Climaterio 85 Completo OK

MEDICINA INTEGRAL PARA LA MUJER Una puBlicacin para la actualiZacin mdica cOntinua
Climaterio
REVISTA DEL
RGANO DE LA ASOCIACIN MEXICANA PARA EL ESTUDIO DEL CLIMATERIO, AC
Asociacin Mexicana para el Estudio del Climaterio, AC Mesa Directiva 2010-2012 Presidente: Dr. Jess Armando Montao Uzcanga Vicepresidente: Dr. Alberto Alvarado Garca Secretario: Dra. Imelda Hernndez Marn Secretario suplente: Dr. Alejandro Vzquez Alans Tesorero: Dr. Gabriel Alejandro Gallo Olvera Tesorero suplente: Dr. Jos Roberto Silvestri Tomassoni Vocales: Dra. Mara Antonia Basavilvazo Rodrguez, Dr. Luis Ignacio Avia Cueto Dr. Fernando Snchez Aguirre COMIT EDITOrIAL Editores Dr. Samuel Karchmer K Dr. Cuauhtmoc Celis Gonzlez Coeditores Dr. Alfonso Murillo Uribe Dra. Dbora Legorreta Peyton Dra. Mara de Lourdes Morato Hernndez Dr. Imelda Hernndez Marn Dr. Jos Efran Vzquez Martnez de Velasco Dra. Fernanda Ro de la Loza Cava Dr. Eduardo Motta Martnez Dr. Jos Alberto Hernndez Bueno Asociacin Mexicana para el Estudio del Climaterio, AC. Montecito 38, piso 14, oficina 5, colonia Npoles, CP 03810, Mxico, DF. Tel.: 9000-4827 y 28. E-mail: ameclim@prodigy.net.mx Editor fundador: Dr. Javier Santos Gonzlez
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Revista del climaterio Volumen 15, Nm. 85, noviembre-diciembre, 2011
Climaterio
REVISTA DEL MEDICINA INTEGRAL PARA LA MUJER
Volumen 15, nmero 85, noviembre-diciembre, 2011
CONTENIDO
ARTCULO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE
CONTENTS
Efecto de las isoflavonas de soya en la recurrencia de cncer de mama y muerte en pacientes que reciben tratamiento endocrino coadyuvante Xinmei Kang, Qingyuan Zhang, Shuhuai Wang, Xu Huang, Shi Jin
Effect of soy isoflavones on breast cancer recurrence and death for patients receiving adjuvant endocrine therapy Xinmei Kang, Qingyuan Zhang, Shuhuai Wang, Xu Huang, Shi Jin
ARTCULOS DE REVISIN
REVIEW ARTICLES
La clasificacin FIGO de causas de sangrado uterino anormal en los aos reproductivos Malcolm G Munro, Hilary OD Critchley, Ian S Fraser para el Grupo de Trabajo de Trastornos Menstruales de FIGO 18 Libido baja en mujeres CR Emerson 26 Manejo ptimo de la depresin perimenopusica Barbara L Parry 37
REVISIONES BIBLIOGRFICAS
The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years Malcolm G Munro, Hilary OD Critchley, Ian S Fraser for the FIGO Menstrual Disorders Working Group 18 Review of low libido in women CR Emerson 26 Optimal management of perimenopausal depression Barbara L Parry 37
BIBLIOGRAPHICAL REVIEWS
Revista del Climaterio 2011;15(85):1-8
Artculo original Efecto de las isoflavonas de soya en la recurrencia de cncer de mama y muerte en pacientes que reciben tratamiento endocrino coadyuvante*
Xinmei Kang, Qingyuan Zhang, Shuhuai Wang, Xu Huang, Shi Jin
RESUMEN
Antecedentes: el consumo de isoflavonas de soya en mujeres con cncer de mama se ha vuelto una preocupacin de salud pblica, porque estos compuestos tienen efectos estrognicos dbiles. Hay poca evidencia clnica acerca de su seguridad para pacientes con cncer de mama que estn recibiendo tratamiento endocrino coadyuvante. Mtodos: examinamos las asociaciones entre el consumo dietario de isoflavonas de soya y la recurrencia de cncer de mama y muerte en pacientes que se sometieron a intervencin quirrgica por cncer de mama entre agosto de 2002 y julio de 2003 y que estaban recibiendo tratamiento endocrino coadyuvante. Medimos al inicio el consumo dietario de las isoflavonas de soya con un cuestionario validado de frecuencia de alimentos. Calculamos las razones de riesgo (RR) y los intervalos de confianza a 95% (IC) por medio de modelos de regresin de riesgos proporcionales multivariables de Cox. Tambin estratificamos los anlisis por estado de receptor hormonal y tratamiento endocrino. Resultados: el periodo de seguimiento medio para las 524 pacientes de este estudio fue de 5.1 aos. Entre las pacientes premenopusicas, la tasa de muerte global (30.6%) no se relacion con el consumo de isoflavonas de soya (RR = 1.05, IC 95% 0.78-1.71 para el cuartil ms alto [> 42.3 mg/da] vs el cuartil ms bajo [< 15.2 mg/da], p para tendencia = 0.87). En relacin con las mujeres posmenopusicas en el cuartil ms bajo de consumo de isoflavonas de soya, el riesgo de recurrencia de las pacientes posmenopusicas en el cuartil ms alto fue significativamente menor (RR = 0.67, IC 95% 0.54-0.85, p para tendencia = 0.02). Se observaron asociaciones inversas en pacientes con enfermedad positiva a receptores de estrgeno y progesterona y en quienes reciban tratamiento con anastrozol. Interpretacin: el alto consumo dietario de isoflavonas de soya se asoci con menor riesgo de recurrencia en pacientes posmenopusicas con cncer de mama positivo a receptores de estrgeno y progesterona y en quienes estaban recibiendo anastrozol como tratamiento endocrino.
ABSTRACT
Background: The intake of soy isoflavones among women with breast cancer has become a public health concern, because these compounds have weak estrogenic effects. There is little clinical evidence about their safety for patients with breast cancer who are receiving adjuvant endocrine therapy. Methods: For patients who underwent surgery for breast cancer between August 2002 and July 2003 and who were receiving adjuvant endocrine therapy, we examined associations between dietary intake of soy isoflavones and recurrence of breast cancer and death. We measured dietary intake of soy isoflavones at baseline using a validated food frequency questionnaire. We estimated hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) by means of multivariable Cox proportional hazards regression models. We further stratified the analyses by hormonal receptor status and endocrine therapy. Results: The median follow-up period for the 524 patients in this study was 5.1 years. Among premenopausal patients, the overall death rate (30.6%) was not related to intake of soy isoflavones (HR = 1.05, 95% CI 0.78-1.71 for the highest quartile [> 42.3 mg/day] v. the lowest quartile [< 15.2 mg/day], p for trend = 0.87). Relative to postmenopausal patients in the lowest quartile of soy isoflavone intake, the risk of recurrence for postmenopausal patients in the highest quartile was significantly lower (HR = 0.67, 95% CI 0.54-0.85, p for trend = 0.02). Inverse associations were observed in patients with estrogen and progesterone receptor positive disease and those receiving anastrozole therapy. Interpretation: High dietary intake of soy isoflavones was associated with lower risk of recurrence among postmenopausal patients with breast cancer positive for estrogen and progesterone receptor and those who were receiving anastrozole as endocrine therapy.
Traducido de: Kang X, Zhang Q, Wang S, Huang X, Jin S. Effect of soy isoflavones on breast cancer recurrence and death for patients receiving adjuvant endocrine therapy. CMAJ 2010;182(17):1857-1862.
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iversos beneficios para la salud, en trminos de cncer y enfermedad cardiovascular, se han atribuido al consumo de alimentos de soya, principalmente gracias a las isoflavonas de soya.1 Tres isoflavonas
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principales representan casi todas las isoflavonas en los frijoles de soya: genistena (cerca de 50%), daidzena (cerca de 40%) y glicitena (cerca de 10%). La estructura qumica de las isoflavonas de soya es similar a la de los estrgenos. Por tanto, se considera que las isoflavonas son posibles moduladores selectivos del receptor de estrgeno, los cuales pueden unirse a los receptores de estrgeno y estimular o inhibir selectivamente la accin similar a la del estrgeno en varios tejidos.2 Debido a que los alimentos basados en soya ahora se consumen con ms frecuencia que antes, como un enfoque alternativo para tratar los sntomas de la menopausia y para promover la salud cardiovascular,3,4 han surgido preocupaciones acerca del consumo de estos compuestos por pacientes con cncer de mama sensible a hormonas, en quienes el crecimiento del tumor depende, en gran medida, del estrgeno. El tamoxifeno y el anastrozol comnmente se prescriben como tratamiento endocrino coadyuvante contra el cncer de mama sensible a hormonas, y estos frmacos son eficaces en prevenir la recurrencia y prolongar la supervivencia.5,6 En algunos estudios experimentales no se encontr que los efectos inhibitorios del tamoxifeno en el crecimiento de tumores de mama implantados se debieran a la administracin dietaria de isoflavonas de soya,7,8 pero en otros modelos de cncer en roedores los alimentos de soya parecieron aumentar los efectos benficos del tamoxifeno.9 Poco se sabe acerca de los efectos potenciales de consumir isoflavonas de soya en pacientes con cncer de mama que estn recibiendo tratamiento endocrino coadyuvante. Usamos los datos para una cohorte de pacientes posoperadas con cncer de mama que estaban recibiendo tratamiento endocrino coadyuvante para examinar la relacin entre el consumo de isoflavonas de soya y la recurrencia de cncer de mama y muerte. MTODOS
Participantes del estudio
dio su aprobacin tica. Para cada paciente contactamos al mdico para confirmar la elegibilidad y pedimos al mdico que contactara a la paciente en nuestra representacin. Dos patlogos confirmaron independientemente el estado del receptor hormonal de los tumores con la revisin de los resultados de la tincin inmunohistoqumica con peroxidasa de estreptavidina. El corte de positividad se estableci en tincin nuclear a 10% de clulas tumorales para el receptor de estrgeno o de progesterona. Los criterios para la menopausia fueron: edad de 60 aos o ms; edad menor de 60 aos y amenorrea durante al menos 12 meses, o edad menor de 60 aos y amenorrea durante menos de 12 meses, con hormona folculo estimulante y estradiol en los valores posmenopusicos. Las pacientes recibieron 20 mg/da de tamoxifeno o 1 mg/da de anastrozol como tratamiento endocrino coadyuvante durante cinco aos, a menos que los efectos adversos fueran inaceptables o la enfermedad progresara.
Valoracin del consumo dietario de isoflavonas de soya
De agosto de 2002 a julio de 2003 reclutamos mujeres con diagnstico de cncer de mama temprano o local avanzado que estaban recibiendo tratamiento endocrino coadyuvante despus de la intervencin quirrgica en el Hospital de Cncer de la Universidad Harbin, en Harbin, China. Identificamos a las pacientes potencialmente elegibles revisando los registros de diagnstico patolgico del hospital despus de la operacin por cncer de mama. El Comit de Revisin Institucional de la Universidad Mdica de Harbin
Despus de obtener el consentimiento informado, pedimos a cada paciente completar un cuestionario completo que cubra caractersticas demogrficas, actividad fsica y dieta habitual. El cuestionario de frecuencia de alimentos se model despus de un instrumento validado10 e incluy preguntas acerca del consumo habitual de leche de soya, harina de soya, frijoles de soya secos y frescos, germinados de soya, tofu y otros productos de soya. Tambin hicimos una entrevista durante la cual preguntamos a cada participante acerca de la frecuencia del consumo de varios alimentos de soya (al da, a la semana, al mes o al ao) en los cinco aos anteriores. Entonces calculamos el consumo de isoflavonas de soya con la base de datos de composicin de alimentos publicada por el Centro Chino para el Control y Prevencin de Enfermedades, el cual proporciona el contenido de isoflavonas de alimentos seleccionados.11 Categorizamos el consumo diario medio de isoflavonas de soya en cuartiles. Tambin preguntamos a todas las participantes si su consumo de alimentos de soya despus del diagnstico era similar, mayor o menor que su consumo habitual de estos alimentos en los cinco aos anteriores.
Seguimiento
Dimos seguimiento a las pacientes hasta julio de 2008. De los registros mdicos de las pacientes que podan contac-
Efecto de las isoflavonas de soya en la recurrencia de cncer de mama y muerte
tarse en ese momento, obtuvimos datos clnicos completos de nuestros anlisis, incluyendo la edad al momento del diagnstico, historial mdico, estado de Karnofsky, estado de la menopausia, diagnstico patolgico, estadio clnico del cncer, tratamiento (intervencin quirrgica, quimioterapia, radioterapia y tratamiento endocrino), respuesta al tratamiento y resultado global. Tambin obtuvimos informacin acerca del progreso de la enfermedad, fecha de recurrencia (si la hubo) y fecha y causa de muerte (si ocurri). Para las participantes que no pudieron contactarse, establecimos estado de supervivencia por el vnculo con un registro de mortalidad.
