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DR. SERGIO CASTILLO SUAZO 22/08/2011 9:32 FARMACOCINETICA. Es aquella parte de la Farmacologa que permite cuantificar los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los frmacos y sus metabolitos en el organismo vivo e intacto. Para lograr este objetivo, la Farmacocintica emplea modelos matemticos apropiados que relacionan la dosis del frmaco, su concentracin en los fluidos y tejidos biolgicos y el efecto farmacolgico en el tiempo. Su utilidad es variada: 1) Permite el estudio de los mecanismos de un determinado proceso, sus caractersticas y los factores de los que depende. 2) Permite el estudio de la biodisponibilidad de los frmacos. 3) Permite el estudio de la influencia que tienen los factores fisiolgicos, patolgicos y/o iatrognicos sobre los diversos parmetros farmacocinticos. 4) Permite establecer pautas generales de administracin de frmacos con el objeto de conseguir la mxima eficacia con la menor toxicidad. 5) Permite la determinacin de regmenes de dosificacin apropiados para pacientes individuales. Una forma usual de estudiar el comportamiento farmacocintico de un frmaco en un sistema biolgico, es considerar el organismo como un sistema de compartimentos. A menudo, estos compartimentos no tienen un significado fisiolgico, pero son tiles para describir el curso cronolgico de los niveles del frmaco despus de su administracin. Frecuentemente, se usan 3 modelos de compartimentos:

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Modelo de 1 compartimento: supone que el frmaco que se administra se distribuye instantneamente y homogneamente en todo el espacio corporal disponible. un compartimento central conectado con un compartimento perifrico, donde el frmaco se distr

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Modelo de 2 compartimentos: supone que el frmaco que se administra se distribuye instantneamente y homogneamente en un compartimento central conectado con un compartimento perifrico, donde el frmaco se distribuye ms lentamente. Modelo de 3 compartimentos: supone que el frmaco que se administra se distribuye instantneamente y homogneamente en un compartimento central conectado a 2 compartimentos perifricos que difieren en su velocidad de captacin del frmaco. En los 3 modelos se supone: 1) Que los procesos siguen una cintica de primer orden o cintica de orden 1, es decir, que la velocidad de cada proceso es proporcional a la cantidad, concentracin o dosis del frmaco. 2) Que la eliminacin se realiza desde el compartimento central. Describir el modelo de 1 compartimento intravascular:

La disminucin de la concentracin plasmtica (- Cp) en la unidad de tiempo ser directamente proporcional a la cantidad de frmaco en el organismo:

*-1

Integrando esta ecuacin entre t=0 y t=t, se tiene:

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Como es difcil trabajar con esta ecuacin, la expreso en forma logartmica:

log Cp = log Cpo Ke* t * log e log Cp = log Cpo Ke * t * (0,4342)

log Cp = log Cpo Esta ecuacin corresponde a la ecuacin de una recta:

Log y = log a
En que:

* x

a es el coeficiente de posicin: es decir, la distancia entre el origen y el punto en que la recta corta el eje de la ordenada. b es el coeficiente angular: es decir la tangente del ngulo que forma la recta con el eje de la abcisa. Por lo tanto:

= tg = De donde: Ke = b * Ke = tg * 2,303 Ke =

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Parmetros farmacocinticos de inters: TIEMPO DE VIDA MEDIA BIOLOGICA ( tm) Es el tiempo necesario para reducir una concentracin plasmtica dada a un 50% de ese nivel. Matemticamente, cuando: Cp = Reemplazo este valor en mi ecuacin:

= 2= ln

Ln 2 = Ke * tm * ln e tm =
Este parmetro es importante para: - Determinar la duracin del efecto del frmaco. - Determinar regmenes de dosificacin. VOLUMEN DE DISTRIBUCION APARENTE (Vd) Es el volumen de lquido corporal hipottico en el cual el frmaco parece distribuirse con una concentracin igual a la plasmtica.

Vd = A tiempo cero: Vd =
Factores que alteran el volumen de distribucin de un frmaco:

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DR. SERGIO CASTILLO SUAZO 22/08/2011 9:32 1) Unin a protenas plasmticas : FP Cpo Vd 2) Unin a tejidos: FT Cpo Vd 3) Biotransformacin del frmaco: Biotransformacin Cpo Vd Este parmetro es un ndice de la distribucin del frmaco y su importancia reside en que permite determinar el Clearance. CLEARANCE (Cl) (DEPURACIN, ACLARAMIENTO) Es el volumen de sangre depurado por biotransformacin y/o excrecin del frmaco en la unidad de tiempo.

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Cl = Vd * Ke
Puesto que:

Ke =

Tm =
Se tiene:

Ke =

Cl = Vd tm = 0,693
Este parmetro es un ndice de la rapidez con que se elimina el frmaco del organismo.

