INTRODUCCIN

Microbiologa: es la ciencia que estudia la biologa de los organismos microscpicos. Estudia preferentemente seres microscpicos del reino vegetal. Parasitologa: es la ciencia que estudia los fenmenos del parasitismo y no tiene en cuenta el tamao ni la complejidad celular de los parsitos. Estudia seres tanto microscpicos como macroscpicos del reino animal. Infeccin parasitaria del hombre y de diversas especies de mamferos y de aves producida por un protozoo coccidio, el Toxoplasma bondi. En el hombre inmunocompetente, la toxoplasmosis habitualmente es sintomtica y las formas clnicas son variables y dependen del rgano o sistema donde se multiplica de preferencia el parsito. En el hombre inmunocomprometido puede provocar daos graves y mortales. La toxoplasmosis puede causar infecciones leves y asintomticas, as como infecciones mortales que afectan mayormente al feto, recin nacidos, ancianos y personas vulnerables por su condicin de inmunosupresin. La enfermedad es considerada una zoonosis, es decir, existe normalmente en otros animales, pero puede ser transmitida a seres humanos. Este trabajo nos da a conocer la importancia de como podemos saber que importancia tienen el Gram en nuestro organismo ya sea positivo o negativo, es por ello que esto nos beneficia el rol de la enfermedad.

La alumna

Qu diferencias puedes encontrar entre las clulas que tienen el Complejo Mayor de Histocompatibilidad de Tipo I (CMH - I) y el Complejo Mayor de Histocompatibilidad de Tipo II (CMH - II)? Complejo mayor de histocompatibilidad El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC, acrnimo para el ingls major histocompatibility complex), o complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos estn implicados en la presentacin de antgenos a los linfocitos T . En humanos, los genes MHC conforman el denominado sistema HLA (por human leukocyte antigen), porque estas protenas se descubrieron como antgenos en los leucocitos, que podan detectarse con anticuerpos. Los genes MHC son fundamentales en la defensa inmunolgica del organismo frente a los patgenos, y por otro lado, constituyen la principal barrera al trasplante de rganos y de clulas madre. La regin del brazo corto del cromosoma 6 que contiene los genes del MHC posee la informacin de:

ciertas glicoprotenas de la membrana plasmtica involucradas en los mecanismos de presentacin y procesamiento de antgenos a los linfocitos T: se agrupan en los genes de clase II (que codifican las protenas MHC-II) y los genes de clase I (que codifican las protenas MHC-I) as como citosinas y protenas del sistema del complemento, importantes en la respuesta inmunolgica, pero que no tienen nada que ver con los genes del MHC; estos genes se agrupan en la clase III.

Ambos tipos de molculas participan en la respuesta inmunitaria, que permite la identificacin de las molculas propias y de las extraas (invasoras), para eliminar estas ltimas mediante diferentes mecanismos. La regin clases Localizacin genmica El anlisis comparativo de la organizacin de la regin MHC entre especies muy alejadas ha revelado la presencia de reorganizaciones dentro de la regin especficas de cada lnea evolutiva y cambios en la complejidad de los genes. La estructura de la regin MHC se conoce al menos en siete especies de mamferos euterios (placentarios), dos de aves, cinco peces telesteos y en los tiburones. Hay grandes diferencias en la organizacin de la regin MHC entre los mamferos euterios y los no mamferos. En euterios, la regin est ordenada a lo largo del cromosoma en las regiones clase I-II-III, es muy densa

en genes y ocupa una zona extensa. En los no mamferos, la regin MHC generalmente contiene menos genes y las regiones Clase I y II son adyacentes, a excepcin de los telesteos, donde las dos regiones no estn ligadas. De las regiones MHC secuenciadas completamente, la menos compleja es la del pollo, que contiene slo 19 genes en 92 kb.1 En humanos, los 3,6 Mbps (3.600.000 pares de bases) de la regin MHC del cromosoma 6 contiene 140 genes flanqueados por los marcadores genticos MOG y COL11A2.2 La regin MHC es la regin ms densa en genes y ms polimrfica del genoma de los mamferos, crtica para la inmunidad y para el xito reproductivo. La regin MHC en los marsupiales Monodelphis domstica (Didelphimorphia gris de cola corta) est flanqueada por los mismos marcadores, comprende 3.95 Mb y contiene 114 genes, 87 compartidos con los humanos.1 La comparacin entre la regin MHC de humanos y marsupiales ha permitido analizar la evolucin de este conjunto de genes, ya que los marsupiales se encuentran entre los euterios y los vertebrados no mamferos, separados por 200 millones de aos. As, se ha identificado que los marsupiales presentan una regin MHC similar a la de mamferos en tamao y complejidad, pero tambin presenta caractersticas de organizacin similares a la regin MHC de los no mamferos, lo que revela una probable organizacin ancestral de esta regin. La regin MHC est dividida en 3 subgrupos de genes:

Estructura de una molcula MHC de Clase-I. MHC Clase-I En euterios, la regin Clase-I contiene un conjunto de genes metdicos cuya presencia y orden est conservada entre especies. Estas molculas se expresan en todas las clulas humanas, excepto en los glbulos rojos, las clulas germinales, las clulas de los embriones pre-implantacin y el sincitiotrofoblasto (tejido embrionario, no presente en la vida extrauterina: ms

detalles...).3 Algunas clulas, como las neuronas, los monocitos y los hepatocitos, presentan niveles bajos de molculas MHC-I (menos de 103 por clula: ver datos).4 Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glicoprotenas, con estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada tipo que se subdivide en tres regiones: 1, 2 y 3. Estas tres regiones estn expuestas al espacio extracelular y estn unidas a la membrana de la clula mediante una regin transmembrana. La cadena est siempre asociada a una molcu la de micro globulina 2, que est codificada por una regin independiente en el cromosoma 15. La principal funcin de los productos gnicos de la Clase-I es la presentacin de pptidos antignicos intracelulares a los linfocitos T citotxicos (CD8+). El pptido antignico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones 1 y 2 de la cadena pesada, mientras el reconocimiento del MHC-I por parte del linfocito T citotxico se hace en la cadena 3. En esta hendidura conformada por las regiones 1 y 2, se presentan pptidos de entre 8 y 11 aminocidos, razn por la cual la presentacin del pptido antignico debe pasar por un proceso de fragmentacin dentro de la propia clula que lo expresa. En humanos, existen muchos istopos (genes diferentes) de las molculas de Clase-I, que pueden agruparse en:

"clsicas", cuya funcin consiste en la presentacin de antgenos a los linfocitos T CD8: dentro de este grupo tenemos HLA-A, HLA-B y HLA-C. "no clsicas" (tambin llamadas MHC clase IB), con funciones especializadas: no presentan antgenos a los linfocitos T, sino que se unen a receptores inhibidores de las clulas NK; dentro de este grupo se encuentran HLA-E, HLA-F, HLA-G. Por eso las protenas HLA-G se denominan inmunosupresoras y se expresan en el citotrofoblasto del feto. Se piensa que esta expresin evite que el feto sea rechazado como un trasplante [1].

Estructura de una molcula MHC de Clase-II. MHC Clase-II Estos genes codifican glicoprotenas con estructura de inmunoglobulina, pero en este caso el complejo funcional est formado por dos cadenas, una y una (cada una de ellas con dos dominios, 1 y 2, 1 y 2). Cada una de las cadenas est unida a la membrana por una regin transmembrana, y ambas cadenas estn enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.5 Estas molculas se expresan sobre todo en las clulas presentadoras de antgeno (dendrticas y fagoctalas, as como los linfocitos B), donde presentan pptidos antignicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+). El pptido antignico se aloja en una hendidura formada por los dominios 1 y 1, mientras el reconocimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la cadena 2. En esta hendidura conformada por las regiones 1 y 1, se presentan pptidos de entre 12 y 16 aminocidos. Las molculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse en:

"clsicas", que presentan pptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR; "no clsicas", accesorias, con funciones intracelulares (no estn expuestas en la membrana celular, sino en membranas internas, de los lisosomas); normalmente, cargan los pptidos antignicos sobre las molculas MHC-II clsicas; en este grupo se incluyen HLA-DM y HLADO.

Adems de las molculas MHC-II, en la regin Clase-II se encuentran genes que codifican molculas procesadoras de antgenos, como TAP (por transporter associated with antigen processing) y Tapasin. MHC Clase-III Esta clase contiene genes que codifican varias proteinas secretadas que desempean funciones inmunitarias: componentes del sistema del complemento (como C2, C4 y factor B) y molculas relacionadas con la inflamacin (citoquinas como TNF-, LTA, LTB) o protenas de choque trmico (hsp). La Clase-III tiene una funcin completamente diferente que las clases- I y II, pero se sita entre los otros dos en el brazo corto del cromosoma 6 humano, por lo que son frecuentemente descritos en conjunto.