Anlisis estadstico
pruebas estadsticas se basaron en la probabilidad de dos colas y un nivel de significado establecido en < 0.0.5. RESULTADOS De 565 pacientes elegibles cuyos mdicos aceptaron que podan participar, 524 se incluyeron y completaron el cuestionario. Al momento del diagnstico las pacientes variaron en edad de 29 a 72 aos (Cuadro 1). De las 524 pacientes, 248 (47.3%) eran premenopusicas, 276 (52.7%) eran posmenopusicas, 446 (85.1%) reciban quimioterapia coadyuvante y 55 (10.5%) se sometieron a radioterapia posoperatoria. Las 248 pacientes premenopusicas y 190 de las posmenopusicas recibieron tamoxifeno como tratamiento endocrino coadyuvante y 86 de las pacientes posmenopusicas recibieron anastrozol. Todas las pacientes tenan cncer positivo al receptor de estrgeno, al receptor de progesterona o a ambos (Cuadro 1). El intervalo medio entre la operacin y la entrevista del estudio fue de 120 das. En estas pacientes la leche de soya represent 26% del consumo total de isoflavonas de soya, seguida por el tofu (21%) y la harina de soya (15%). El consumo dietario medio de isoflavonas fue de 25.6 mg/da para todas las pacientes. En los cuartiles de los consumos de isoflavonas, el consumo medio fue de 6.5, 18.2, 35.8 y 49.6 mg/ da. Estas cantidades pertenecen al intervalo promedio de consumo de isoflavonas de soya en pases asiticos (25-50 mg/da).14 Todas las participantes completaron la encuesta complementaria acerca del consumo de alimentos de soya. La mayora de las participantes (452 [86.3%]) no report cambios en el consumo de alimentos de soya durante los cinco aos previos, 29 (5.5%) reportaron un incremento y 43 (8.2%) reportaron disminucin. De las 524 pacientes originales, en julio de 2008 pudimos contactar directamente a 508 para el seguimiento. Entre las 16 pacientes que no pudimos contactar directamente, el registro de mortalidad revel 10 muertes. Para seis pacientes no hubo coincidencia en el registro y asumimos que an estn vivas. El nmero total de muertes fue de 154, y de stas 132 se debieron a cncer de mama. Las otras causas de muerte fueron enfermedad cardiovascular (12 pacientes), enfermedad respiratoria (cinco), otros cnceres (dos) y otras causas (tres). La tasa de recurrencia a cinco aos de las pacientes premenopusicas fue mayor que en las pacientes posme-
Usamos regresin de riesgos proporcionales de Cox para calcular razones de riesgo (RR) e intervalos de confianza de 95% (IC) para la asociacin entre el consumo de isoflavonas de soya y recurrencia o muerte, con valores de RR mayores de 1.0 que indican mayor riesgo. Calculamos el tamao de la muestra para la regresin de Cox usando el mtodo reportado por Hsieh y Lavori.12 De acuerdo con nuestros resultados preliminares, necesitamos una muestra de 246 observaciones para alcanzar poder de 80% a un nivel de significado de p = 0.05 para detectar una tasa de muerte anticipada de 30%. En los anlisis multivariables para las pacientes pre y posmenopusicas ajustamos los modelos para los siguientes factores de riesgo que se sabe estn relacionados con la supervivencia de cncer de mama: edad al diagnstico, estadio TNM, estado de receptor hormonal, quimioterapia, radioterapia y tratamiento endocrino. Desarrollamos nuestros modelos multivariables finales usando la seleccin escalonada permitiendo a algunas variables permanecer en el modelo si eran significativas a nivel de 0.05. Aplicamos la funcin cbica en los anlisis de regresin de Cox para probar el supuesto de los riesgos proporcionales y evaluar el patrn de asociacin entre el consumo de isoflavonas de soya y la recurrencia o muerte.13 Para probar para las tendencias lineales a lo largo de los cuartiles del consumo de isoflavonas de soya, asignamos el valor medio para la poblacin de estudio para cada categora y usamos estos valores como una variable continua. Efectuamos anlisis estratificados por estado de receptor de estrgeno y progesterona y por tratamiento endocrino para evaluar si estos factores hormonales modificaron la asociacin entre el consumo de isoflavonas de soya y la recurrencia del cncer de mama. Todas las
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Cuadro 1. Caractersticas demogrficas y clnicas de 524 pacientes con cncer de mama Evento; nm. (%) de pacientes Recurrencia Valor p n = 195 0.030 104 (100) 197 (100) 156 (100) 67 (100) 248 (100) 276 (100) 64 (100) 345 (100) 115 (100) 295 (100) 152 (100) 77 (100) 438 (100) 86 (100) 446 (100) 78 (100) 55 (100) 469 (100) 132 (100) 132 (100) 130 (100) 130 (100) 43 (41.3) 76 (38.6) 52 (33.3) 14 (20.9) 0.24 94 (37.9) 91 (33.0) < 0.001 10 (15.6) 96 (27.8) 79 (68.7) 0.88 102 (34.6) 54 (35.5) 29 (37.7) 0.41 158 (36.1) 27 (31.4) 0.055 150 (33.6) 35 (44.9) 0.056 13 (23.6) 172 (36.7) 0.41 54 (40.9) 47 (35.6) 43 (33.1) 41 (31.5) 39 (29.5) 37 (28.0) 40 (30.8) 38 (29.2) 18 (32.7) 136 (29.0) 0.97 122 (27.4) 32 (41.0) 0.57 129 (29.5) 25 (29.1) 0.014 79 (26.8) 48 (31.6) 27 (35.1) 0.94 8 (12.5) 81 (23.5) 65 (56.5) 0.28 76 (30.6) 78 (28.3) < 0.001 32 (30.8) 62 (31.5) 43 (27.6) 17 (25.4) 0.55
Caracterstica Edad al diagnstico, aos < 45 45-54 55-64 > 64 Estado de la menopausia Premenopausia Posmenopausia Estadio TNM I II III Estado de RE/RP RE+/RP+ RE+/RPRE-/RP+ Tratamiento endocrino Tamoxifeno Anastrozol Quimioterapia S No Radioterapia S No Isoflavonas de soya < 15.2 15.3-25.4 25.5-42.3 > 42.3
Total n = 524
Muerte n = 154
Valor p 0.73
RE: receptor de estrgeno; RP: receptor de progesterona.
nopusicas, pero esta diferencia no fue estadsticamente significativa. Hubo una tendencia hacia el incremento en las tasas de recurrencia y muerte con empeoramiento del estadio TNM (p < 0.01). Las tasas de recurrencia y muerte no variaron significativamente con el estado del receptor de estrgeno y progesterona o con el tratamiento endocrino.
Estado de la menopausia
No hubo asociacin entre el consumo de isoflavonas de soya y recurrencia y muerte entre pacientes premenopusicas, y esta relacin no vari por los factores pronsticos seleccionados, que incluyen la edad al diagnstico, estado
de receptor hormonal, estadio TNM o tratamiento contra el cncer (Cuadro 2). Entre las pacientes posmenopusicas, se observ una asociacin inversa entre el consumo de las isoflavonas de soya y la recurrencia. En comparacin con pacientes posmenopusicas del cuartil ms bajo de consumo de isoflavonas de soya (< 15.2 mg/da), quienes estaban en el cuartil ms alto (> 42.3 mg/da) tuvieron un riesgo significativamente menor de recurrencia (RR 0.67, IC 95% 0.54-0.85, p para tendencia = 0.02). En contraste, no hubo asociacin entre el consumo de isoflavonas de soya y muerte en pacientes posmenopusicas. Los resultados de los anlisis para mortalidad especfica por cncer de mama
Cuadro 2. Asociacin ajustada entre isoflavonas de soya y recurrencia de cncer de mama o muerte en 248 mujeres premenopusicas y 276 posmenopusicas (total n = 524) Premenopausia Isoflavonas de soya, mg/d Casos de recurrencia Riesgo de recurrencia, RR ajustada* (IC 95%) 1.00 0.96 (0.62-1.46) 0.86 (0.56-1.47) 0.88 (0.61-1.23) 0.46 Muertes Riesgo de recurrencia, RR ajustada* (IC 95%) 1.00 0.95 (0.76-1.56) 0.92 (0.59-1.43) 1.05 (0.78-1.71) 0.87 Casos de recurrencia Posmenopausia Riesgo de recurrencia, RR ajustada* (IC 95%) 1.00 0.74 (0.64-0.96) 0.72 (0.58-0.92) 0.67 (0.54-0.85) 0.02 Muertes Riesgo de recurrencia, RR ajustada* (IC 95%) 1.00 1.12 (0.81-1.82) 1.02 (0.72-1.51) 0.88 (0.56-1.24) 0.76
< 15.2 15.3-25.4 25.5-42.3 > 42.3 p para tendencia
29/68 24/63 20/58 21/59
21/68 19/63 17/58 19/59
25/64 23/69 23/72 20/71
18/64 20/69 21/72 19/71
RR: razn de riesgo; IC: intervalo de confianza. *Ajustado para la edad al diagnstico, estadio TNM, estado del receptor de estrgeno y progesterona, quimioterapia y radioterapia. Los valores de RR mayores de 1 indican mayor riesgo.
fueron similares a los de mortalidad por todas las causas (RR 0.92, IC 95% 0.60-1.31, p para tendencia = 0.82 para riesgo de muerte). Tambin examinamos la asociacin entre el consumo de isoflavonas de soya y la recurrencia o muerte en pacientes sin cambios en el consumo con el tiempo, para determinar si un cambio en el consumo despus del diagnstico puede alterar estas asociaciones. Las asociaciones fueron similares en esas pacientes (RR 0.68, IC 95% 0.59-0.87, p para tendencia = 0.02 para riesgo de recurrencia entre pacientes posmenopusicas).
Estado de receptor hormonal y tratamiento endocrino
pacientes posmenopusicas que reciban tratamiento con anastrozol, quienes estaban en el cuartil ms alto de consumo de isoflavonas tuvieron un riesgo significativamente menor de recurrencia que quienes estaban en el cuartil de consumo ms bajo (RR 0.65, IC 95% 0.47-0.85, p para tendencia = 0.005). La tasa de recurrencia de las pacientes posmenopusicas que reciban tratamiento con anastrozol fue 18.7% menor en las pacientes en el cuartil ms alto de consumo de isoflavonas de soya que en las pacientes en el cuartil ms bajo. INTERPRETACIN En este estudio, el consumo de isoflavonas de soya no afect la recurrencia y la muerte en las pacientes premenopusicas con cncer de mama que estaban recibiendo tratamiento endocrino. Sin embargo, las pacientes posmenopusicas en el cuartil ms alto de consumo de isoflavonas de soya tuvieron un menor riesgo de recurrencia mientras estaban recibiendo tratamiento endocrino. No hubo diferencia estadsticamente significativa en la actividad fsica u otros aspectos de la dieta habitual entre pacientes que coman cantidades altas y bajas de alimentos de soya, lo cual podra parecer que excluye cualquier efecto de estos factores del estilo de vida en los anlisis de riesgo. La evidencia epidemiolgica sugiere que la exposicin a concentraciones relativamente altas de isoflavonas de soya durante la adolescencia puede tener un efecto protector en relacin con el cncer de mama durante la adultez.15,16 Sin embargo, el consumo de complementos de
Estratificamos los anlisis para riesgo de recurrencia de acuerdo con el estado de receptor de estrgeno y progesterona y el tratamiento endocrino para pacientes posmenopusicas. Se observaron asociaciones inversas estadsticamente significativas entre el consumo de isoflavonas de soya y la recurrencia en pacientes con enfermedad positiva al estrgeno y progesterona y en pacientes que reciban tratamiento con anastrozol (Figura 1). Entre las pacientes posmenopusicas con cncer de mama positivo al estrgeno y progesterona, quienes estaban en el cuartil ms alto de consumo de isoflavonas tuvieron un riesgo significativamente menor de recurrencia que quienes estaban en el cuartil de consumo ms bajo (RM 0.66, IC 95% 0.49-0.86, p para tendencia = 0.01). La tasa de recurrencia de cncer de mama positivo a receptores de estrgeno y progesterona fue 12.9% menor en las pacientes en el cuartil ms alto de consumo de isoflavonas de soya que en las que estaban en el cuartil ms bajo. Entre las
Kang X y col.