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REGIMENES DE DOSIFICACION. Dosis nica por va endovenosa en un modelo de 1 compartimento. En este sistema la concentracin plasmtica mxima (Cpmax) se alcanzar en el tiempo cero (t0) y coincidir con la concentracin plasmtica a tiempo cero (Cp0). Concentracin plasmtica mxima (Cpmax) La concentracin plasmtica mxima (Cpmax) ser directamente proporcional a la dosis e inversamente proporcional al Vd, independiente de la constante de eliminacin (Ke).

Cpmax = Cp0 =
Por lo tanto, basta con conocer el volumen de distribucin (Vd) de un frmaco para calcular la dosis que se necesita para alcanzar una concentracin plasmtica mxima (Cpmax) deseada. Los factores que alteren el volumen de distribucin (Vd) obligarn a modificar la dosis. Duracin del efecto

Duracin =
La duracin del efecto (duracin) ser directamente proporcional al logaritmo de la dosis e inversamente proporcional a la constante de eliminacin (Ke), es decir, - para aumentar al doble la duracin del efecto ser necesario aumentar la dosis al cuadrado, lo que implicara un aumento al cuadrado de la concentracin plasmtica mxima (Cpmax). Resulta obvio que modificar la dosis para aumentar la duracin del efecto tendr como limitante la concentracin plasmtica mnima txica (CPMT) y ser tanto ms limitada cuanto menor sea el ndice teraputico del frmaco (I.T.) - si el frmaco duplica su rapidez de eliminacin, la duracin del efecto de ese frmaco ser igual a la mitad.

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Dosis mltiples por va endovenosa en un modelo de 1 compartimento.

Cuando deseamos prolongar el efecto de un frmaco ms all de lo que dura el efecto de una dosis, recurrimos a la administracin de dosis mltiples, que es la forma ms habitual de la administracin de un frmaco para dar un tratamiento farmacolgico. Pero si cuando administramos la segunda dosis o dosis siguiente ha pasado suficiente tiempo como que para que la primera dosis o dosis anterior se haya eliminado completamente, el efecto que veremos con esa segunda dosis o dosis posterior ser muy similar al de la primera dosis o dosis anterior. En este caso, hablamos de dosis nicas repetidas. Cundo hablamos de administracin de dosis mltiples? Cuando la administracin de la segunda dosis o dosis siguiente se realiza antes que la primera dosis o dosis anterior se haya eliminado totalmente. Qu suceder en este caso? La nueva dosis se sumara a la cantidad residual anterior produciendo acumulacin del frmaco en el plasma dando lugar a un aumento de la concentracin plasmtica del frmaco. Al principio, la acumulacin se produce con rapidez y despus se va haciendo ms lenta hasta alcanzar un nivel estable, meseta o plateau. Cundo se alcanza el nivel estable, meseta o plateau? Cuando la velocidad de entrada del frmaco a la circulacin se iguala con la velocidad de salida del frmaco de la circulacin. El tiempo que tarda el frmaco en alcanzar el nivel estable depender de la vida media. En general, este nivel estable se alcanza despus de 5 a 7 vidas medias. Este nivel estable depender en forma directa de la dosis (D) y en forma inversa del intervalo de administracin (T) y del clearance (Cl):

Cpx en el plateau

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El aspecto ms peculiar de la administracin de frmacos en dosis mltiples son las fluctuaciones de los niveles plasmticos: los niveles plasmticos fluctan en cada intervalo de administracin. Por lo tanto, el nivel estable en el plateau es un valor promedio entre un valor mximo y un valor mnimo de estas fluctuaciones. El valor mximo corresponde al momento cuando se administra la dosis siguiente y el valor mnimo corresponde al trmino del intervalo de esa dosis. Las fluctuaciones dependen en forma directa de la dosis (D) y del intervalo de administracin (T) y en forma inversa de la vida media (tm). Las fluctuaciones tambin variarn con las modificaciones de volumen de distribucin (Vd) y clearance (Cl) en la medida que estos parmetros alteren la vida media.

Fluctuaciones

Resumiendo, lo que se pretende al administrar un frmaco en dosis mltiples a un paciente es obtener y mantener una concentracin plasmtica o tisular constante, que a lo menos sea igual a la concentracin plasmtica mnima eficaz durante todo el tratamiento; que no sobrepase la concentracin plasmtica mnima txica; con mnimas fluctuaciones del nivel estable. En otras palabras, se desea mantener una concentracin plasmtica dentro del rango teraputico. Esto se logra con un rgimen de dosificacin adecuado gracias a la ayuda de la FARMACOCINTICA, como herramienta de trabajo.

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Dosis de ataque o dosis de choque Es una dosis ms elevada que la dosis de mantencin que se administra al inicio de la terapia, para alcanzar rpidamente la concentracin plasmtica deseada y obtener como consecuencia una rpida accin del frmaco. Dosis de mantencin Son una serie de dosis repetidas a un intervalo de administracin dado y que corresponden a la cantidad de frmaco que se pierde en cada intervalo de administracin con el fin de mantener los niveles plasmticos dentro del rango teraputico.