Polimorfismo de los genes MHC-I y II

Expresin codominante de los genes HLA / MHC. Los genes MHC se expresan de forma codominante. Esto quiere decir que los alelos (variantes) heredados de ambos progenitores se expresan de forma equivalente:

Como existen tres genes Clase-I, denominados en humanos HLA-A, HLA-B y HLA-C, y cada persona hereda un juego de cada progenitor, cualquier clula de un individuo podr expresar 6 tipos diferentes de molculas MHC-I. En el locus de Clase-II, cada individuo hereda un par de genes HLA-DP (DPA1 y DPA2, que codifican las cadenas y ), un par de genes HLA DQ (DQA1 y DQA2, para las cadenas y ), un gen HLA-DR (DRA1) y uno o dos genes HLA-DR (DRB1 y DRB3, -4 o -5). As, un individuo heterocigoto puede heredar 6 u 8 alelos de Clase-II, tres o cuatro de cada progenitor.

El juego de alelos presente en cada cromosoma se denomina holotipo MHC. En humanos, cada alelo HLA recibe un nmero. Por ejemplo, para un individuo dado, su holotipo puede ser HLA-A2, HLA-B5, HLA-DR3, etc... Cada individuo heterocigoto tendr dos holotipos MHC, uno en cada cromosoma (uno de origen paterno y otro de origen materno). Los genes MHC son enormemente polimrficos, lo que significa que existen muchos alelos diferentes en los diferentes individuos de la poblacin. El polimorfismo es tan grande que en una poblacin mixta (no endogmica) no existen dos individuos que tengan exactamente el mismo juego de genes y molculas MHC, excepto los gemelos idnticos.

Las regiones polimrficas de cada alelo se encuentran en la zona de contacto con el pptido que va a presentar al linfocito. Por esta razn, la zona de contacto de cada alelo de molcula MHC es muy variable, ya que los residuos polimrficos del MHC forman hendiduras especficas en las que las que slo pueden introducirse cierto tipo de residuo del pptido, lo cual impone un modo de unin muy preciso entre el pptido y la molcula MHC. Esto implica que cada variante de molcula MHC podr unir especficamente slo aquellos pptidos que encajen adecuadamente en la hendidura de la molcula MHC, que es variable para cada alelo. De esta manera, las molculas de MHC tienen una especificidad amplia para la unin de pptidos, puesto que cada molcula de MHC puede unir muchos, pero no todos los tipos de pptidos posibles. Esta es una caracterstica esencial de las molculas MHC: en un individuo concreto, bastan unas pocas molculas diferentes para poder presentar una vasta variedad de pptidos. Por otro lado, dentro de una poblacin, la existencia de mltiples alelos asegura que siempre habr algn individuo que posea una molcula de MHC capaz de cargar el pptido adecuado para reconocer un microbio concreto.La evolucin del polimorfismo de MHC asegura que una poblacin ser capaz de defenderse frente a la enorme diversidad de microbios existentes, y que no sucumbir ante la presencia de un nuevo patgeno o un patgeno mutado, porque al menos algunos individuos sern capaces de desarrollar una respuesta inmune adecuada para vencer al patgeno. Las variaciones en las secuencias de MHC (responsables del polimorfismo) resultan de la herencia de diferentes molculas MHC, y no son inducidas por recombinacin, como ocurre con los receptores de los antgenos. Funciones de las molculas MHC-I y II Ambos tipos de molculas presentan pptidos antignicos a los linfocitos T, responsables de la respuesta inmune especfica para eliminar el patgeno responsable de la produccin de dichos antgenos. Sin embargo, las molculas MHC de Clase-I y II corresponden a dos vas diferentes de procesamiento de los antgenos, y se asocian con dos sistemas diferentes de defensa inmunitaria:5 Tabla 1. Caractersticas de las vas de procesamiento de antgenos Caracterstica Composicin del complejo estable pptido-MHC Tipos de clulas presentadoras de antgenos (APC) Va MHC-II Va MHC-I

Cadena polimrfica y Cadenas polimrficas y micro globulina 2, pptido , pptido unido a ambas unido a cadena Clulas dendrticas, fagocitos mononucleares, linfocitos B, algunas clulas endoteliales, Casi todas las clulas nucleadas

epitelio del timo Linfocitos T capaces de responder Linfocitos T cooperadores (CD4+) Linfocitos T citotxicos (CD8+)

Origen de las protenas antignicas

Protenas citoslicas (en Protenas presentes en su mayor parte endosomas o lisosomas sintetizadas por la clula; (en su mayora pueden entrar tambin del internalizadas del medio exterior mediante extracelular) fagosomas)