Factor Estado RE/RP RE+/RP+
n/N 59/176
Comparacin Q2 vs Q1 Q3 vs Q1 Q4 vs Q1
RR (IC 95%) 0.76 (0.58-0.91) 0.72 (0.55-0.87) 0.66 (0.49-0.86) 1.21 (0.80-1.72) 1.04 (0.82-1.41) 1.12 (0.81-1.66) 1.07 (0.85-1.36) 1.10 (0.79-1.62) 1.05 (0.74-1.61)
Menor riesgo
Mayor riesgo
RE+/RP-
21/62
Q2 vs Q1 Q3 vs Q1 Q4 vs Q1
RE-/RP+
11/38
Q2 vs Q1 Q3 vs Q1 Q4 vs Q1
Tratamiento endocrino Tamoxifeno 64/190 Q2 vs Q1 Q3 vs Q1 Q4 vs Q1 Anastrozol 27/86 Q2 vs Q1 Q3 vs Q1 Q4 vs Q1 1.23 (0.78-1.86) 1.13 (0.79-1.71) 1.06 (0.76-1.67) 0.72 (0.56-0.92) 0.71 (0.54-0.88) 0.65 (0.47-0.85) 0.5 1 RR (IC 95%) Figura 1. Diagrama de forest de razones de riesgo ajustado (RR) para el efecto del consumo de isoflavonas de soya en la recurrencia de mujeres posmenopusicas con cncer de mama, estratificado por estado de receptor de estrgeno y progesterona y tratamiento endocrino. IC: intervalo de confianza; RE: receptor de estrgeno; Q1 a Q4: cuartiles de acuerdo con el consumo de isoflavonas de soya, Q1 es < 15.2 mg/da y Q4 es > 42.3 mg/da. 2
isoflavonas de soya (como terapia de reemplazo hormonal) por mujeres en alto riesgo de cncer de mama y por supervivientes de cncer de mama an es motivo de controversia. Han surgido inquietudes de que las isoflavonas de soya pueden tener un efecto nocivo en estas mujeres porque pueden estimular el crecimiento de los tumores de mama sensibles a estrgeno. Hasta ahora, la investigacin clnica ha sido limitada, y hay poca evidencia clnica que sugiera que el consumo de isoflavonas de soya incrementa el riesgo de cncer de mama en mujeres sanas o que empeora el pronstico en quienes tienen cncer de mama.17 Los resultados del Estudio de Cncer de Mama de Shangai, efectuado entre 1996 y 1998, mostraron que el consumo de soya no se relacion con la supervivencia de cncer de
mama libre de enfermedad, pero los autores de ese estudio no consideraron el tratamiento endocrino en sus anlisis de supervivencia.18 Un estudio epidemiolgico reciente que incluy 1,954 supervivientes de cncer de mama tambin sugiri un menor riesgo de recurrencia de cncer de mama con el consumo alto de daidzena y glicetina en mujeres posmenopusicas y usuarias de tamoxifeno.19 Despus de la menopausia, a pesar de la prdida de las hormonas ovricas, la mayor parte de los estrgenos estn formados en los tejidos perifricos y ejercen sus efectos localmente de manera paracrina o intracrina.20 En las mujeres posmenopusicas, la concentracin de 17-estradiol en tumores de mama es al menos 20 veces mayor que en la circulacin, pero en las mujeres premenopusicas con
cncer de mama, esta diferencia fue de slo cinco veces.21 Existe creciente evidencia de que las isoflavonas de soya pueden tener un efecto protector en trminos de inicio o progresin de cncer de mama porque inhiben la produccin local de estrgenos a partir de precursores circulantes en el tejido mamario. Experimentos in vitro han demostrado que las isoflavonas inhiben la actividad de la aromatasa y las deshidrogenasas 17-hidroxiesteroides incluidas en la sntesis de estradiol a partir de andrgenos y estronas circulantes.22,23 Esto puede explicar los efectos benficos de las isoflavonas de soya en las pacientes posmenopusicas que estn recibiendo tratamiento endocrino. El anastrozol es un inhibidor de la aromatasa de tercera generacin que se ha aprobado en todo el mundo para el tratamiento de cncer de mama en la posmenopausia. En el estudio aqu reportado, el alto consumo de isoflavonas de soya redujo el riesgo de recurrencia en pacientes que reciban tratamiento con anastrozol. Este efecto puede deberse a los efectos inhibitorios sinrgicos de las isoflavonas y el anastrozol en la sntesis de estrgeno. Encontramos que las asociaciones inversas estadsticamente significativas entre el consumo de isoflavonas de soya y la recurrencia de cncer de mama en mujeres posmenopusicas se limitaron a los cnceres de mama positivos al receptor de estrgeno y de progesterona. Este hallazgo apoya la idea de un papel diferencial de las isoflavonas de acuerdo con el estado de receptor hormonal. Esto es consistente con los resultados de un estudio de cohorte grande que inform un menor riesgo de cncer de mama positivo a receptores de estrgeno y de progesterona en la posmenopausia en asociacin con mayores consumos dietarios de lignanos de plantas y alta exposicin a enterolignanos en una poblacin occidental.24 Un estudio de control de casos tambin inform que altos consumos de verduras de hoja o amarillas se asociaron con menores riesgos de cncer de mama positivo a receptores de estrgeno y de progesterona en la posmenopausia.25 Estos resultados tambin estuvieron apoyados por el estudio epidemiolgico de Guha y col.,19 quienes encontraron que el riesgo de recurrencia disminuy con el aumento del consumo de isoflavonas en caso de tumores positivos a receptores de estrgeno y de progesterona, pero no en el caso de tumores negativos a receptores de estrgeno y de progesterona. Estos hallazgos sugieren que los efectos benficos de las isoflavonas de soya pueden alcanzarse mediante los receptores de estrgeno y de progesterona.
Limitaciones
Una limitacin de este estudio es la posibilidad de que otros componentes bioactivos de la soya, como la protena de soya, pueden tener efectos benficos o nocivos en el tejido mamario. Tambin, los resultados de este estudio pueden no ser generalizables a otras poblaciones en las que el consumo de soya es mucho menor. Adems, no obtuvimos muestras biolgicas de sangre o de orina para la determinacin de las concentraciones de soya, debido a la dificultad de colectar dichas muestras durante un estudio de seguimiento. Tales datos pueden ayudar a explicar la influencia del metabolismo interno en la actividad de las isoflavonas. CONCLUSIONES En este estudio el alto consumo dietario de isoflavonas de soya se asoci con menor riesgo de recurrencia de enfermedad entre pacientes posmenopusicas con cncer de mama positivo a receptores de estrgeno y de progesterona que estaban recibiendo anastrozol como tratamiento endocrino. Este hallazgo es potencialmente importante en trminos de recomendaciones para el consumo de isoflavonas de soya en conjunto con tratamiento endocrino. Se necesitan estudios clnicos multicntricos grandes y otros estudios epidemiolgicos observacionales para confirmar estos hallazgos. Traduccin: Evangelina Andraca Alcal
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Artculo de revisin La clasificacin FIGO de causas de sangrado uterino anormal en los aos reproductivos*
Malcolm G Munro, Hilary OD Critchley, Ian S Fraser para el Grupo de Trabajo de Trastornos Menstruales de FIGO RESUMEN
En esta encrucijada, el manejo clnico, la educacin de los profesionales de la salud, el diseo y la interpretacin de los ensayos clnicos se ha dificultado por la ausencia de un sistema de consenso para la nomenclatura descriptiva de los sntomas, as como la clasificacin de las causas o potenciales causas del sangrado uterino anormal. Para abordar este tema, la Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia (FIGO, por sus siglas en francs) dise el sistema de clasificacin PALM-COEIN (plipos, adenomiosis, leiomioma, malignidad e hiperplasia, coagulopata, trastornos ovulatorios, trastornos endometriales, causas iatrognicas y no clasificadas) para las causas del sangrado uterino anormal en los aos reproductivos. Palabras clave: trastornos menstruales, menorragia, sangrado uterino abundante, clasificacin.
ABSTRACT
At this juncture, clinical management, education for medical providers, and the design and interpretation of clinical trials have been hampered by the absence of a consensus system for nomenclature for the description of symptoms as well as classification of causes or potential causes of abnormal uterine bleeding (AUB). To address this issue, the Fdration Internationale de Gyncologie et dObsttrique (FIGO) has designed the PALM-COEIN (Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy and Hyperplasia, Coagulopathy, Ovulatory Disorders, Endometrial Disorders, Iatrogenic Causes, and Not Classified) classification system for causes of AUB in the reproductive years. Key words: menstrual disorders, menorrhagia, heavy uterine bleeding, classification.
a investigacin y el manejo del sangrado uterino anormal en las mujeres no grvidas en sus aos reproductivos ha sido difcil por la nomenclatura confusa, aplicada en forma inconsistente, as como por la falta de mtodos estandarizados para la investigacin y categorizacin de las diversas causas potenciales.1,2 Estas deficiencias obstaculizan la capacidad de los investigadores para estudiar poblaciones homogneas de pacientes que experimentan sangrado uterino anormal y dificultan la comparacin de los estudios realizados por diferentes investigadores o grupos de investigacin. Los sistemas de estadificacin oncolgica de la Federacin Internacional de Ginecologa y Obstetricia (FIGO, por sus siglas en francs)
son prcticos, universalmente aceptados y ayudan a los mdicos e investigadores en la gua de la investigacin, el tratamiento y el pronstico de los cnceres ginecolgicos.3 Este reporte sumario describe la nueva Clasificacin PALM-COEIN de las Causas del Sangrado Anormal desarrollada por el Grupo de Trastornos Menstruales de la FIGO (FMDG, por sus siglas en ingls) [Figura 1].4 El sistema se desarroll con las contribuciones de un grupo internacional de investigadores clnicos y no clnicos de 17 pases en seis continentes. El FMDG describi un sistema para la nomenclatura de sntomas en otras publicaciones que recomendaban nomenclaturas estandarizadas, as como el abandono de los trminos menorragia, metrorragia y sangrado uterino disfuncional.5 SANGRADO UTERINO ANORMAL AGUDO, CRNICO E INTERMENSTRUAL El sangrado uterino anormal se define como sangrado del cuerpo uterino que es anormal en volumen, regularidad,
Traducido de: Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS, for the FIGO Menstrual Disorders Working Group. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertil Steril 2011;95(7):2204-2208.
Munro MG y col.
Plipos Adenomiosis Leiomioma Malignidad e hiperplasia Submucoso Otro
Coagulopata Disfuncin ovulatoria Endometrial Iatrognica No clasificado
Figura 1. Sistema bsico de clasificacin. El sistema bsico engloba cuatro categoras que se definen por criterios estructurales visualmente objetivos (PALM: plipos, adenomiosis, leiomioma y malignidad o hiperplasia); cuatro (COEI) que no estn relacionados con anomalas estructurales y una (N) reservada para las afecciones que an no se han clasificado. La categora de leiomioma (L) se subdivide en las pacientes que tienen al menos un mioma submucoso y quienes tienen miomas que no tienen efecto en la cavidad endometrial. (Reproducido con autorizacin de la FIGO, de Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS, FIGO Working Group on Menstrual Disorders, FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3-13.)
temporalidad (o los tres) que ha estado presente durante la mayor parte de los ltimos seis meses. El sangrado uterino anormal agudo se distingue como un episodio de sangrado abundante que, en opinin del mdico, es de gravedad suficiente para requerir la intervencin inmediata para prevenir una mayor prdida de sangre.6,7 El sangrado uterino anormal agudo puede ocurrir en el contexto del sangrado uterino anormal crnico o sin un antecedente. El sangrado intermenstrual se define como el que ocurre entre menstruaciones claramente definidas como cclicas y predecibles; comprende la ocurrencia de episodios aleatorios, as como los que se manifiestan predeciblemente al mismo tiempo en cada ciclo. Esta definicin se dise para reemplazar la palabra metrorragia, que fue uno de los trminos que el grupo recomend que deben abandonarse. SISTEMA DE CLASIFICACIN DE LA FIGO El sistema de clasificacin est estratificado en nueve categoras bsicas que se ordenan de acuerdo con el acrnimo PALM-COEIN (pahm-koin): plipos, adenomiosis, leio-
mioma, malignidad e hiperplasia, coagulopata, trastornos ovulatorios, trastornos endometriales, causas iatrognicas y no clasificadas.4 En general, los componentes del grupo PALM son afecciones discretas (estructurales), medibles visualmente con el uso de tcnicas de imagen o de histopatologa, mientras el grupo COEIN est relacionado con afecciones que no se definen por imagen o histopatologa (no estructurales). Las categoras se disearon para facilitar el desarrollo actual o subsecuente de sistemas de subclasificacin. El sistema se construy reconociendo que cualquier paciente podra tener una o varias afecciones que pueden causar o contribuir a las molestias del sangrado uterino anormal y que las afecciones definibles como la adenomiosis, los leiomiomas y los plipos endocervicales o endometriales frecuentemente pueden ser asintomticas y, por tanto, no contribuir con los sntomas de manifestacin.
Plipos (categora P)
Los plipos se categorizan como presentes o ausentes, definidos por uno o la combinacin de ultrasonido (que incluye la sonografa de infusin salina) y la imagen his-
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La clasificacin FIGO de causas de sangrado uterino anormal en los aos reproductivos
teroscpica con o sin histopatologa. Aunque no existe una distincin actual en relacin con el tamao o el nmero de plipos, probablemente es importante excluir el endometrio de apariencia polipoide de esta categora, ya que dicha apariencia puede ser una variante normal. La categora P permite el futuro desarrollo de una subclasificacin para su uso clnico o en investigacin que podra incluir una combinacin de variables, como las dimensiones del plipo, su localizacin, nmero, morfologa e histologa.
