Page 1 Page 1 Adrenoleukodystrophy Adrenoleukodystrophy Gina Lowell Gina Lowell February 15, 2006 15 Februari 2006 Page 2 Page

2 Description Deskripsi X-linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD) X-linked Adrenoleukodystrophy (X-ALD) An inherited metabolic disorder resulting in accumulation of - Sebuah gangguan metabolisme diwariskan mengakibatkan akumulasi very-long-chain fatty acids (VLCFA) in tissues including the sangat-lama-rantai asam lemak (VLCFA) dalam jaringan termasuk brain and adrenal cortex , resulting in: otak dan korteks adrenal, sehingga: Progressive demyelination of cerebral white matter Progresif demielinasi materi putih serebral Adrenal insufficiency adrenal insufisiensi Page 3 Page 3 History Sejarah 1910 1910 1st patient described (Haberfield and Spieler) - Pasien 1 dijelaskan (Haberfield dan pengecoh) Presentation Presentasi Previously healthy 6 year old boy - Sehat tahun anak laki-laki 6 Sebelumnya Disturbances of eye movements, vision - Gangguan gerakan mata, visi Apathy, deteriorating school performance - Apatisme, memburuknya kinerja sekolah Progression Kemajuan Spastic gait - Spastic kiprah Eventual inability to walk - Ketidakmampuan akhirnya berjalan Hospitalized at 7 years old - Rumah Sakit di 7 tahun Deterioration Kerusakan Spastic parapesis - Spastic parapesis Apathy alternating with irritability - Apatisme bergantian dengan lekas marah Lost ability to speak - Kehilangan kemampuan untuk berbicara Died 8 months after hospitalization - Meninggal 8 bulan setelah rawat inap Older brother died at 8 1/2 years old of similar illness saudara yang lebih tua meninggal pada 8 1 / 2 tahun dari penyakit yang sama Page 4 Page 4 History Sejarah 1913 1913 Postmortem brains examined (Schilder) - Kematian otak diperiksa (Schilder) Diffuse involvement of cerebral hemispheres Diffuse keterlibatan hemisfer serebral Severe loss of myelin parah hilangnya mielin Accumulation of lymphocytes, fat-laden phagocytes and glial Akumulasi limfosit, fagosit sarat lemak dan glial cells sel Encephalitis periaxialis diffusa "Ensefalitis periaxialis diffusa" 1923 1923

 Similar patients described (Siemerling and Creutzfeld) PLUS - Pasien serupa dijelaskan (Siemerling dan Creutzfeld) PLUS adrenal findings Temuan adrenal Adrenal insufficiency adrenal insufisiensi Page 5 Page 5 History Sejarah 1952 1952 Disease entity placed in same category as multiple sclerosis - Penyakit entitas ditempatkan dalam kategori yang sama seperti multiple sclerosis (Adams and Kubic) (Adams dan Kubic) Postulated an autoimmune mechanism given the demyelination dipostulasikan mekanisme autoimun yang diberikan demielinasi accompanied by infiltration of lymphocytes disertai dengan infiltrasi limfosit Discounted the possibility of a metabolic disorder because of Discounted kemungkinan gangguan metabolisme karena the lymphocytic infiltration infiltrasi limfositik Noted points of difference Tercatat poin perbedaan Contiguous involvement of large portions of the cerebral - Keterlibatan Bersebelahan dari bagian besar dari otak hemisphere as compared with MS belahan bumi dibandingkan dengan MS More severe axonal degeneration than MS - Aksonal degenerasi parah Lebih dari MS Page 6 Page 6 History Sejarah 1962-1964 1962-1964 All cases recognized to occur in boys (Hoefnagel, Fanconi, - Semua kasus yang diakui terjadi pada anak laki-laki (Hoefnagel, Fanconi, Blaw) Blaw) X-linked mode of inheritance speculated modus X-linked warisan berspekulasi 1970 1970 Disease given the name Adrenoleukodystrophy (Blaw) - Penyakit diberi nama "Adrenoleukodystrophy" (Blaw) Page 7 Page 7 History Sejarah 1973 1973 ALD recognized as a lipid storage disease (Powers and - ALD diakui sebagai penyakit penyimpanan lipid (Powers dan Schaumburg) Schaumburg) Noted unusual structure of adrenocortical cells of affected Tercatat struktur yang tidak biasa sel adrenocortical yang terkena dampak patients pasien Found inclusions containing cholesterol esterified with Ditemukan inklusi mengandung kolesterol diesterifikasi dengan very-long-chain fatty acids (VLCFA's) sangat-lama-rantai asam lemak (VLCFA's) Focus of research shifted to elucidating the potential cause of Fokus penelitian bergeser ke mengelusidasi penyebab potensi this metabolic derangement ini kekacauan metabolisme

