Enfermedades Mitocondriales: Sndrome de MELAS

Integrantes: Rodrigo Corts Manuel Durn Juan Fuentes Karim Gallardo Luis Ortiz

ET: Hernn Rubilar

Carrera: Medicina Curso: Biologa Celular y Molecular Fecha de entrega: 3 de Noviembre

Introduccin Las enfermedades mitocondriales son un conjunto de desrdenes resultantes de la deficiencia de ciertas protenas localizadas en las mitocondrias. Estas pueden estar originadas tanto debido a mutaciones en genes del DNAmt, as como tambin por mutaciones en el DNAn en secciones que codifican protenas mitocondriales. Esto puede conducir a un descenso en la produccin de ATP, formacin de radicales libres o alteraciones en la homeostasis del calcio en la clula. (1) Las manifestaciones clnicas de las enfermedades mitocondriales son muy heterogneas, pueden presentarse como enfermedades fatales en el recin nacido, o como enfermedades degenerativas. Presentan mltiples sntomas y signos por afectacin de diversos tejidos y rganos no relacionados desde los puntos de vista fisiolgico y embriolgico. La heterogeneidad de las manifestaciones clnicas, morfolgicas y bioqumicas de las enfermedades hace que su clasificacin se base muy frecuentemente en las caractersticas genticas de las mutaciones, a pesar de que en algunos casos, una misma mutacin puede dar lugar a fenotipos clnicos muy diversos. As, dichas enfermedades se pueden dividir en 3 grandes grupos. (1) El primero corresponde a las enfermedades atribuibles a reorganizaciones del DNAmt por inserciones, deleciones, o ambas. Este tipo de mutaciones probablemente son causadas por daos en genes nucleares que controlan la replicacin del DNAmt. El segundo corresponde a enfermedades asociadas a depleciones del DNAmt, que puede estar originada debido a mutaciones en genes nucleares que controlan el nmero de copias del DNAmt. Por tanto al igual que en el primer caso es un trastorno de herencia mendeliana Por ultimo tenemos a las Enfermedades asociadas con mutaciones puntuales. Dado el alto ndice de mutacin del DNAmt, es posible encontrar un gran nmero de estas mutaciones, sin embargo la mayora son silenciosas, pues no causan ningn tipo de defecto. Enmarcada dentro de este ltimo grupo se encuentra el sndrome de MELAS. Resulta interesante realizar el estudio de esta enfermedad debido a que es causada por una mutacin en el DNAmt y no en el DNAn, haciendo este grupo de patologas nico en su categora. A pesar de su prevalencia en extremo baja, el conocimiento de esta enfermedad nos puede ayudar en nuestro desarrollo profesional a dilucidar, en una posible eventualidad, un caso de difcil diagnstico.

Desarrollo y Discusin

1.La mitocondria. 1.1 Propiedades y funcin de la mitocondria. En primer lugar, para poder comprender el sndrome de MELAS se hace necesario hablar sobre la mitocondria, este organelo posee una doble membrana: la membrana externa que en condiciones fisiolgicas es lisa y bastante permeable gracias a la presencia de porinas o canales inicos, que permiten el paso de diversas molculas; la membrana interna, en cambio, se encuentra plegada, formando crestas, y es extremadamente selectiva al paso de sustancias gracias a los componentes de su membrana, especialmente el fosfolpido cardiolipina, y mltiples transportadores especficos. Todas estas caractersticas le proporciona diversas funciones, pero principalmente las que se encuentran alteradas por el sndrome de MELAS podemos nombrar a la generacin de ATP y la regulacin del calcio.(1) 1. 2 El material gentico de la mitocondria. Ahora, refirindose especficamente al material gentico, la mitocondria posee un DNA propio, circular, que est formado por 16.569 pares de bases, siendo esta, en relacin al DNA del ncleo de la clula una cantidad muy pequea. Codifica para 37 genes: 13 para subunidades de los complejos respiratorios I, III, IV y V, 22 para RNA de transferencia (tRNA) y 2 pares de RNA ribosomal (rRNA). De lo anterior es posible dilucidar que existen protenas que conforman el sistema Oxphos sintetizadas a partir de DNAn, donde su transcripcin no ocurre en el interior de la mitocondria.(1) 1.3 Mutaciones del DNAmt. Una de las caractersticas de importancia del DNAmt es que este no se recombina, lo que implica que los nicos cambios que pueden haber ocurrido en este DNA se deben exclusivamente a mutaciones, pudiendo estas ocasionarse a lo largo de las generaciones. (1) Su tasa de error transcripcional es 5 a 10 veces mayor que en el DNAn. La posibilidad de una mutacin en el DNAmt es, por lo tanto, considerablemente ms factible (2). Esta elevada tasa de mutacin se debe a 3 aspectos fundamentales: la generacin de radicales de oxgeno por la cadena respiratoria, la ausencia de histonas que protejan el DNA y la baja presencia de sistemas de reparacin. (1)