Adenomiosis (categora A)
La relacin de la adenomiosis con la gnesis del sangrado uterino anormal no es clara.8 Mientras los criterios para el diagnstico de adenomiosis tradicionalmente se han basado en la evaluacin histopatolgica de la profundidad del tejido endometrial por debajo de la interfase
endometrio-miometral de las muestras de histerectoma, los criterios histopatolgicos varan sustancialmente9 y el requerimiento de diagnosticar la adenomiosis de este modo tiene un valor limitado en un sistema de clasificacin clnica. En consecuencia y debido a que existen criterios diagnsticos con base en la sonografa10 y la imagen de resonancia magntica11,12 en este sistema, la adenomiosis se diagnostica por imagen del tero.4 Debido a que se reconoce el acceso limitado de las mujeres a la resonancia magntica en la comunidad, se propone que los criterios sonogrficos para la adenomiosis comprendan los requerimientos mnimos para asignar el diagnstico (Figura 1 complementaria, disponible en lnea).13 Al igual que con los plipos y los leiomiomas, la adenomiosis es un trastorno que podra beneficiarse de su propio sistema de subclasificacin,14 que incluye la estandarizacin de los mtodos de diagnstico de imagen e histopatologa.
Hallazgos sonogrficos de la adenomiosis Ecogenicidad miometral heterognea difusa; comprende las estriaciones y la unin endometrial indefinida Lagunas anecoicas, quistes (o ambos) Ecotextura miometral anormal focal; bordes indefinidos tero globular, asimtrico (o ambos) sin relacin con leiomiomas
A. Miometrio heterogneo. B. Lagunas anecoicas. C. Estriaciones lineales. Imgenes de Dueholm y col., 2006.
D. Aumento en la ecotextura miometral. E. Unin endomiometral indefinida.
Estudio de Doppler color que muestra los vasos que siguen un curso normal a travs de la masa indefinida.
Figura 1 complementaria. Deteccin de la adenomiosis por ultrasonido transvaginal. Se muestran los criterios para el diagnstico de adenomiosis con base en el ultrasonido transvaginal. Cuando el tero es mayor de 300 a 400 mL, la precisin de la sonografa vaginal disminuye. Los bordes indefinidos caracterizan a las lesiones focales o adenomiomas y si se dispone de Doppler color, se observa el curso de los vasos sanguneos a travs de la masa. Los leiomiomas tienden a tener un margen ms definido y distorsionan el miometrio circundante; si se utiliza Doppler color, los vasos tienden a agruparse alrededor de la masa. (Imgenes reproducidas con autorizacin de Dueholm M. Transvaginal ultrasound for diagnosis of adenomyosis: a review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2006; 20:569-582 y Dueholm M, Lundorf E, Hansen ES, Sorensen JS, Ledertoug S, Olesen F. Magnetic resonance imaging and transvaginal ultrasonography for the diagnosis of adenomyosis. Fertil Steril 2001;76:588-594.)
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Munro MG y col.
La mayor parte de los leiomiomas (fibroides) son asintomticos y frecuentemente su presencia no es la causa de queja de sangrado uterino anormal. Esto y la combinacin con la prevalencia de leiomiomas causaron que el FMDG creara los sistemas de clasificacin primario, secundario y terciario que se ilustran en la Figura 2.15 El sistema de clasificacin primario refleja slo la presencia o ausencia de uno o ms leiomiomas, como se determina por evaluacin sonogrfica, sin importar la
Leiomiomas (categora L)
localizacin, el nmero y el tamao. En el sistema secundario se requiere que el mdico distinga los miomas que afectan la cavidad endometrial (submucosos) de otros, debido a que las lesiones submucosas son las que con mayor probabilidad contribuyen a la gnesis del sangrado uterino anormal. La raz del sistema de clasificacin terciario es un diseo para los leiomiomas subendometriales o submucosos que originalmente sometieron Wamsteker y col.16 y que posteriormente adopt la Sociedad Europea para
Plipos Adenomiosis Leiomioma Malignidad e hiperplasia Submucoso Otro
Coagulopata Disfuncin ovulatoria Endometrial Iatrognica No clasificado 0 SM-Submucoso 1 2 3 4 O-Otro 5 6 7 8 Pedunculado intracavitario <50% Intramural 50% Intramural Contacta con el endometrio 100% intramural Intramural Subseroso 50% intramural Subseroso <50% intramural Subseroso pedunculado Otro (especifique, p. ej., cervical, parasitario)
Sistema de subclasificacin de leiomiomas
Leiomiomas hbridos (afectan el endometrio y la serosa)
Se enlistan dos nmeros separados por un guin. Por acuerdo, el primero se refiere a la relacin con el endometrio, mientras que el segundo se refiere a las relaciones con la serosa. Se muestra un ejemplo abajo. 2-5 Submucoso y subseroso, cada uno con menos de la mitad de dimetro en las las cavidades endometrial y peritoneal.
Figura 2. Sistema de clasificacin que comprende el subsistema de leiomioma terciario. El sistema que incluye la clasificacin terciaria de leiomiomas categoriza el grupo submucoso de acuerdo con el sistema Wamsteker15 y agrega categorizaciones para las lesiones intramural, subserosa y transmural. Las lesiones intracavitarias estn adosadas al endometrio por un estrecho tallo y se clasifican como tipo 0; los tipos 1 y 2 requieren que una porcin de la lesin sea intramural, pero el tipo 1 representa 50% o menos y el tipo 2 ms de 50%. Las lesiones de tipo 3 son completamente extracavitarias, pero colindan con el endometrio. Las lesiones de tipo 4 son leiomiomas intramurales que se encuentran completamente dentro del miometrio, sin extensin hacia la superficie endometrial o la serosa. Los miomas subserosos (tipos 5 a 7) representan la imagen en espejo de los miomas submucosos, el tipo 5 representa ms de 50% intramural; el tipo 6 es 50% o menos intramural y el tipo 7 est adosado a la serosa por un tallo. La clasificacin de las lesiones transmurales se categorizar por su relacin con las superficies endometrial y serosa. La relacin endometrial se anotara primero y en segundo lugar la relacin serosa (por ejemplo, 2-3). Una categora adicional, el tipo 8, se reserva para los miomas que no se relacionan con el miometrio en absoluto e incluira las lesiones cervicales, las que existen en los ligamentos redondos o anchos sin adosamiento directo al tero y otras lesiones llamadas parasitarias. (Reproducido con autorizacin de Munro MG. Abnormal uterine bleeding, Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2010.)
12
la Reproduccin Humana y la Embriologa (ESHRE, por sus siglas en ingls). El sistema PALM-COEIN agrega la categorizacin de los miomas intramurales y subserosos, as como una categora que comprende las lesiones (parasitarias) que parecen adosadas al tero.4 Cuando un mioma colinda o distorsiona el endometrio y la serosa, se categoriza primero por la clasificacin submucosa, luego por la localizacin subserosa, con estos dos nmeros separados por un guin.4 Estn considerados aunque todava no se incluyen el tamao, el nmero y la localizacin de los tumores longitudinalmente en el tero (por ejemplo, el fondo, el segmento inferior o el cuello uterino).
Enfermedades malignas y premalignas (categora M)
Cuadro 1. Historia estructurada para tamizar en busca de coagulopatas (categora C) conocidas tambin como trastornos de la hemostasia sistmica 1. 2. Sangrado menstrual abundante desde la menarquia Uno de los siguientes: Hemorragia posparto Sangrado relacionado con un procedimiento quirrgico Sangrado relacionado con un procedimiento dental Dos o ms de los siguientes sntomas Equimosis una a dos veces al mes Epistaxis una a dos veces al mes Sangrado frecuente de encas Antecedentes familiares de sntomas de sangrado
3.
Aunque son relativamente poco comunes en las mujeres en edad reproductiva, la hiperplasia atpica y la malignidad son importantes causas potenciales de o hallazgos relacionados con sangrado uterino anormal. Este diagnstico debe considerarse en cualquier mujer en edad reproductiva y especialmente en quienes puede haber factores predisponentes, como obesidad o un antecedente de anovulacin crnica. En consecuencia, cuando la evaluacin de una mujer en edad reproductiva con sangrado uterino anormal identifica un proceso hiperplsico premaligno o maligno, se clasificara como categora M4 y luego se subclasificara por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) o el sistema FIGO.17,18
Coagulopata (trastornos sistmicos de la hemostasia) [categora C]
Nota: el tamizaje inicial para un trastorno subyacente de la hemostasia en pacientes con sangrado menstrual excesivo debe hacerse con una historia estructurada: un tamiz positivo incluye cualquiera de los siguientes: sangrado abundante desde la menarquia, un aspecto de la lista 2 o dos o ms aspectos de la lista 3. Las pacientes con un tamiz positivo deben considerarse para mayor evaluacin, que incluye la consulta con un hematlogo o la realizacin de pruebas para factor de von Willebrand y cofactor ristocetina. Modificado de Kouides y col.26
El trmino coagulopata se utiliza para englobar el espectro de trastornos sistmicos de la hemostasia que pueden causar sangrado uterino anormal. La informacin de alta calidad demuestra que aproximadamente 13% de las mujeres con sangrado menstrual abundante tiene trastornos sistmicos de la hemostasia bioqumicamente detectables, ms a menudo la enfermedad de von Willebrand.19 Alrededor de 90% de las pacientes con estas anormalidades se incluyen en un grupo que puede identificarse por una historia estructurada (Cuadro 1).20 Sin embargo, no est claro qu tan a menudo estas anormalidades causan o contribuyen con el origen del sangrado uterino anormal y qu tan frecuentemente son anormalidades bioqumicas asintomticas o mnimamente sintomticas.
La disfuncin ovulatoria puede contribuir a la gnesis del sangrado uterino anormal, que generalmente se manifiesta en una combinacin impredecible de tiempo de sangrado y una cantidad variable de flujo, que en algunos casos resulta en sangrado menstrual abundante.21 Algunas de estas manifestaciones se relacionan con la ausencia de una produccin cclica y predecible de progesterona, pero en los aos reproductivos tardos pueden ser consecuencia de eventos fuera de la fase ltea.21 Aunque la mayor parte de los trastornos ovulatorios escapan a un origen definido, muchos pueden verse como endocrinopatas (por ejemplo, sndrome de ovario poliqustico, hipotiroidismo, hiperprolactinemia, estrs mental, obesidad, anorexia, prdida de peso o ejercicio extremo, como el asociado con el entrenamiento atltico profesional de alto rendimiento). En algunos casos, el trastorno puede ser iatrognico, causado por esteroides gonadales o medicamentos que tienen efecto en el metabolismo de la dopamina, como la fenotiazinas y los antidepresivos tricclicos.
Causas endometriales (categora E)
Trastornos ovulatorios (categora O)
Cuando el sangrado uterino anormal sobreviene en el contexto de menstruaciones predecibles y cclicas, sugerentes
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Munro MG y col.
de ovulacin normal y ausencia de otras causas definibles, el mecanismo es probablemente un trastorno primario que reside en el endometrio.4 Si el sntoma es sangrado menstrual abundante, puede existir un trastorno primario de los mecanismos reguladores locales de la hemostasia endometrial misma, secundario a deficiencias en la produccin local de vasoconstrictores como la endotelina 1 y la prostaglandina F2, a lisis acelerada del cogulo endometrial por una produccin excesiva de activador de plasmingeno22 (o a ambas) y a mayor produccin local de sustancias que promueven la vasodilatacin, como la prostaglandina E2 y prostaciclina (I2).23,24 Puede haber otros trastornos endometriales primarios que no manifiestan sangrado uterino abundante en s, pero pueden, por ejemplo, causar sangrado intermenstrual, como la inflamacin o infeccin endometrial, anormalidades en la respuesta inflamatoria local o aberraciones de la vasculognesis endometrial. En este momento no existen pruebas especficas de estos trastornos, as que el diagnstico de sangrado uterino anormal de categora E debe determinarse por exclusin de otras anormalidades identificables en mujeres en edad reproductiva que parecen tener una funcin ovulatoria normal.
