SEMINARIO DE BIOQUIMICA (SEGUNDA SEMANA) ANEMIA A CELULAS FALCIFORMES Paciente varn de 12 aos de edad, que refiere presentar crnicamente

adinamia, astenia y dificultad para respirar ante cualquier esfuerzo fsico. Presenta peridicamente crisis de dolor agudo en los huesos, trax y abdomen que simulan incluso un cuadro de apendicitis. El da de hoy acude al Hospital por presentar dolor torxico intenso, y al examen fsico se le encuentra FC: 120/minuto, FR: 24/minuto, Temp.: 36,8C, . Al ser auscultada el rea cardiaca se encuentra soplo sistlico y soplo diastlico. Los hallazgos de laboratorio son: Hemoglobina 6,20 g/dl Hemates 3 450 000 x mm3 Reticulocitos 5%. En el frotis de sangre perifrica se encuentra anisocitosis, poiquilocitosis, clulas falciformes. Bilirrubina total: 6,00mg/dl, Bilirrubina directa: 1,00 mg/dl Electroforesis de hemoglobina: banda de hemoglobina S. Hemoglobina fetal: 4%

(a)Estructura Primaria

(b)Estructura Secundaria

CUESTIONARIO: 1. A qu se denomina estructura primaria, secundaria, terciaria y cuaternaria de una protena.

1. Estructura Primaria La estructura primaria de las protenas se define como el orden o la secuencia de sus L--aminocidos unidos mediante enlaces peptdicos. Este nivel estructural, codificado genticamente, se conoce cuando se sabe el nmero, la estructura o identidad y el orden de todos sus residuos de aminocidos, constituye la estructura bsica de las protenas. La estructura primaria de la cadena polipeptdica de una protena es el orden en el cual los aminocidos se unen e incluye la ubicacin de los enlaces bisulfuro. Esta estructura informa la secuencia de los residuos de los aminocidos enlazados covalentemente, describiendo as la estructura lineal y unidimensional de la protena; por tanto nos dice qu aminocidos componen la protena y el orden en el que se encuentran. Se conoce que algunas protenas de diferentes especies, con funciones iguales, tienen secuencias de aminocidos semejantes; que muchas enfermedades estn producidas por la alteracin del orden o secuencia de los aminocidos, un ejemplo de ello es el tema a abordar en el presente trabajo: anemia falciforme; y que la localizacin celular, la modificacin qumica o la vida media de las protenas estn determinadas por ciertas secuencias de

aminocidos que sirven de seal.

2. Estructura secundaria

Es la disposicin especial que adoptan los segmentos o la totalidad de una cadena polipeptdica proteica, consecuencia de la interaccin de los aminocidos y la accin de un grupo especial de protena denominadas chaperones, los cuales, durante la formacin de la cadena, van dirigiendo la forma que debe adoptar un segmento respecto del resto de la cadena. Se han diferenciado tres tipos de estructura secundaria: -hlice, hoja -plegada y giros o al azar. El enlace caracterstico de la estructura secundaria es el puente de hidrgeno. En la conformacin de -hlice, loa aminocidos se distribuyen alrededor de un eje imaginario en forma de hlice donde las cadenas carbonadas quedan hacia el exterior y los enlaces peptdicos de disponen hacia el interior. Esta estructura estudiada por Pauling y Corey la presenta la lisozima, el fibringeno y la queratina. Los puetes de hidrgeno y las fuerzas de Van der Waals estabilizas la estructura alfa. En la disposicin hoja -plegada, tambin propuesta por Pauling y Corey. Los segmentos contiguos o cercanos de una cadena polipeptdica se disponen formando pliegues ligeramente extendidos. En un segmento pueden combinarse 2 a 5 cadenas adyacentes cuya secuencia primaria puede ir en el mismo sentido ( paralela) o en sentido opuesto ( antiparalela). La estructura se estabiliza por puentes de hidrgeno entre aminocidos lejanos de las cadenas. Esta conformacin le da la rigidez caracterstica a algunas protenas como: queratina de garras, uas, escamas, picos de animales y en la seda (la fibrona). En la conformacin al azar o giros , los segmentos de la cadena se disponen sin adoptar una forma definida; sin embargo, estos segmentos tambin son estables.