2. Bases celulares y moleculares del sndrome de MELAS. 2.1 Heredabilidad del sndrome de MELAS. El sndrome de MELAS al igual que otras enfermedades mitocondriales es multisistmico (aunque usualmente el dao ms importante se da a nivel del sistema nervioso) y de herencia materna, debido a que las mitocondrias de cada ser humano corresponden a las mitocondrias que se encontraban en el cigoto femenino y son, por lo tanto, heredadas de la madre. En el gameto masculino las mitocondrias se localizan en su mayora en la cola del espermatozoide no participando en la fertilizacin. Desde la fecundacin en adelante, durante cada mitosis o meiosis, las mitocondrias se repartirn completamente al azar entre las nuevas clulas y cada una de ellas poseer cientos o miles de molculas de DNA mitocondrial. (1) 2.2 Mutacin del DNAmt en el sndrome de MELAS y sus consecuencias a nivel mitocondrial. La causa mas frecuente del sndrome de MELAS ocurre por la sustitucin de A por G en el gen tRNALeu en el nucletido 32433-4. Este dao esta presente en el 80% de los pacientes que presentan esta enfermedad (2). El dao en este gen afecta la funcin normal de la mitocondria de diferentes maneras. En primer lugar, el tRNALeu dentro de la mitocondria sufrir cambios tanto en su cantidad, disminuyendo, como en su calidad, menguando su capacidad de agregar leucina a las protenas sintetizadas anteriormente en los ribosomas mitocondriales. Tambin se ver reducida su capacidad de actuar en conjunto con ciertas enzimas encargadas del procesamiento de largas cadenas de mRNA policistrnico durante la traduccin, pudiendo dar como resultado una variacin aun mayor en la estructura de las protenas. (7) La mutacin en el nucletido 32433 afecta adems a uno de los pares ribosomales de la mitocondria, el 16s RNA , impidiendo la unin adecuada del factor proteico que se encargar de regular la detencin de la transcripcin de este gen al DNAmt, y continuando con la transcripcin de mRNA. Esto trae consigo un desfase en la proporcin de ribosomas versus mRNA, dificultando an mas la correcta traduccin. Tambin se ve afectada la enzima NAADH deshidrogenasa debido a que el fragmento de ADN que la transcribe colinda con el DNA del tRNALeu(7) Todo esto provoca defectos en la actividad de los complejos respiratorios y en la sntesis de protenas mitocondriales componentes de la cadena respiratoria (4).

3. Patologas asociadas al sndrome de MELAS. 3.1 Explicacin de las diversidad de las patologas asociadas con MELAS Es importante tener en cuenta, a la hora de comprender la expresin diferenciada del sndrome de MELAS entre distintas personas los siguientes factores: En primer lugar, existe una heteroplasmia respecto a la cantidad de DNAmt. Cada clula posee varias mitocondrias, cada una con 2 a 10 copias de DNA. As, es posible tener diferentes niveles de DNA mutante, con variados niveles de expresin del mismo. En segundo lugar, existe una distribucin tisular diferenciada de las mitocondrias mutadas. Debido a esto, los diversos tejidos se vern afectados de distintas maneras. Esta distribucin tisular diferenciada es diferente para cada individuo con MELAS. Debido a esto, es posible que una persona sufra de encefalopatas aun cuando un el conteo de mitocondrias mutadas en relacin a las no mutadas en la sangre sea muy baja. Por ltimo, el efecto umbral, el cual se refiere a que el mal funcionamiento de las mitocondrias se har ms visible en aquellos tejidos que poseen un metabolismo ms rpido y exigente, como el msculo cardaco y la musculatura extra ocular.(6) 3.2 Signos y sntomas clnicos asociados con MELAS y su relacin con su origen celular. A partir de l MELAS se desarrollan una serie de patologas ligadas al mal funcionamiento de las mitocondrias. Debido a la gran cantidad de funciones que cumple el ATP en el cuerpo humano, siendo la mitocondria la principal fuente de este. Las consecuencias de su carencia se pueden dar prcticamente en cualquier tejido o funcin de este. Prcticamente todas que personas que sufren de este sndrome poseen una mayor cantidad de cido lctico que quienes no la poseen, debido a que las clulas tratan de obtener ATP a travs de la gliclisis anaerbica. Una de las patologas ms graves corresponden a episodios similares a accidentes vasculares enceflicos , con caractersticas semejantes a un accidente vascular normal, solo que el dao no est limitado a un rea vascular en especfico. Esto causado por la fosforilacin del ATP insuficiente, evitando el buen funcionamiento de la bomba sodio potasio, obligando a las neuronas a una mayor gliclisis anaerbica, aumentando la cantidad de cido lctico y por consiguiente modificando el pH del encfalo. A menudo estos episodios similares a un accidente vascular enceflico