Iatrognico (categora I)
cuada o son extremadamente raras. Algunos ejemplos de esta categora podran incluir las malformaciones arteriovenosas y la hipertrofia miometral. Adems, pueden existir otros trastornos an no identificados que se definiran slo por ensayos bioqumicos o de biologa molecular. Colectivamente, estas afecciones (o futuras afecciones) se han colocado en una categora denominada N por No clasificado. Al crearse mayor informacin pueden ubicarse en una categora separada o pueden colocarse en categoras existentes en el sistema.4 NOTA Despus de la investigacin adecuada, puede encontrarse que una mujer tiene una o mltiples causas potenciales de o contribuyentes a su molestia de sangrado uterino anormal. En consecuencia, el sistema se dise para permitir la categorizacin y registro de la manera que permite su circunstancia.4 El abordaje formal sigue el ejemplo de la estadificacin TNM de la OMS (tumor, ganglios, metstasis) de los tumores malignos, con cada componente evaluado para todos los pacientes. Se proporcionan ejemplos en la Figura 3. Debido a que en la prctica clnica el registro completo podra considerarse pesado, se desarroll una opcin de abreviatura. NORMAS PARA LA INVESTIGACIN Las mujeres con sangrado uterino anormal pueden tener ninguno, uno o mltiples factores identificables que pueden contribuir a la gnesis del sangrado anormal.4 Tambin puede haber alguna afeccin, como un leiomioma subseroso, pero que se piensa que no contribuye al sangrado uterino anormal. En consecuencia, la investigacin de la mujer con sangrado uterino anormal debe realizarse en forma diligente y exhaustiva como sea posible, dada la situacin clnica y la disponibilidad de recursos.4 Este abordaje sugerido para la investigacin se muestra en la Figura 2 complementaria (disponible en lnea); el abordaje sugerido para la evaluacin del tero se proporciona en la Figura 3 complementaria (disponible en lnea). CONCLUSIN Se anticipa que este sistema de clasificacin debe mejorar la investigacin multiinstitucional en la epidemiologa,
Existen diversos mecanismos por los cuales las intervenciones mdicas o dispositivos pueden causar o contribuir al sangrado uterino anormal (sangrado uterino anormal de categora I). El sangrado endometrial a destiempo que ocurre durante el uso de la terapia con esteroides gonadales exgenos se denomina sangrado de avanzada, el principal componente de la clasificacin del sangrado uterino anormal de categora I.4 En esta categora se incluyen las mujeres que utilizan un sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, que frecuentemente experimentan sangrado de avanzada en los primeros seis meses de la terapia.25 Cuando se piensa que el sangrado uterino anormal es secundario a anticoagulantes, como la warfarina o la heparina, o a agentes sistmicos que contribuyen a los trastornos de la ovulacin, como los que interfieren con el metabolismo de la dopamina, se categoriza como categora C o categora O, respectivamente.4
No clasificado (categora N)
Existen algunas afecciones que pueden o no contribuir al (o causar) sangrado uterino anormal en una mujer porque se han definido en forma deficiente, se evaluaron en forma inade-
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Figura 3. (A) Anotacin para cada caso, la presencia o ausencia de cada criterio se registra con la utilizacin de 0 si es ausente, 1 si est presente y ? si an no se evala. Cada uno de estos casos tiene una anormalidad identificada, desde arriba: al menos un leiomioma submucoso (LSM); adenomiosis, en este caso focal y difusa (A); plipos endometriales (P); y ausencia de cualquier anormalidad dejando las causas endometriales (E) como un diagnstico de exclusin. (B) Cada uno de estos casos tiene ms de una categora positiva. En el panel superior existe un leiomioma submucoso (LSM), as como una hiperplasia endometrial atpica (M) diagnosticada por muestreo endometrial. El segundo caso mostr plipos endometriales (P) y adenomiosis (A). El siguiente caso se caracteriza por un leiomioma subseroso (Lo) y plipos endometriales (P); y el panel inferior tiene un leiomioma subseroso (Lo), as como una coagulopata determinada por una prueba de tamiz positiva y la confirmacin bioqumica posterior de enfermedad de von Willebrand. (Reproducido con autorizacin de la FIGO, de Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS, FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet 2011;113:3-13.) Sangrado uterino anormal crnico Ms de tres meses de duracin excesiva, volumen, frecuencia, impredecible? S Investigacin inicial Historia estructurada Trastornos mdicos relacionados, medicamentos, factores de estilo de vida Tamizaje para coagulopatas hereditarias Exploracin fsica Investigaciones sucedneas Biometra hemtica completa Evaluacin de endocrinopata (si hay oligoanovulacin) Evaluacin uterina Pruebas para coagulopatas hereditarias si estuviera indicado No No es sangrado uterino anormal
Funcin ovulatoria
Fertilidad futura
Figura 2 complementaria. Evaluacin inicial. La evaluacin inicial requiere que la paciente refiera que la mayor parte de los seis meses previos se caracterizaron por una o la combinacin de menstruaciones impredecibles, de duracin excesiva, volumen o frecuencia anormal. Las pacientes deben someterse a una historia clnica estructurada diseada para determinar la funcin ovulatoria, trastornos mdicos potencialmente relacionados, medicamentos y factores de estilo de vida que podran contribuir con el sangrado uterino anormal. Para las mujeres con sangrado menstrual abundante, la historia estructurada debe comprender las preguntas del Cuadro 1. El entendimiento de los futuros deseos de fertilidad de la paciente ayudar a dar contexto a la discusin de la terapia despus de la investigacin apropiada. Las investigaciones complementarias deben comprender hemoglobina, hematcrito (o ambos), las pruebas apropiadas para las caractersticas que podran contribuir a un trastorno ovulatorio (funcin tiroidea, prolactina, andrgenos sricos) y, si la historia estructurada con base en el Cuadro 1 es positiva para coagulopata, refiera a un hematlogo o realice las pruebas apropiadas para diagnosticar la enfermedad de von Willebrand. (Reproducido con autorizacin de Munro MG. Abnormal uterine bleeding, Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2010.)
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Munro MG y col.
Evaluacin uterina
Riesgo aumentado de hiperplasia o de neoplasia?
Riesgo aumentado de una anormalidad estructural?
No
Biopsia endometrial en el consultorio S Muestra adecuada? No
USTV
Cavidad normal?
No S Histeroscopia con o sin biopsia o SIS
Hiperplasia atpica/CA?
No
Categora-E u O (presunta)
Lesin objetivo? S Categora-LSM; categora-P, categora-A
No S
No se puede evaluar
Manejo de categora-M
Considere la IRM
Figura 3 complementaria. La evaluacin uterina se gua, en parte, por la historia y otros elementos del entorno clnico, como la edad de la paciente, la existencia de un trastorno ovulatorio crnico aparente o de otros factores de riesgo de hiperplasia endometrial o malignidad. Para las mujeres en riesgo, probablemente se recomienda el muestreo endometrial. Si existe el riesgo de una anomala estructural, especialmente si la terapia mdica previa no fue exitosa, la evaluacin del tero debe comprender imagen, al menos con un ultrasonido transvaginal de tamizaje. A menos que la imagen de ultrasonido sugiera una cavidad endometrial normal, ser necesario utilizar uno o la combinacin de histeroscopia y sonografa con infusin salina para determinar si existen lesiones objetivo. A menudo, dicho abordaje tambin es deseable si el muestreo endometrial no produjo un especimen adecuado. En raras ocasiones estas medidas son inconcluyentes o, en el caso de las nias y las mujeres que nunca han tenido coito, no son posibles fuera de un ambiente de anestesia. En estos casos la imagen de resonancia magntica puede ser de valor, si se dispone de ella. (Reproducido con autorizacin de Munro MG. Abnormal uterine bleeding, Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2010.)
la causa y el tratamiento del sangrado uterino anormal agudo y crnico.4 El sistema tambin debe promover los metanlisis de ensayos clnicos que se diseen y reporten apropiadamente. Tambin se reconoci que el sistema requerir modificaciones peridicas y revisiones sustanciales
ocasionales, con base en los avances en el conocimiento y la tecnologa y la creciente disposicin de investigar opciones a lo largo de las regiones geogrficas. Traduccin: Delia Bernal Cerrillo
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Artculo de revisin Libido baja en mujeres*

CR Emerson RESUMEN
La libido baja es el trastorno sexual que se reporta con mayor frecuencia. Se trata de un problema importante y complejo con mltiples causas. En este momento la interpretacin de la informacin sobre este tema an es un reto, ya que la poblacin de sujetos es diversa y se utilizan diversas herramientas para su evaluacin. Aunado a esto, se utilizan diversas definiciones con diferente hincapi sobre la angustia resultante de este estado. Los desarrollos en la comprensin de la psicofarmacologa han dado alguna luz sobre las vas implicadas en la respuesta sexual normal y esto se ha utilizado en el desarrollo de tratamientos. El presente artculo revisa las definiciones actuales, la etiologa, as como las opciones de tratamiento y explora los desarrollos recientes sobre la libido baja en mujeres. Palabras clave: mujeres, comportamiento sexual.
ABSTRACT
Low libido is the most frequently reported sexual dysfunction. This is an important and complex problem with multiple causes. At present the interpretation of data on this topic remains a challenge, as the subject population is diverse and various tools are used in assessment. Coupled with this, several definitions are in use with differing emphasis on distress resulting from this state. Developments in the understanding of psychopharmacology are shedding light on the pathways involved in normal sexual response and these are being utilized in the development of treatments. This article reviews the current definitions, aetiology and treatment options and explores the recent developments in low libido in women. Key words: women, sexual behaviour.
a funcin sexual es un aspecto importante del bienestar sexual y social y los problemas de la funcin sexual femenina se reportan con mayor frecuencia. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) define los trastornos sexuales como las muchas formas en las cuales un individuo es incapaz de participar en una relacin sexual como deseara.1 As, en la evaluacin de la libido baja en mujeres, deben tomarse en cuenta la calidad de vida, la autoestima y las caractersticas de las relaciones. Existen muchos retos al tratar este tema: los diversos desencadenantes, los estadios de la vida reproductiva de una mujer, las definiciones, los mtodos de evaluacin y la forma de actuar de los mdicos. Muchos casos permanecen desconocidos debido a que slo una pequea proporcin de mujeres busca consejo mdico. Nazareth y col.2 reportaron slo 22% (39/174) de mujeres con autorreporte de falta o prdida del deseo cuando se
acercaron a su mdico general en busca de ayuda y en una muestra nacional del Reino Unido 21% de las mujeres con problemas en el ao previo busc ayuda.3 Los trabajadores de la salud, en la comunidad y en las clnicas de medicina genitourinaria, han reportado falta de adiestramiento y presiones de tiempo, como barreras para explorar los problemas sexuales.4,5 La va de tratamiento puede determinarse con el punto de vista del profesional de la salud a quien se consulta. Como la funcin sexual femenina es un fenmeno multifactico, es posible que se requieran diversas modalidades de tratamiento. Esta revisin examina la bibliografa disponible que cubre estos diversos aspectos de la libido baja en las mujeres. DEFINICIN Masters y Johnston6 dividieron en forma clsica la respuesta sexual femenina en cuatro partes: excitacin, meseta, orgasmo y resolucin. Este modelo resalta los aspectos fsicos de la respuesta sexual sin hacer referencia alguna a los procesos mentales subyacentes. Ms tarde Kaplan7 revis este modelo y lo cambi por deseo, excitacin y
Traducido de: Emerson CR. Review of low libido in women. Int J STD & AIDS 2010;21:312-316.