Page 8 Page 8 History Sejarah 1981 1981 ALD gene mapped to chromosome Xq28 (X-ALD) - Gen ALD dipetakan ke Xq28 kromosom (X-ALD) 1984 1984 X-ALD recognized as a peroxisomal disorder (Singh) - X-ALD diakui sebagai gangguan peroxisomal (Singh) Demonstrated that X-ALD patients had impaired degradation of Menunjukkan bahwa XALD pasien mengalami gangguan penurunan VLCFA VLCFA This process takes place in peroxisomes Proses ini berlangsung di peroksisom Postulated that the defect may be the enzyme responsible for mendalilkan bahwa cacat mungkin enzim yang bertanggung jawab atas this degradation: VLCFA coenzyme-A synthase (VLCS) degradasi ini: VLCFA koenzimsintase A (VLCS) Page 9 Page 9 History Sejarah 1993 1993 X-ALD gene isolated (Mosser) - X-ALD gen diisolasi (Mosser) Gene codes for a peroxisomal membrane protein, not VLCS Gene kode untuk protein membran peroxisomal, tidak VLCS ALD protein "ALD protein" Transfection of X-ALD cells with ALD protein restores their Transfeksi X-ALD sel dengan mengembalikan protein ALD mereka ability to oxidize VLCFA, indicating at the least a facilitative role kemampuan untuk mengoksidasi VLCFA, menunjukkan setidaknya peran fasilitatif of this protein protein ini Page 10 Page 10 Pathogenesis Patogenesis Adrenal insufficiency adrenal insufisiensi Accumulation of abnormal - Akumulasi abnormal lipids containing VLCFA lipid yang mengandung VLCFA VLCFA esterified to VLCFA esterifikasi untuk cholesterol, making kolesterol, membuat cholesterol unavailable as kolesterol tersedia sebagai a steroid/hormone steroid / hormon precursor pendahulu Adrenocortical cells with Adrenocortical sel dengan these inclusions have inklusi ini memiliki decreased mitochondrial mitokondria menurun and microsomal enzyme dan enzim mikrosoma activity kegiatan Over time these cells Seiring waktu sel-sel ini atrophy, further atrofi, lebih lanjut deteriorating adrenocortical memburuk adrenocortical

function fungsi Page 11 Page 11 Pathogenesis Patogenesis Inflammatory demyelination inflamasi demielinasi Accumulation of lipids containing VLCFA in white matter - Akumulasi lipid mengandung VLCFA di materi putih Cholesterol, gangliosides, phosphatidylchoine, and proteolipids, Kolesterol, gangliosides, phosphatidylchoine, dan proteolipids, VLCFA's have a disruptive effect on cell membranes - VLCFA's memiliki efek mengganggu pada membran sel Direct cause of demyelination Langsung penyebab demielinasi Perivascular inflammatory response (akin to a cellular - Perivascular respon inflamasi (mirip dengan selular immune response) contributes to further demyelination respon imun) memberikan kontribusi untuk demielinasi lebih lanjut TNF- is specifically toxic to oligodendrocytes TNF- secara khusus beracun untuk oligodendrocytes Ganglioside and proteolipid containing VLCFA's may also ganglioside dan proteolipid mengandung VLCFA juga mungkin trigger the immune response memicu respon imun Page 12 Page 12 Clinical manifestations Manifestasi klinis Behavioral - often the first manifestation perilaku - sering manifestasi pertama ADHD - ADHD Declining school performance - Penurunan kinerja sekolah Apathy, irritability - Apatisme, lekas marah Neurological Neurologis Hearing, vision problems - Mendengar, masalah penglihatan Poor handwriting - Tulisan tangan Miskin Ataxia - Ataksia Spasticity - Kelenturan Paralysis - Kelumpuhan Seizures - all patients - Kejang - semua pasien Endocrine endokrin Adrenal insufficiency - Adrenal insufisiensi Usually recognized only after diagnosis Biasanya diakui hanya setelah diagnosis 10% of patients present 10% dari pasien datang acutely with status epilepticus, akut dengan status epilepticus, adrenal crisis, acute krisis adrenal, akut encephalopathy, or coma ensefalopati, atau koma Page 13 Page 13 Clinical manifestations Manifestasi klinis Phenotypes Fenotipe Childhood cerebral (CCER) ALD - most severe form - Anak otak (CCER) ALD bentuk yang paling parah Childhood presentation (4-8 years old) Anak presentasi (4-8 tahun)