Enzimas responsables Proteasas de los de la generacin de endosomas y lisosomas pptidos (como la catepsina) Sitio de carga del pptido sobre la molcula MHC Molculas implicadas en el transporte de los pptidos y carga sobre las molculas MHC Compartimento vesicular especializado

El proteasoma citoslico

Retculo endoplsmico

Cadena invariante, DM

TAP (transporter associated with antigen processing)

Los linfocitos T de un individuo concreto presentan una propiedad denominada restriccin MHC: slo pueden detectar un antgeno si ste viene presentado por una molcula MHC del mismo individuo. Esto se debe a que cada linfocito T tiene una especificidad dual: el receptor del linfocito T (denominado TCR por T cell receptor) reconoce algunos residuos del pptido y simultneamente algunos residuos de la molcula MHC que lo presenta. Esta propiedad es muy importante en el trasplante de rganos, e implica que, durante su desarrollo, los linfocitos T deben "aprender" a reconocer las molculas MHC propias del individuo, mediante el proceso complejo de maduracin y seleccin que tiene lugar en el timo. Las molculas MHC slo pueden presentar pptidos, lo que implica que los linfocitos T, dado que slo pueden reconocer un antgeno si viene asociado a una molcula MHC, slo pueden reaccionar ante antgenos de origen proteico (procedentes de microbios) y no a otro tipo de compuestos qumicos (ni lpidos, ni cidos nucleicos, ni azcares). Cada molcula MHC puede presentar un nico pptido cada vez, dado que la hendidura de la molcula slo tiene espacio para alojar un pptido. Sin embargo, una molcula MHC dada tiene una especificidad amplia, porque puede presentar muchos pptidos diferentes (aunque no todos).

Procesamiento de pptidos asociados a molculas MHC-I: protenas presentes en el citosol son degradadas por el proteasoma, y los pptidos resultantes son internalizados por el canal TAP en el retculo endoplsmico, donde se asocian con las molculas recin sintetizadas de MHC-I. Los complejos pptido-MHC-I pasan al aparato de Golgi, donde son glucosilados, y de ah a vesculas secretoras, que se fusionan con la membrana celular, de forma que los complejos quedan expuestos hacia el exterior, permitiendo el contacto con los linfocitos T circulantes. Las molculas MHC adquieren el pptido que presentan en el exterior de la membrana celular durante su propia biosntesis, en el interior celular. Por tanto, los pptidos que presentan las molculas MHC provienen de microbios que estn en el interior celular, y sta es la razn por la cual los linfocitos T, que slo identifican pptidos cuando estn asociados a molculas MHC, slo detectan microbios asociados a clulas y desencadenan una respuesta inmune contra microbios intracelulares. Es importante resaltar que las molculas MHC-I adquieren pptidos que provienen de protenas citoslicas, mientras que las molculas MHC-II adquieren pptidos de protenas contenidas en vesculas intracelulares. Por ello, las molculas MHC-I presentarn pptidos propios, pptidos virales (sintetizados por la propia clula) o pptidos procedentes de microbios ingeridos en fagosomas. Las molculas MHC-II, por su parte, presentarn pptidos procedentes de microbios ingeridos en vesculas (este tipo de molculas slo se expresan en clulas con capacidad fagoctica). Las molculas MHC slo se expresan de forma estable en la membrana celular si tienen un pptido cargado: la presencia del pptido estabiliza la estructura de las molculas MHC, las molculas "vacas" se degradan en el interior celular.