3. terciaria

Estructura

Es la forma que adopta en el espacio una protena completa. Es especfica para cada protena dependiendo de la secuencia primaria y la estructura secundaria que pueda tener. Esta estructura permite clasificar a las protenas en globulares y fibrosas. Las protenas globulares presentan una estructura donde estn presentes los dos o tres tipos estructura secundaria, por ejemplo: mioglobina, queratina, entre otras. Las protenas fibrosas presentan una estructura similar a la secundaria. La estructura terciaria determina la funcin de las protenas. Esta estructura se mantiene estable gracias a la interaccin entre los segmentos de la cadena polipeptdica y entre aminocidos individuales. Las fuerzas comprenden las fuerzas dbiles (puentes de hidrgeno, puentes salinos, fuerzas de Van der Waals, fuerzas in-dipolo) y las fuerzas fuertes (puentes disulfuro).

4. Estructura cuaternaria llamadas oligomricas y cada uno de sus componentes de estructura terciaria, protmeros. Estos protmeros a su vez estn unidos mediante puentes de hidrgeno. Las protenas, al igual que en la estructura terciaria, pueden ser globulares o fibrosas. Se encuentra definida por las protenas formadas por la unin de dos o ms estructura terciarias. Est dada por los puentes de hidrgeno, puentes salinos, enlaces disulfuro, interacciones hidrofbicas, enlaces covalentes. Este tipo de protenas con esta configuracin son
Nota En la estructura terciaria y cuaternaria, se encuentran una diversidad de enlaces que les confieren estabilidad. Los puentes disulfuro se forman entre dos grupos SH- de dos cistenas. Los puentees salinos son enlaces inicos que se suelen formar entre grupos de iones caroxilato negativamente cargados de las cadenas laterales del glutamato y aspartato y los iones amino positivamente cargados de los grupos de las cadenas laterales de las arginina o la lisina.

2. En que tipo de enlaces se basan estas estructuras 3. Cul es la caractersticas estructural de la hemoglobina

1) CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES DE LA HEMOGLOBINA.

Las hemoprotenas globulares son un grupo de protenas especializadas que contienen un grupo hemo como grupo prosttico estrechamente unido, el grupo hemo se une reversiblemente al oxigeno en la hemoglobina y en la mioglobina. a) grupo hemo El grupo hemo es un complejo de protoporfirina IX y hierro ferroso. El hierro se mantiene en el centro de la molcula hemo mediante enlaces a los 4 nitrgenos del anillo de porfirina. El hierro del Hemo puede formar otros 2 enlaces, uno a cada lado del anillo de porfirina planar.

En la mioglobina y la hemoglobina, una de estas posiciones est coordinada con la cadena lateral de un residuo de histidina de la molcula de globina, mientras que la otra posicin est disponible para unir oxgeno. b) Hemoglobina 1. Definicin Es una protena globular que encuentra presente en altas concentraciones en los glbulos rojos y se va encargar del transporte de O2 del aparato respiratorio hacia los tejidos y tambin del transporte de CO2 y protones (H+) de los tejidos perifricos hasta los pulmones para ser excretados. 2. Estructura La hemoglobina es una protena con estructura cuaternario, es decir est constituida por cuatro subunidades: dos cadenas alfa y dos cadenas beta cada subunidad estas compuesta de una cadena de polipptidos , la globina y un grupo prosttico, el hemo, un pigmento que contiene hierro que se combina con el oxgeno y as proporciona un molcula habilitada para el transporte de oxgeno. La molcula de hemoglobina se compone de dos tipos de cadenas polipeptidos diferentes. En la hemoglobina normal del adulto ( la hemoglobina A o Hb A), estas cadenas de globina se llaman alfa y

beta Las cuatro cadenas estn plegadas y adosadas formando un tetrmero globular con un peso molecular de aproximadamente 64.500. En resumen: cuatro cadenas polipeptdicas, interacciones NO COVALENTES. Dos y dos (hemoglobina adulta- HbA) Dos y dos (hemoglobina fetal- HbF) Dos y 2 S (hemoglobina de clulas falciformes)

4. Cul es la estructura NO proteica de la hemoglobina

El grupo hemo es la molcula fijadora de comn a la Mb y la Hb y un complejo de porfirina y hierro. Se muestra en gris el esqueleto carbonado de la protoporfirina IX, un anillo tetrapirrlico conjugado; las molculas de son de color rojo. El hierro (esfera amarilla) tiene preferencia por seis ligandos que conforman una geometra octadrica; cuatro de estos ligandos corresponden a tomos de nitrgeno pirrlicos (esferas azules). En la estructura de la globina, el grupo hemo plano est colocado entre las histidinas (His) proximal y distal; sin embargo, tan slo la histidina proximal posee un nitrgeno imidazlico (esfera azul) lo bastante cercano para unirse con el hierro. Las hlices de estas histidinas se muestran en color rosado. En las globinas desoxigenadas, la sexta posicin permanece libre, lo que deja un hierro pentacoordinado. En las globinas en estado oxigenado, el ocupa la sexta posicin.