suelen suceder en momentos en los cuales el organismo posee un gran requerimiento energtico, siendo gatillables por crisis convulsivas u otras enfermedades y pueden acabar produciendo sordera o demencia. (3) Otras patologas asociadas a MELAS son las cardiopatas. Las mitocondrias representan entre el 20% y el 40% del volumen de los cardiocitos . El mal funcionamiento de estas se traduce en una hipertrofia del miocardio y en un aumento inicial del numero de estas, para ulteriormente producirse una disminucin notable en su numero. (5) Adems de las patologas antes nombradas, los pacientes pueden sufrir de debilidad, cansancio fcil, intolerancia al ejercicio, retardo en el desarrollo, dificultades de aprendizaje, dficit de atencin, retraso del crecimiento, convulsiones generalizadas, focales o mioclnicas, anormalidades visuales, hemipleja, migraa, oftalmopleja, atrofia ptica, retinitis pigmentaria, prdida de audicin, cardiomiopata hipertrfica, defectos en la secrecin de insulina y oliguria asociada con sndrome nefrtico.(4)

Conclusin. Las mitocondrias son organelos de suma importancia debido a su activo rol en la generacin de ATP, adems de participar en la homeostasis del calcio en la clula, por lo que una alteracin en su funcin puede producir variadas afecciones al organismo. Estas se caracterizarn por la deficiencia de algunas funciones celulares dependientes de ATP, como la contraccin muscular, lo que explicara la miopata. La alteracin del tRNALeu causa un efecto mayor que el que producira una mutacin sobre un mRNA, ya que este ltimo solo afectara a la protena a la cual codificar. En cambio, el efecto del tRNALeu alterado es ms general debido a que cambiar la estructura de todas las protenas que son sintetizadas en la mitocondria. La particularidad del origen del sndrome de MELAS provoca que solo pueda ser heredado de una madre portadora, ya que el gameto femenino aporta las mitocondrias en la fecundacin. Adems, durante el desarrollo del ovocito, las mitocondrias se dividen aleatoriamente entre las clulas resultantes de la meiosis, por lo que existe la posibilidad de que un ovocito termine con una carga mayor o menor de mitocondrias con DNA mutado. Es recomendable que una mujer que posea este sndrome medite muy bien su decisin de ser madre, pues la posibilidad de que su hijo padezca MELAS es muy alta. Ha sido imposible encontrar una cura para el sndrome de MELAS, debido a que no hay tcnicas que permitan cambiar el DNA de una manera deseada. Sin embargo, se podra considerar la posibilidad de investigar el funcionamiento de los mecanismos de deteccin y reparacin de DNA en la clula y evaluar la factibilidad de agregar o activar estos mecanismos para reparar errores en el DNAmt, lo que generara tRNALeu no mutados, lo que sera realizable en un ovocito in vitro para el caso de una mujer con MELAS que quiera tener un hijo. Otra posibilidad es, previo a la fertilizacin, realizar un recambio de mitocondrias en el ovocito in vitro, lo que generara a un individuo sano. Por el momento, una forma de tratar el sndrome de MELAS es tomar medidas preventivas de la acidosis lctica desencadenada en situaciones de elevado gasto energtico o precipitada por frmacos y, por otra parte, un tratamiento farmacolgico paliativo con coenzimas respiratorias o frmacos que suplen el dficit en la fosforilacin oxidativa. Tambin est en estudio el empleo de bicarbonato intravenoso y corticoides en la fase aguda del ictus.

Bibliografa

(1) Arredondo A, Venet G, Romn O, Ramrez E. 2012. Bases moleculares de las enfermedades mitocondriales. Medisan 16 (5): 795-802 (2) Chinnery P, Howell N, Lightowlers R, Turnbull D. 1997. Molecular pathology of MELAS and MERF. The relationship beetwen mutation load and clinical phenotypes. Brain 120: 17131721 (3) Contreras P, Elso M, Ramrez D, Cartier L. 2008.Pseudo-infarto cerebral como primera manifestacin de un MELAS tardo. Rev. chil. neuro-psiquiat 46 (1): 35-42 (4) Guevara J, Gonzalez L, Urbez J, Parada Y. 2007. Encefalopata infantil asociada con la mutacin A3243G MELAS. Invest. cln 48 (2): 243-248 (5) Hamana L, Surez C. Patologa mitocondrial en las enfermedades del miocardio. Gac Md Caracas 110 (4) : 478- 493 (6) Harrison- Gmez C, Harrison-Ragle A, Macas A, Guerrero V. 2009. Mutacin de ADN mitocondrial A3243G y expresin fenotpica heterognea. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 47 (2): 219- 225 (7) King M, Koga Y, Davidson M, Schon E.1992. Defects in Mitochondrial Protein Synthesis and Respiratory Chain Activity Segregate with the tRNALeU(UUR) Mutation Associated with Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes. Mol. Cell. Biol. 12: 480- 490