Las molculas MHC cargadas con un pptido pueden permanecer en la membrana durante das, el tiempo suficiente para asegurar que un linfocito T adecuado reconozca el complejo e inicie la respuesta inmunitaria. En cada individuo, las molculas MHC pueden presentar tanto pptidos extraos (procedentes de patgenos) como pptidos procedentes de las protenas propias del individuo. Esto implica que, en un momento dado, slo una pequea proporcin de las molculas MHC de una clula presentar un pptido extrao: la mayor parte de los pptidos que presente sern propios, dado que son ms abundantes. Sin embargo, los linfocitos T son capaces de detectar un pptido presentado por slo el 0,1%-1% de las molculas MHC para iniciar una respuesta inmune. Los pptidos propios, por otro lado, no pueden iniciar una respuesta inmune (excepto en los casos de las enfermedades autoinmunes), porque los linfocitos T especficos para los antgenos propios son destruidos o inactivados en el timo. Sin embargo, la presencia de pptidos propios asociados a las molculas MHC es esencial para la funcin supervisora de los linfocitos T: estas clulas estn constantemente patrullando el organismo, verificando la presencia de pptidos propios asociados a las molculas MHC y desencadenando una respuesta inmune en los casos raros en los que detectan un pptido extrao. Las molculas MHC en el rechazo de trasplantes Las molculas MHC se identificaron y nombraron precisamente por su papel en el rechazo de trasplantes entre ratones de diferentes cepas endogmicas. En humanos, las molculas MHC son los antgenos de los leucocitos (HLA). Llev ms de 20 aos comprender la funcin fisiolgica de las molculas MHC en la presentacin de pptidos a los linfocitos T.6 Como se ha indicado antes, cada clula humana expresa 6 alelos MHC de clase-I (un alelo HLA-A, -B y -C de cada progenitor) y 6-8 alelos MHC de clase2 (uno HLA-DP y -DQ, y uno o dos de HLA-DR de cada progenitor, y algunas combinaciones de stos). El polimorfismo de los genes MHC es muy elevado: se estima que en la poblacin hay al menos 350 alelos de los genes HLA-A, 620 alelos de HLA-B, 400 alelos de DR y y 90 alelos de DQ. Como estos alelos pueden heredarse y expresarse en muchas combinaciones diferentes, cada individuo expresar probablemente algunas molculas que sern diferentes de las molculas de otro individuo, excepto en el caso de los gemelos idnticos. Todas las molculas MHC pueden ser dianas del rechazo de trasplantes, aunque HLA-C y HLA-DP tienen un bajo polimorfismo, y probablemente tengan una importancia menor en los rechazos. En el caso de un trasplante (de rganos o de clulas madre), las molculas HLA funcionan como antgenos: pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el receptor, provocando el rechazo del trasplante. El reconocimiento de los antgenos MHC en clulas de otro individuo es una de las respuestas inmunes ms intensas que se conocen. La razn por la que los individuos reaccionan contra las molculas MHC de otro individuo se comprende bastante bien.

Durante el proceso de maduracin de los linfocitos T, stos son seleccionados en funcin de la capacidad de su TCR de reconocer dbilmente complejos "pptido propio: MHC propio". Por ello, en principio, los linfocitos T no deberan reaccionar frente a un complejo "pptido extrao: MHC extrao", que es lo que aparecer en las clulas trasplantadas. Sin embargo, parece que lo que ocurre es un tipo de reaccin cruzada: los linfocitos T del individuo receptor pueden equivocarse, porque la molcula MHC del donante es similar a la propia en la zona de unin al TCR (la zona variable del MHC se encuentra en la zona de unin al pptido que presentan). Por esta razn, los linfocitos del individuo receptor interpretan el complejo presente en las clulas del rgano trasplantado como "pptido extrao: MHC propio" y desencadenan una respuesta inmune contra el rgano "invasor", porque lo perciben de la misma manera que un tejido propio infectado o tumoral, pero con un nmero mucho ms elevado de complejos capaces de iniciar una respuesta. El reconocimiento de la molcula de MHC extraa como propia por los linfocitos T se denomina alore conocimiento. Pueden producirse dos tipos de rechazo de trasplantes mediado por las molculas MHC (HLA):

rechazo hiperagudo: se produce cuando el individuo receptor presenta anticuerpos anti-HLA preformados, antes del trasplante; esto puede deberse a la realizacin previa de transfusiones de sangre (que incluye linfocitos del donante, con molculas HLA), a la generacin de anti-HLA durante el embarazo (contra los HLA del padre presentes en el feto) y por la realizacin de un trasplante previo; rechazo humoral agudo y disfuncin crnica del rgano trasplantado: se debe a la formacin de anticuerpos anti-HLA en el receptor, contra las molculas HLA presentes en las clulas endoteliales del trasplante.

En ambos casos, se produce una reaccin inmune contra el rgano trasplantado, que puede generar lesiones en el mismo, lo que conlleva la prdida de funcin, inmediata en el primer caso y progresiva en el segundo. Por esta razn, es fundamental realizar una prueba de reaccin cruzada entre clulas del donante y suero del receptor, para detectar la presencia de anticuerpos anti-HLA preformados en el receptor contra las molculas HLA del donante, y evitar el rechazo hiperagudo. Normalmente, se verifica la compatibilidad de las molculas HLA-A, -B y -DR: a medida que aumenta el nmero de incompatibilidades, la supervivencia a 5 aos del trasplante disminuye. La compatibilidad total slo existe entre gemelos idnticos, pero en la actualidad existen bases de datos de donantes a nivel mundial que permiten optimizar la compatibilidad HLA entre un donante potencial y un receptor.

Web grafa http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_mayor_de_histocompatibilidad