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Libido baja en mujeres
orgasmo. En esta formulacin el deseo es un componente de los pensamientos, fantasas y motivacin sexuales; esto podra ser espontneo o en respuesta a acciones sexuales. Esto conduce a un estado de excitacin con ingurgitacin genital y lubricacin hasta el orgasmo.7 Masters, Johnston y Kaplan definieron la va del deseo al orgasmo como lineal, con un periodo de conciencia del deseo que conduce a la excitacin. Sin embargo, este paradigma de secuencia lineal se ha disputado. Existe evidencia de que en una relacin establecida el deseo puede ocurrir en realidad despus de la excitacin y esto llev a Basson8 y Boldmeier9 a argumentar por una va de respuesta del deseo. Este modelo sugiere que una mujer puede participar en una actividad sexual inicialmente por razones no sexuales (intimidad, sentido de bienestar, deber), pero la estimulacin conduce a la excitacin y sta implica deseo, por tanto, responsividad. Aunque el deseo en respuesta se ve como una normativa, las mujeres se quejan de esto y pueden sentirse angustiadas.8 Un estudio a travs de un cuestionario aplicado a enfermeras de Estados Unidos encontr que este modelo de respuesta es tan prevalente como los modelos de Masters y Johnston o el de Kaplan.10 Este artculo se enfoca en aspectos del deseo en relacin con la libido baja en mujeres. No se discute la excitacin especficamente, aunque estar ligada en forma intrnseca (Cuadro 1). El trastorno de deseo sexual hipoactivo es el trmino que engloba los estados descritos como deseo bajo, falta de inters sexual o libido baja. Este trmino se agreg primero al Manual de Diagnstico y Estadstica de los Trastornos Mentales (DSM, por sus siglas en ingls) en 1980 e incorpor la prdida de pensamientos o sensacio-
nes sexuales que causa angustia. Posteriormente esto se actualiz en el DSM-IV-TR, para asegurar que el trastorno de deseo sexual hipoactivo se refiere exclusivamente a los estados de angustia relacionados con la libido baja en ausencia de otras afecciones causales (Cuadro 1).11 Se han propuesto otras definiciones. La Clasificacin Internacional de Enfermedades y problemas relacionados con la salud (CIE-10) de la OMS se enfoca ms en los aspectos fisiolgicos y biolgicos de la respuesta sexual femenina.12 Sin embargo, esta definicin est lejos de utilizarse globalmente y no menciona especficamente la angustia como parte de la definicin. De acuerdo con el consenso del Consejo de la Salud en la Funcin Sexual de la Fundacin Americana de la Enfermedad Urolgica (AFUD, por sus siglas en ingls), el trastorno de deseo sexual hipoactivo se define por la presencia concurrente de los siguientes dos criterios: primero, deficiencia persistente o recurrente (o ausencia) de fantasas o pensamientos sexuales o deseo por o receptividad a la actividad sexual (o ambos); segundo, angustia personal causada por la disfuncin sexual descrita en el primer criterio.13 Esto es muy similar a la definicin del DSM, pero es mucho ms clara al definir la receptividad femenina y la importancia de la angustia al realizar el diagnstico. Las nuevas definiciones propuestas por el DSM-V estn disponibles en lnea ahora para su consulta y ah se sugiri que el deseo y la excitacin se combinan en un grupo llamado trastorno del inters-excitacin sexual.14 Una de las dificultades con las definiciones actuales es la interrelacin del deseo y la excitacin y esto puede resolverse si se aceptara la nueva definicin propuesta por el DSM-V. Estos dos estados comnmente coexisten y se superponen, lo que hace ms
Cuadro 1. Definiciones actuales del trastorno de deseo sexual hipoactivo Definicin del DSM-IV-TR: Sentimientos ausentes o disminuidos de inters sexual o deseo, pensamientos o fantasas sexuales ausentes y falta de deseo en respuesta. Las motivaciones para intentar excitarse sexualmente son escasas o ausentes. La falta de inters se considera ms all de la reduccin normativa con el ciclo de vida y la duracin de la relacin.11 Definicin del CIE-10 F52.0: Disfuncin sexual no causada por trastorno o enfermedad orgnica. La disfuncin sexual cubre las diversas vas en las cuales un individuo es capaz de participar en una relacin sexual como lo deseara. La respuesta sexual es un proceso psicosomtico y ambos procesos, psicolgico y somtico, estn generalmente implicados en la causa de la disfuncin sexual. Falta o prdida de deseo sexual. La prdida del deseo sexual es el principal problema y no es secundario a otras dificultades sexuales, como la disfuncin erctil o la dispareunia.12 Definicin de la AFUD: Ausencia de fantasas, pensamientos o deseo sexuales por o la receptividad hacia la actividad sexual que causa angustia personal.13 DSM-V (actualmente bajo revisin arbitrada con plan de publicacin en 2013) sugiere una combinacin de la definicin de falta de intersexcitacin sexual que implica sntomas de al menos seis meses de duracin, causa angustia significativa y no se explica por otra causa de salud. Esto se llamara trastorno del inters-excitacin sexual.14
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problemtico el proceso diagnstico.15 Adems, todas las caracterizaciones utilizadas engloban un concepto en el que la angustia sexual es central para el diagnstico de disfuncin, pero no hay criterios fijos para distinguir los niveles normales o anormales de deseo o definir cuando un problema sexual se convierte en un trastorno sexual. La presencia o falta de angustia como resultado de un deseo bajo es un aspecto importante de la definicin porque durante el ciclo de vida las mujeres experimentan diferentes niveles de deseo.13 No deseamos etiquetar como disfuncionales a las mujeres que mantienen la capacidad de responder sexualmente pero que tiene deseo bajo. El trastorno de deseo sexual hipoactivo puede categorizarse ms por el inicio (adquirido o de toda la vida), el contexto (generalizado o situacional) o la causa (nica o multifactorial); estas subcategoras tienen importantes implicaciones en el desenlace. EPIDEMIOLOGA Se han descrito amplias variaciones de prevalencia de todas las disfunciones sexuales femeninas, pero el deseo bajo es la disfuncin reportada con mayor frecuencia.16 Existen muchos factores de confusin en la evaluacin de la prevalencia de este problema en las poblaciones. Los diferentes mtodos utilizados para evaluar este trastorno y la falta de definiciones estndar son los dos principales problemas. La prevalencia determinada estar alterada de acuerdo con cunto diferencia el investigador entre respuesta sexual normal y anormal. Algunos conteos no especifican la duracin de la disfuncin o si es generalizada o situacional. Debido a estos obstculos metodolgicos es difcil generar tendencias consistentes a partir de la investigacin disponible. Por ejemplo, la incidencia reportada de deseo bajo en la bibliografa vara de 7.2 a 54.8%.17,18 En un estudio de Estados Unidos esto variaba segn el estado marital, el nivel educativo y la etnia.19 Hayes y col.,20 en la Encuesta Nacional de Actitudes Sexuales y Estilos de Vida, notaron que las pequeas diferencias en el marco de tiempo aplicadas al deseo bajo cambiaban las cifras de prevalencia significativamente. En su cuestionario, que cubra el ao previo, 17% de los hombres report una falta de inters sexual por un mes o ms en comparacin con 40.6% de las mujeres. Cuando se les pregunt sobre problemas con duracin de seis meses o ms en el ao
previo, slo 1.8% de los hombres y 10.2% de las mujeres reportaron tener falta de inters en el sexo.20 West y col.21 encontraron que el deseo bajo aumentaba con la edad de 30% para las mujeres de 30 a 39 aos a 60% para las de 60 a 70 aos, pero las que cumplan con la definicin de trastorno de deseo sexual hipoactivo (es decir, deseo bajo acompaado de angustia) fueron similares en todos los grupos de edad de 5.8 a 9.4%. Los cambios relacionados con la edad nuevamente resaltan en otro estudio de Estados Unidos que report que el deseo bajo en la Unin Europea aument de 10% en las mujeres de 20 a 29 aos a 50% en las de 60 a 70 aos.22 Aunque el deseo bajo aumenta con la edad, el trastorno de deseo sexual hipoactivo se mantiene relativamente estable sin importar la edad. Esto nuevamente resalta que la angustia personal no siempre se relaciona con la reduccin de deseo. Se requiere angustia para una definicin de disfuncin y esto puede explicar, en parte, las variaciones en las estadsticas derivadas.23 Debe hacerse una equivalencia similar para las diferencias culturales, relacionadas con la edad y la pareja. Adems, se observa un mayor porcentaje de disfuncin sexual en las supervivientes de ataques sexuales en la infancia en comparacin con las mujeres sin este antecedente. ETIOLOGA Existen muchos factores causales en el trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino. Esto no es un fenmeno nicamente fsico; los aspectos biolgicos, sociales y psicolgicos tambin repercuten. Diversos estudios han buscado la relacin potencial entre el deseo bajo, el trastorno de deseo sexual hipoactivo y los trastornos subyacentes de la salud.24,25 Asimismo, algunos han buscado el papel de los neurotrasmisores de accin sexual implicados, que incluyen la noradrenalina, la dopamina, la oxitocina y la serotonina. Por ejemplo, se piensa que el sistema dopaminrgico afecta el comportamiento sexual a travs de su activacin de la voluntad y la motivacin, especialmente en busca de placer.26 Se piensa que los estrgenos y la testosterona son importantes en la va sexual. Los estrgenos tienen un papel fundamental en la sexualidad femenina, ya que hacen a los tejidos plvicos lo suficientemente flexibles para el coito confortable. Tambin se dirigen a los rganos sensoriales, los receptores clave de los estmulos sexuales externos. Los
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estrgenos parecen afectar el sentido del tacto, la sensacin de vibracin y la sensibilidad del cltoris.27 Los estrgenos tambin son vitales para el funcionamiento adecuado de las monoaminas, la serotonina, la noradrenalina (norepinefrina) y la dopamina en las mujeres.28 As se facilita la excitacin y puede ocurrir el deseo en respuesta. Sin embargo, no se ha encontrado diferencia en las concentraciones de estrgeno en las mujeres con trastorno de deseo sexual hipoactivo en comparacin con las que no lo padecen.28 La progesterona contribuye a la receptividad, pero generalmente no se considera que est implicada en la va del deseo.27 Los receptores de estas hormonas se encuentran en los rganos reproductores y en los no reproductores, de manera que su efecto puede ser sistmico.26 La testosterona y sus proandrgenos la dehidroepiandrosterona (DHEA), el sulfato de DHEA (DEAHS) y la dihidrotestosterona, estn principalmente ligados al deseo y pueden mediarse a travs de la actividad serotoninrgica en el hipotlamo. Algunos estudios controlados efectuados en mujeres premenopusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo no encontraron diferencias en las concentraciones de testosterona.28-30 Sin embargo, Davis y col.30 describieron una respuesta importante a la terapia con testosterona en mujeres posmenopiscas con trastorno de deseo sexual hipoactivo. Est bien descrito que el DHEAS circulante disminuye con la enfermedad crnica o el estrs y esto puede contribuir a la disminucin observada en la libido de las mujeres.30 Existen muchas causas del trastorno de deseo sexual hipoactivo femenino. Puede ser secundario a otras enfermedades biolgicas, que incluyen enfermedad de la tiroides, los trastornos metablicos, la depresin, los trastornos inmunolgicos, la deficiencia de andrgenos o el posoperatorio;25 diversos medicamentos, que incluyen la terapia con estrgenos orales, los corticoesteroides, los anticonceptivos orales y los antidepresivos pueden desencadenar la disfuncin.24 Otras dinmicas incluyen los factores interpersonales, intrapersonales y culturales o sociales que se relacionan con la calidad de la relacin con y la salud de su pareja (si tiene alguna). Esto puede predisponer, precipitar o mantener la disfuncin. El deseo sexual cambia a lo largo de la vida con las experiencias de la vida reproductiva (que incluye el ciclo menstrual, los anticonceptivos hormonales, el embarazo, la lactancia o la menopausia). Esta variacin normal no necesariamente estipula disfuncin.27 El estrs coexistente debe
evaluarse. Los cambios relacionados con la edad pueden relacionarse con cambios en las concentraciones hormonales, el estado de la salud y los cambios psicosociales, incluidos los problemas sexuales de la pareja o la falta de una relacin.22 Otras caractersticas que probablemente predisponen al trastorno de deseo sexual hipoactivo son los trastornos psicolgicos, como la depresin o la ansiedad, el abuso fsico o sexual previo, el estrs o la fatiga. El abuso de sustancias y de alcohol puede ser un factor precipitante o de mantenimiento del trastorno de deseo sexual hi poactivo.31 Los trastornos ginecolgicos fsicos, como la vaginitis atrfica y la endometriosis tambin pueden contribuir a esta disfuncin por el dolor durante el coito o el temor al dolor.25 La encuesta nacional de salud y vida social32 identific los siguientes factores de riesgo de deseo bajo en las mujeres: problemas emocionales o estrs, disminucin del ingreso familiar, antecedentes de ataque sexual, infeccin de trasmisin sexual previa, mal estado de salud y aborto previo. El deseo sexual bajo tambin se relacion con menor satisfaccin sexual y de la relacin, de acuerdo con Leiblum y col.33 Existen muchas razones por las que una mujer decide participar en una actividad sexual. Algunas de ellas se relacionan con el impulso de la relacin, pero otras incluyen mejorar la autoestima, el sentido de femineidad y el compartir.34 Algunas reportan hacer el deber. Los estudios de la repercusin emocional y psicolgica del trastorno de deseo sexual hipoactivo identificaron diversas influencias en las mujeres, que incluyen un sentimiento de decepcionar a su pareja, infelicidad, sentirse menos femenina, decepcin, frustracin, baja autoestima, vergenza y sentimiento de fracaso.34 EVALUACIN DEL TRASTORNO DE DESEO SEXUAL HIPOACTIVO El primer paso para la evaluacin es una historia clnica detallada. Evale el contexto actual y pasado (biolgico, psicosocial, sexual), los sntomas, la respuesta sexual (de ambos miembros de la pareja), los factores psicolgicos, la estabilidad emocional, la historia clnica con particular atencin en los detalles menstruales.25 En la primera visita, las investigaciones para encontrar problemas mdicos relacionados pueden incluir un perfil hormonal y pruebas bioqumicas (Cuadro 2).
