiene ya nueve aos. (Fuente: W.F.Anderson, Scient.Amer.,273(3):96-98 (1995).

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