 Rapid progression Rapid kemajuan Mean time from 1st neurologic symptom to total disability: 2 yrs Berarti waktu dari 1 gejala neurologis untuk cacat total: 2 yrs Adolescent ALD - Remaja ALD Adolescent onset (10-21 years old) Remaja onset (10-21 tahun) Slower progression than childhood cerebral form lambat perkembangan dari masa kanakkanak bentuk otak Adrenomyeloneuropathy (AMN) - mildest form - Adrenomyeloneuropathy (AMN) bentuk paling ringan Adult presentation (28 +/- 9 years old) Dewasa presentasi (28 + / - 9 tahun) Slow progression Slow kemajuan Distal axonopathy - long tracts of spinal cord distal aksonopati - saluran panjang tulang belakang Absence of inflammatory process Tidak adanya proses inflamasi Page 14 Page 14 Clinical manifestations Manifestasi klinis Phenotypes Fenotipe Addison-only - "Addison-only" Of male patients with AD, 25% may have ALD Dari pasien laki-laki dengan AD, 25% mungkin telah ALD Asymptomatic - Asimtomatik Nearly all persons with the ALD defect will manifest symptoms Hampir semua orang dengan cacat ALD akan terwujud gejala at some point in time pada beberapa titik waktu Women heterozygous for X-ALD - Perempuan heterozigot untuk X-ALD 20% will develop a milder form of AMN later in life 20% akan mengembangkan bentuk lebih ringan dari AMN di kemudian hari 1-3% will develop behavioral or visual disturbances 1-3% akan mengembangkan atau visual gangguan perilaku 1% will develop adrenal insufficiency 1% akan mengembangkan kekurangan adrenal Page 15 Page 15 Diagnosis Diagnosa Elevation of VLCFA in cultured skin fibroblasts, Ketinggian VLCFA dalam fibroblas kulit budidaya, RBC's, or plasma RBC, atau plasma Suspected cases - Diduga kasus Prenatal diagnosis - Prenatal diagnosis Screening of at-risk family members - Pemutaran risiko anggota keluarga-di Screening all male patients with Addison disease - Skrining semua pasien laki-laki dengan penyakit Addison Mutation analysis Analisis Mutasi To identify heterozygotes - Untuk mengidentifikasi heterozigot MR spectroscopy MR spektroskopi Diminished N-acetylaspartate peak, elevated choline peak - Hilangnya N-acetylaspartate puncak, puncak peningkatan kolin MRS findings precede MRI findings - Temuan Hasil MRI MRS mendahului