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Cuadro 2. Evaluacin de la libido baja Antecedentes Antecedentes sexuales Contexto-circunstancia Estado de la relacin, respuesta de las parejas, problemas con una pareja anterior Grado de angustia Factores psicolgicos: miedo, culpa, vergenza, distracciones Antecedentes psiquitricos, especialmente depresin Enfermedades de trasmisin sexual previas Antecedentes de anticoncepcin, ginecolgicos, obsttricos Investigaciones Testosterona total-libre Estradiol plasmtico SHBG Pruebas de funcin tiroidea Prolactina Considere Perfil de lpidos, glucosa, LH, FSH, FBP SHBG: globulina fijadora de hormonas sexuales; LH: hormona luteinizante; FSH: hormona estimulante del folculo; FBP: contiene la porcin extracelular del receptor de FSH.
disearon para ayudar al mdico a evaluar el trastorno de deseo sexual hipoactivo y la angustia acompaante, que incluyen la escala de angustia sexual femenina (FSDS, por sus siglas en ingls), la cual utiliza una puntuacin de cinco para 12 temas diferentes.35 Derogatis y col.36 revisaron esta escala (FSDS-R) y la actualizaron. El ndice de la funcin sexual femenina (FSFI, por sus siglas en ingls) se utiliza frecuentemente para evaluar la funcin sexual y se valid originalmente en cinco centros de investigacin con ms de 100 mujeres con y sin disfuncin.37 Este cuestionario de 19 puntos evala las sensaciones sexuales y la respuesta durante las cuatro semanas previas. Clayton y col.38 revisaron el inventario de inters sexual y deseo en mujeres como medicin de la gravedad del trastorno de deseo sexual hipoactivo independiente de los temas de la relacin. En la bibliografa existen otras herramientas de tamizaje que se utilizan con menor frecuencia.39,40 CMO MANEJAR EL DESEO BAJO? Existen muchas opciones de tratamiento contra el trastorno de deseo sexual hipoactivo, pero debido a que esta afeccin generalmente es multifactorial, las tasas de respuesta varan. Las opciones teraputicas disponibles incluyen el ajuste de medicamentos, tratar las enfermedades subyacentes, la terapia psicosexual, reducir el estrs y la fatiga, la terapia hormonal y otros agentes farmacolgicos. Las opciones de reemplazo de andrgenos incluyen la administracin transdrmica de testosterona o el tratamiento con dehidroepiandrosterona, lo cuales han demostrado causar mejoras significativas, especialmente en la libido y el nimo.30,41 La razn para considerar el tratamiento con testosterona es que las concentraciones de testosterona disminuyen con la edad y la ooforectoma reduce stas a la mitad. Los efectos de su administracin en la composicin corporal y la funcin muscular no estn bien documentados, pero los efectos secundarios incluyen hirsutismo, engrosamiento de la voz, acn, alopecia, toxicidad heptica, efectos en los lpidos y la clitoromegalia.30 Es importante tener en mente que el nmero de ensayos controlados con distribucin al azar an es limitado y que actualmente ninguna de las preparaciones disponibles tienen una aprobacin oficial para su administracin a mujeres. La Administracin de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos neg recientemente la aprobacin de una herramienta de reemplazo hormonal para mujeres debido
CMO MEDIR EL DESEO? Se trata de una decisin esencialmente clnica, pero cmo distinguimos lo normal de lo anormal? Se han desarrollado muchos mtodos para ayudar al mdico a decidir. La mayor parte utiliza cuestionarios (telefnicos, postales, en entrevista personal o asistidos por computadora) y esto significa que los resultados son todos autorreportes, donde los pensamientos sexuales son el aspecto predominante del deseo evaluado.20 Algunos cuestionarios tambin incluyen escalas de angustia. Existe una variacin en el abordaje utilizado que puede afectar nuestra capacidad de comparar los estudios. Algunos estudios se basan en una muestra de la poblacin, mientras que otros se enfocan en pacientes ambulatorias (medicina genitourinaria, ginecologa, psiquiatra, etc.). Las escalas de tiempo utilizadas varan de un mes a ms largas, antiguas y recientes. Los cuestionarios podran comprender con pareja o sin ella.16 West y col.21 aplicaron una encuesta telefnica a mujeres de 30 a 70 aos de edad en Estados Unidos. En esta encuesta se utilizaron dos escalas validadas para evaluar el deseo y la angustia: el perfil de la funcin sexual femenina y la escala de angustia personal. Es difcil buscar las dificultades de la excitacin, la prdida de la intensidad del orgasmo o el placer que se manifiestan como reduccin de la libido. Existen diversas herramientas validadas que se
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a preocupaciones acerca de la escasez de informacin de seguridad en el largo plazo. El parche de testosterona (Intrinsa) recibi una licencia de la Agencia Europea de Medicamentos para mujeres posmenopusicas con una disfuncin sexual. El parche demostr ser seguro y eficaz en este grupo de mujeres nicamente con reacciones en el sitio de aplicacin y eventos andrognicos leves (30 versus 23.1% en el placebo).42 La tibolona es un esteroide sinttico, cuya actividad hormonal depende del metabolismo del compuesto madre en varios derivados y dichos derivados ejercen un efecto perifrico en los tejidos a nivel del receptor. La tibolona alivia los sntomas vasomotores de la posmenopausia sin estimular el endometrio, donde sus efectos son predominantemente progestognicos.43 Tambin alivia la sequedad vaginal, puede mejorar el nimo, aumenta la densidad mineral sea y puede no tener la misma tendencia trombtica que la terapia estrognica estndar, aunque esto requiere verificacin en ensayos controlados con distribucin al azar realizados apropiadamente.43 La terapia estrognica, en forma de anillos, crema o tabletas, parece ser lo ms til en el tratamiento de la sequedad, la atrofia y la irritacin vaginales y la disminucin de la sensacin en relacin con el agotamiento de estrgenos en la posmenopausia, pero no tiene un efecto directo en el deseo.44 El bupropin es un tratamiento no hormonal que acta en la va de la dopamina. Segraves y col.45 realizaron ensayos con distribucn al azar, doble ciego y controlados con placebo en mujeres premenopusicas con trastorno de deseo sexual hipoactivo que recibieron este agonista. Las puntuaciones de orgasmo y de excitacin mejoraron significativamente (p < 0.005) con bupropin, pero no hubo un cambio significativo en las puntuaciones de deseo. La apomorfina tambin bloquea los receptores de dopamina y se ha utilizado con resultados mixtos.44 Algunos han estudiado tratamientos mejor conocidos por sus efectos en la disfuncin sexual masculina: los inhibidores de la fosfodiesterasa (sildenafil, vardenafil y tadalafil) y la prostaglandina E1 (alprostadil).46 Mientras existe alguna informacin de excitacin genital con estos productos, no se ha encontrado una relacin consistente con una mejora en el deseo.44 Los agonistas del receptor de melanocortina se han evaluado para su prescripcin en las disfunciones sexuales y el bremelantido ha demostrado mejores resultados
en los trastornos de la excitacin, pero los ensayos se han detenido como resultado de hipertensin en quienes reciban este tratamiento.47 Otro medicamento bajo investigacin para el tratamiento del trastorno de deseo sexual hipoactivo es la flibanserina, un medicamento con antagonismo 5HT2 y agonismo 5HT1. La informacin del reciente ensayo de 24 semanas de este agente encontr mejora significativa en comparacin con el placebo. Existen mejoras significativas en las puntuaciones FSDS-R y en el deseo medido por eDiary a la dosis de 100 mg una vez al da en mujeres premenopusicas.48 Los otros criterios de valoracin, los eventos sexuales satisfactorios y las puntuaciones FSFI no alcanzaron el significado para el cambio con respecto al inicio. La flibanserina se desempe bien en los aspectos de seguridad y tolerabilidad sin preocupaciones significativas. Los efectos secundarios reportados con mayor frecuencia fueron: mareo (12%), nusea (11.9%), fatiga (11%) y somnolencia (9.5%).48 La terapia psicolgica es un aspecto importante del tratamiento y puede ser en forma de terapia de pareja, terapia sexual, terapia cognitivo conductual o psicoanlisis. La piedra angular ser enfocarse en las actitudes disfuncionales y pensamientos sobre el comportamiento sexual.44 Adems, la atencin de los aspectos de la comunicacin con su pareja acerca de los sentimientos y necesidades sexuales puede ayudar a reducir los factores de mantenimiento en este trastorno. Cuando refiera a la paciente a terapia es importante asegurarse que el terapeuta est registrado con un cuerpo profesional y trabaje bajo un cdigo de tica.49,50 Aunque se ha reportado algn xito clnico con estas terapias, cuando se piensa que la causa es predominantemente psicosocial, esta disfuncin, a menudo, es resistente al tratamiento.44 CONCLUSIN La definicin del trastorno de deseo sexual hipoactivo debe incluir una evaluacin de la angustia causada por la libido baja. Esto es importante porque afecta la prevalencia reportada y puede etiquetarse con una disfuncin a mujeres sanas. Sin embargo, el deseo bajo tiene un efecto significativo en la calidad de vida en las mujeres que lo padecen. Es importante que el mdico sea capaz de escuchar, evaluar y tratar en forma sensible los temas que surgen de la libido baja en mujeres.
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Emerson CR
Las mujeres con trastorno de deseo sexual hipoactivo estn presentes en diversos mbitos: psiquiatra, obstetricia, ginecologa, medicina genitourinaria, medicina general y los servicios de terapia. A menudo el trastorno de deseo sexual hipoactivo se menciona veladamente en la clnica con otra razn para la consulta. Algunas personas sienten la evaluacin del deseo bajo como algo que consume tiempo y es difcil. La perspectiva del mdico implicado puede influir en la va de tratamiento y las opciones teraputicas variarn segn el desencadenante subyacente. Ha habido muchos desarrollos recientes para estrechar la definicin del trastorno de deseo sexual hipoactivo, instrumentos validados para la recoleccin epidemiolgica y en nuevos tratamientos. Como se ha establecido, la naturaleza heterognea de esta poblacin har intiles las generalizaciones y el patrn de referencia es la evaluacin completa por parte de un mdico interesado. Traduccin: Delia Bernal Cerrillo
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Artculo de revisin Manejo ptimo de la depresin perimenopusica*

Barbara L Parry RESUMEN
Slo recientemente la menopausia se ha reconocido como un momento en el que las mujeres estn en riesgo de depresin mayor de reciente inicio o recurrencia de la misma. En este punto, la depresin sin tratamiento no slo exacerba el curso de la enfermedad depresiva, sino que pone a las mujeres en alto riesgo de padecer alteraciones del sueo, enfermedad cardiovascular, diabetes y osteoporosis. Aunque los medicamentos antidepresivos son la piedra angular del tratamiento, la terapia coadyuvante, especialmente con reemplazo estrognico, puede estar indicada en casos resistentes y puede acelerar el inicio de la accin antidepresiva. Aunque no todos, muchos estudios reportan que la progesterona antagoniza los efectos benficos del estrgeno. Aunque algunos antidepresivos alivian los sntomas vasomotores, en general no son tan efectivos como el estrgeno solo para aliviar estos sntomas. Sin embargo, en la mayor parte (pero no todos) de los estudios, el estrgeno solo generalmente no resulta en la remisin de la depresin mayor, pero puede proporcionar cierto beneficio a algunas mujeres con sntomas menos severos si se administra dentro de los lmites teraputicos. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) adicionados al estrgeno, habitualmente son ms benficos en la mejora del estado de nimo que los ISRS o el estrgeno solo en caso de depresin mayor, mientras que los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y norepinefrina no requieren la adicin de estrgeno para ejercer sus efectos antidepresivos en la depresin menopusica. Adems de la atencin a la salud general, el estado hormonal y el tratamiento antidepresivo, el manejo ptimo de la depresin perimenopusica tambin requiere atencin al bienestar psicosocial y espiritual. Palabras clave: menopausia, depresin, manejo.