*Se observa la estructura del grupo hemo explicada en el prrafo 1 y 2 de este segmento.

El grupo hemo es hidrfobo, poco soluble (las globinas aumentan la solubilidad en agua) ,plano y constituye un componente integral de las protenas de globina durante la sntesis de los polipptidos; asimismo, confiere a las protenas de globina su caracterstico color rojo prpura. Una vez secuestrado en el interior de un bolsillo hidrfobo creado por el polipptido globnico plegado, el grupo hemo encuentra un ambiente protector que, en presencia de minimiza la oxidacin de a . Un ambiente semejante es tambin esencial para que las globinas fijen y liberen . Si el tomo de hierro se oxida a , se generan las protenas metamioglobina y metahemoglobina, y el grupo hemo ya no puede interaccionar de modo reversible con el . Finalmente, se alteran el almacenamiento y el transporte de

5. Cul es la funcin de la hemoglobina Por qu se produce la enfermedad

La hemoglobina es una protena tetramerica de los eritrocitos encargada del transporte de oxigeno hacia los tejidos y favorece el transporte de CO2 y protones hacia los pulmones. La estructura cuaternaria de la hemoglobina le confiere propiedades adicionales (con respecto a otras protenas) que la adaptan a sus funciones biolgicas. La hemoglobina puede unir 4 molculas de O2, una por cada grupo hemo; esta unin se da ms fcilmente si ya existen molculas de O2 en la hemoglobina, esto es una unin cooperativa. El transporte de oxigeno de los pulmones a los tejidos comienza con la unin de la primera molcula de O2 a la desoxiHb causando varios cambios estructurales en la Hb. -Se desva el Fe hacia el plano del anillo hemo, este a su vez transmite este movimiento a la histidina prxima y a los que estn unidos a ella, causando ruptura de los puentes salinos entre los residuos carboxilo terminal de las subunidades. -Los cambios estructurales originados aumentan la afinidad de los hemo restantes por el O2, ya que requieren la ruptura de menos enlaces salinos.

En el transporte hacia los pulmones el CO2 se une al amino terminal de las cadenas proteicas, dndose la siguiente reaccin

Sin embargo los carbamatos de hemoglobina solo constituyen el 15% del CO2 en sangre venosa, gran parte del CO2 restante se transporta como bicarbonato, que se forma en los eritrocitos y por cada 2 molculas de O2 liberadas se une un protn en His146 de la subB.

Al llegar a los pulmones este proceso se revierte, al unirse molculas de O2 se liberan protones y se combina con el bicarbonato y forman acido carbnico, que catalizado por la anhidrasa carbnica se forma agua y CO2 que se exhala.

2) ENFERMEDAD DE LAS CELULAS FALCIFORMES.

La anemia de clulas falciformes es heredada a travs de un gen defectivo en un cromosoma autonmico. La enfermedad es recesiva, pero a veces uno de los heterocigotos presenta uno de los sntomas, especialmente en condiciones de anoxia. La hemoglobina S (Hbs) es una forma variante de la hemoglobina adulta normal en la que tiene lugar una sustitucin no conservadora en la sexta posicin de la cadena polipeptidica B de la hemoglobina normal (HbA) . Mientras que en la HbA esta posicin est ocupada por un resto de acido glutamico, en la HbS esta posicin est ocupada por una valina. Llevando as la precipitacin de Globulos rojos la hemoglobina dentro de los eritrocitos. La precipitacin falciformes o en de la hemoglobina confiere el aspecto falciforme. forma de media Solo los individuos homocigotos para la HbS padecen la enfermedad. Los individuos heterocigotos para la HbS contienen aproximadamente, un 50% de HbA y un 50% de HbS en sus eritrocitos y no muestran sntomas de la anemia falciforme excepto en condiciones de extrema hipoxia.

Los individuos heterocigotos para la HbS tienen resistencia al parasito de la malaria, por lo que su ciclo de vida se da en el eritrocito. La HbS se detecta por electroforesis el gel. Debido a que la HbS carece de glutamato, es menos acida que HbA. La anemia falciforme es una enfermedad dolorosa y que puede ser mortal. Las personas que padecen esta enfermedad sufren crisis recurrentes al hacer esfuerzo Ciclo de vida de fsico, vrtigo, debilidad y les falta el aire, adems el la malaria aumento de pulso y soplos cardiacos. Las personas que padecen esta enfermedad suelen morir en su infancia si no se tratan a tiempo