Page 16 Page 16 MRI findings MRI temuan Usual findings Temuan biasa Parieto-occipital involvement - Parieto-oksipital keterlibatan Symmetric white matter lesions - Putih lesi materi Symmetric Surrounding lymphocytic - Sekitarnya limfositik infiltration infiltrasi Some may have Beberapa mungkin memiliki Early frontal involvement - Frontal keterlibatan Dini Rarely present with Jarang hadir dengan Asymmetric mass lesion - Asymmetric massa lesi T1 weighted image T1 tertimbang gambar Page 17 Page 17 MRI findings MRI temuan T2 Flair T2 Flair White matter lesions Putih materi lesi enhance meningkatkan Page 18 Page 18 Treatment Pengobatan Adrenal insufficiency adrenal insufisiensi Steroid replacement therapy - Penggantian terapi steroid Increased general strength Peningkatan kekuatan umum Improved school performance Peningkatan kinerja sekolah Has not been shown to alter neurological disability Belum terbukti untuk mengubah cacat neurologis Bone marrow transplantation transplantasi sumsum tulang Bone marrow cells can degrade VLCFAs - Sel sumsum tulang dapat menurunkan VLCFA's Success in stabilizing (occasionally reversing) disease in - Sukses dalam menstabilkan (kadang-kadang membalikkan) penyakit dalam patients in early stages of disease pasien dalam tahap awal penyakit Immunosuppression imunosupresi Cytoxan - not effective - Cytoxan - tidak efektif Thalidomide (reduces activity of TNF-), -interferon (MS) - Thalidomide (mengurangi aktivitas TNF-), -interferon (MS) Page 19 Page 19 Treatment Pengobatan Lovastatin Lovastatin VLCFA lowering effect - VLCFA menurunkan efek Anti-inflammatory effect - Anti-inflamasi efek Uncontrolled clinical trials have shown moderate but variable - Uji klinis yang tidak terkontrol telah menunjukkan moderat tetapi variabel reductions in VLCFA levels without clear effect on clinical penurunan tingkat VLCFA tanpa efek yang jelas tentang klinis course kursus Gene therapy Terapi gen

 Genetic location known - Lokasi genetik dikenal Transfection of X-ALD cells with ALD protein restores their - Transfeksi-ALD sel X dengan mengembalikan protein ALD mereka ability to oxidize VLCFA kemampuan untuk mengoksidasi VLCFA Implementation of therapy before onset of neurologic - Pelaksanaan terapi sebelum terjadinya neurologis symptoms possible with early diagnosis diagnosis kemungkinan gejala awal dengan Page 20 Page 20 Treatment Pengobatan Dietary Diet VLCFA's are synthesized endogenously and acquired - VLCFA adalah disintesis endogen dan diperoleh exogenously through diet eksogen melalui diet Dietary restriction alone of fatty acids needed to synthesize - Pembatasan diet saja asam lemak yang diperlukan untuk mensintesis VLCFA's has been unsuccessful VLCFA telah telah berhasil Addition of mono-unsaturated oleic acid and erucic acid has - Penambahan monounsaturated asam oleat dan asam erusat telah been shown to reduce levels of VLCFA's in cultured skin telah terbukti mengurangi tingkat VLCFA di kulit kultur fibroblasts fibroblas 4:1 mixture of glyceral trioleate:glyceral trierucate (Lorenzo's - Campuran 04:01 dari trioleate glyceral: trierucate glyceral (Lorenzo oil) has been shown to dramatically reduce plasma levels of minyak) telah ditunjukkan untuk secara dramatis mengurangi kadar plasma VLCFAs VLCFA's Unfortunately has little to no effect on patients already suffering Sayangnya memiliki sedikit tidak berpengaruh pada pasien yang sudah menderita neurologic involvement keterlibatan neurologis Preventive effect in asymptomatic patients has been efek pencegahan pada pasien asimtomatik telah demonstrated menunjukkan Page 21 Page 21 References Referensi Moser HW. Moser HW. Adrenoleukodystrophy: phenotype, Adrenoleukodystrophy: fenotipe, genetics, pathogenesis and therapy. Brain . genetika, patogenesis dan terapi. Otak. 1997;120:1485-1508 1997; 120:1485-1508 Moser HW et al. HW Moser et al. Progress in X-linked Kemajuan dalam X-link adrenoleukodystrophy. Current Opinion in Neurology . adrenoleukodystrophy. Opini Berlaku di Neurology. 2004;17:263-269 2004; 17:263-269 Nelson Textbook of Pediatrics, 17th edition. Nelson Textbook of Pediatrics, edisi 17.