ABSTRACT
Only recently has the perimenopause become recognized as a time when women are at risk for new onset and recurrence of major depression. Untreated depression at this time not only exacerbates the course of a depressive illness, but also puts women at increased risk for sleep disorders, cardiovascular disease, diabetes, and osteoporosis. Although antidepressant medication is the mainstay of treatment, adjunctive therapy, especially with estrogen replacement, may be indicated in refractory cases, and may speed the onset of antidepressant action. Many, but not all, studies, report that progesterone antagonizes the beneficial effects of estrogen. Although some antidepressants improve vasomotor symptoms, in general they are not as effective as estrogen alone for relieving these symptoms. Estrogen alone, however, does not generally result in remission of major depression in most (but not all) studies, but may provide benefit to some women with less severe symptoms if administered in therapeutic ranges. The selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in addition to estrogen are usually more beneficial in improving mood than SSRIs or estrogen treatment alone for major depression, whereas the selective norepinephrine and serotonin reuptake inhibitors do not require the addition of estrogen to exert their antidepressant effects in menopausal depression. In addition to attention to general health, hormonal status, and antidepressant treatment, the optimal management of perimenopausal depression also requires attention to the individual womans psychosocial and spiritual well being. Key words: menopause, depression, management.
nicialmente Kraepelin describi la melancola involutiva como una afeccin clnica distinta caracterizada por sntomas de miedo, abatimiento, agitacin e ilusiones hipocondriacas de inicio tardo, lo cual form la base de la nomenclatura en la segunda edicin del Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-II).1 Un reporte posterior descart un sndrome de
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Traducido de: Parry BL. Optimal management of perimenopausal depression. Int J Womens Health 2010;2:143-151.
depresin en la menopausia,2 lo cual sirvi como base para eliminar del DSM-III la melancola involutiva.3 Hallazgos posteriores del Estudio Epidemiolgico Trasnacional indicaron un aumento en la aparicin de enfermedad depresiva en los aos perimenopusicos (mujeres entre 45 y 49 aos). Este ltimo trabajo es consistente con una base de datos en desarrollo que demuestra un aumento del riesgo de episodios de depresin mayor asociados con cambios hormonales en la perimenopausia. Los aos perimenopusicos se refieren al periodo en el que los ciclos menstruales femeninos se vuelven irregulares, generalmente entre los 45 y 49 aos. De acuerdo
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Manejo ptimo de la depresin perimenopusica
con la Organizacin Mundial de la Salud y el Taller de Estadios del Envejecimiento Reproductivo (STRAW, por sus siglas en ingls),4 la menopausia se define como 12 meses de amenorrea despus del ciclo menstrual final, la edad promedio de esto es de 51 aos, cuando las concentraciones de hormona folculo-estimulante (FSH) exceden 40 mUI/mL. Sin embargo, por lo general, la determinacin de la menopausia se realiza mediante la historia clnica en lugar de los parmetros de laboratorio, dada la variabilidad de las concentraciones hormonales individuales. AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR EN LA MENOPAUSIA Muchos problemas metodolgicos, especialmente de diagnstico y de heterogeneidad endocrina, caracterizan a los estudios sobre trastornos del estado de nimo durante la menopausia. Estudios ms rigurosos, que utilizan evaluaciones estandarizadas y basadas en entrevistas de depresin en fases endocrinas definidas, apoyan una asociacin entre el trastorno depresivo mayor (TDM) y la menopausia. En uno de estos estudios del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos (NIMH, por sus siglas en ingls), Schmidt y colaboradores5 llevaron a cabo una evaluacin longitudinal de la relacin entre el estado reproductivo y el estado de nimo en mujeres perimenopusicas. Los investigadores utilizaron la entrevista clnica estructurada para el DSM-IV (SCID, por sus siglas en ingls)6 para evaluar los diagnsticos psiquitricos, y las concentraciones plasmticas de FSH obtenidas en intervalos de tres a seis meses para un promedio de cinco aos, para determinar la pre, peri o posmenopausia. Paralos 24 mesesalrededor dela menstruacinfinal delas mujeres, el riesgo de aparicin de la depresinfue 14 vecesmayor que paraun periodo de 31 aos antes de la menopausia. Las mujeres que tuvieron un episodio depresivo mayor (EDM) durante la perimenopausia no se distinguieron de las que permanecieron asintomticas con base en los perfiles de sntomas, antecedente personal o familiar de depresin, duracin de la perimenopausia, sntomas vasomotores, eventos de la vida, enfermedad mdica, administracin de medicamentos, vitaminas, minerales o ejercicio. El momento de la depresin, que se produce en el contexto de concentraciones de FSH elevadas recientemente, sugiri que un mecanismo endocrino
relacionado con la perimenopausia (supresin de estradiol e inicio reciente de hipogonadismo prolongado) estaba implicado en la fisiopatologa de la depresin perimenopusica. Otros estudios sistemticos son consistentes con estos hallazgos. En un estudio de ocho aos, Freeman y colaboradores7 siguieron a 231 mujeres sin antecedentes depresivos que estaban por entrar a la menopausia. Al usar la escala del Centro para Estudios Epidemiolgicos sobre Depresin (CES-D),8 encontraron que la probabilidad de una puntuacin alta de depresin (>16) era cuatro veces mayor durante la transicin a la menopausia que durante la fase premenopusica. La entrada a la menopausia se vincul con ms del doble de riesgo de ser diagnosticada con un trastorno depresivo y se asoci con aumentos de FSH y hormona luteinizante (LH) en la mujer, y una mayor variabilidad de estradiol y FSH. Cohen y colaboradores9 tambin examinaron el efecto de la transicin a la menopausia en los sntomas depresivos en 460 mujeres sin antecedentes depresivos de entre 36 y 45 aos. Durante tres aos de seguimiento, el grupo menopusico, especialmente las mujeres con bochornos, fueron dos veces ms propensas que el grupo premenopusico a experimentar sntomas depresivos significativos. Ocurrieron trastornos mayores del estado de nimo en 9.5% de las mujeres premenopusicas y en 16.6% de las perimenopusicas. Todos estos estudios utilizaron criterios rigurosos estandarizados para realizar diagnsticos psiquitricos, y sus resultados apoyan fuertemente la hiptesis de una mayor vulnerabilidad para que se produzca un episodio de depresin mayor en el momento de la transicin a la menopausia. FENOMENOLOGA CLNICA Y EPIDEMIOLOGA Con base en estudios de clnicas de la menopausia (ver revisin10), el sntoma ms comn contra el cual las mujeres buscan tratamiento en la menopausia es el cambio en el estado de nimo. Casi la mitad de estas mujeres estn clnicamente deprimidas y ms de la tercera parte experimenta su primer episodio de depresin en el periodo perimenopusico. Dos tercios de las mujeres en Londres y tres cuartas partes de las mujeres en San Diego que asisten a una clnica comunitaria o universitaria de la menopausia cumplieron con los criterios de un trastorno depresivo mayor recurrente al ser evaluadas mediante una entrevista psiquitrica.11 En comparacin con las mujeres pre o posmenopusicas, las mujeres perimenopusicas tuvieron
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Parry BL
un aumento significativo en los puntajes de calificacin para depresin. Las alteraciones del estado de nimo y del sueo fueron los sntomas ms comunes en cerca de 75% de las mujeres. Tambin es probable que los episodios depresivos se repitan en mujeres con enfermedad bipolar en la menopausia,12 y hay un mayor nmero de suicidios en mujeres durante este periodo (45-64 aos).13
Sueo
Los estudios sistemticosque examinanmediciones objetivasdel sueoen pacientes cuidadosamentediagnosticados enrelacin con los marcadoresendocrinosde la menopausiason limitados,ylos resultados son inconsistentes.14 La percepcin de la calidad del sueo puede diferir en mujeres menopusicas deprimidas en comparacin con mujeres menopusicas sanas, y aunque las mujeres pueden quejarse ms que los hombres de alteraciones del sueo, en realidad tienen una mejor calidad de sueo segn lo documentado en registros objetivos.15 Las mujeres deprimidas tambin pueden reportar aumento de la intensidad de los bochornos durante el sueo, pero en estudios de conductancia de la piel de los bochornos, en realidad tienen menos bochornos (y ms cortos) que perturban el sueo. Adems, las alteraciones del sueo en la menopausia se relacionan ms con trastornos del sueo subyacentes (tales como sndrome de piernas inquietas o apnea) o sntomas de ansiedad que con bochornos. Es ms probable que los bochornos perturben el sueo en la primera mitad de la noche, en comparacin con la segunda, debido a los efectos supresores del sueo de movimientos oculares rpidos (MOR), que ocurre sobre todo en la segunda mitad de la noche, en la termorregulacin.16 Sin embargo, las mujeres con insomnio crnico tienen mayor riesgo de padecer depresin. En reportes subjetivos del sueo, las concentraciones bajas de estradiol se han asociado con mala calidad del sueo, y con aumento de los bochornos, de la ansiedad y de los sntomas depresivos. El tratamiento con estrgenos puede mejorar el sueo de manera independiente a su efecto en los bochornos. En la Iniciativa de Salud Femenina (WHI, por sus siglas en ingls), el aumento de la exposicin a la luz se asoci con mejora del sueo y del estado de nimo en mujeres mayores.17
Antecedentes
endocrino, efectuados en mujeres con depresin menopusica apoyan una ditesis depresiva en la menopausia. Las mujeres que padecen sntomas psiquitricos en la mediana edad son ms propensas a evidenciar vulnerabilidad psiquitrica, por ejemplo, antecedentes psiquitricos personales o familiares. En ms de la mitad de las mujeres se encuentran antecedentes de trastorno depresivo. En un estudio a cinco aos de 2,565 mujeres de 45 a 55 aos,18 la depresin previa fue la variable ms predictiva de la depresin posterior. Los sntomas psiquitricos en la menopausia tambin se relacionan con la depresin previa asociada con el ciclo reproductivo, tal como el sndrome premenstrual o la depresin durante el embarazo o el periodo posparto. Stewart y Boydell19 encontraron que la angustia psicolgica durante la menopausia se asoci con antecedentes de sndrome premenstrual, trastornos depresivos tratados con medicamentos antidepresivos, disforia inducida por anticonceptivos orales, depresin posparto y trastorno depresivo mayor, lo que en estas mujeres psiquitricamente vulnerables sugiere una alta sensibilidad a las hormonas reproductivas. Freeman y colaboradores20 encontraron que el sndrome premenstrual era un predictor de los sntomas menopusicos y que las mujeres en transicin a la menopausia eran hasta tres veces ms propensas a padecer sntomas depresivos que las mujeres premenopusicas. El antecedente de depresin fue el predictor ms fuerte de estos cambios.21 En entrevistas efectuadas a 347 mujeres de 35 a 55 aos en el Estudio Seattle de Salud de las Mujeres de Mediana Edad, Woods y Mitchell22 encontraron que el antecedente de sntomas afectivos premenstruales o posparto distinguieron a las mujeres con estado de nimo constantemente deprimido. La evidencia apoya la aseveracin de que la perimenopausia aumenta la susceptibilidad a la depresin, en particular, aunque no necesariamente, en mujeres con susceptibilidad al trastorno depresivo mayor a lo largo de la vida, incluso aqullas cuyos episodios de depresin mayor fueron inducidos por cambios reproductivos endocrinos (por ejemplo, antes de la menstruacin, durante el embarazo o en el posparto). RIESGOS DE LA DEPRESIN NO TRATADA Para determinar el tratamiento ptimo de la depresin perimenopusica, los clnicos deben ponderar los riesgos de
Los estudios sobre antecedentes psiquitricos, incluidas las enfermedades relacionadas con el cambio reproductivo
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la depresin no tratada y los beneficios del tratamiento. La depresin no tratada durante la perimenopausia exacerba la enfermedad cardiaca, la diabetes y la osteoporosis.23-26 Ms especficamente, en relacin con la enfermedad cardiovascular, una alta prevalencia de trastornos depresivos se asoci con aterosclerosis ms severa;27 los trastornos depresivos recurrentes, pero no la ansiedad, se asociaron con un aumento dos veces mayor en el riesgo de aterosclerosis carotdea en mujeres de mediana edad; sin embargo, el antecedente de un solo episodio depresivo no se asoci con aumento en el riesgo de placa, lo que sugiere que la prevencin de episodios depresivos recurrentes puede prevenir la progresin de la aterosclerosis; las pacientes con sntomas depresivos tienen menos beneficios de salud (menor funcionamiento) despus de la ciruga de derivacin coronaria;28 los sntomas de depresin estn significativamente relacionados con el aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares en mujeres con sospecha de isquemia miocrdica,29 con la muerte por enfermedad cardiovascular y, con base en los hallazgos del estudio observacional WHI, con la mortalidad por todas las causas, incluso despus de controlar factores establecidos de riesgo de enfermedad cardiovascular.30 Como revisa Eaton,31 la depresin mayor aumenta el riesgo de un primer ataque cardiaco (razn de probabilidades [RP] 3.9), accidente vascular cerebral (RP 2.7) y diabetes (RP 2.23). Adems de que la depresin se asocia con una mayor prdida de masa sea32-35 y fracturas,36 tambin se asocia con otros sntomas menopusicos de incontinencia urinaria37 y bochornos.38 MECANISMOS ENDOCRINOS CONTRIBUYENTES Para proporcionar un ptimo tratamiento contra la depresin perimenopusica, vale la pena examinar los posibles mecanismos endocrinos contribuyentes. Harlow y colaboradores39 encontraron que las mujeres con antecedentes de depresin tenan un riesgo elevado de una transicin perimenopusica ms temprana con concentraciones ms altas de FSH y LH y ms bajas de estradiol. En un estudio que examin los predictores hormonales de la depresin en mujeres en la transicin a la menopausia, Freeman y colaboradores21 encontraron que las concentraciones cada vez mayores de FSH se asociaron con una menor probabilidad de sntomas depresivos, mientras que las concentraciones crecientes de estradiol se asociaron con ms sntomas depresivos. En un estudio posterior, Freeman y
colaboradores7 observaron que en mujeres sin antecedentes de depresin que estaban experimentando la transicin a la menopausia, los ndices depresivos ms altos en la escala del Centro para Estudios Epidemiolgicos de Depresin (CES-D) se asociaron con concentraciones elevadas de FSH y LH y variabilidad elevada de estradiol, FSH y LH. Adems de la concentracin baja de dehidroepiandrosterona (DHEA) matutina y su metabolito sulfatado DHEA-S, Schmidt y colaboradores5,40 no encontraron asociaciones entre las concentraciones plasmticas basales de hormonas (FSH, LH, estradiol, estrona-E1, testosterona total, testosterona libre [TL], proporcin estradiol/LH, cortisol) en mujeres con inicio reciente de depresin mayor o menor durante la perimenopausia y las mujeres sanas que se compararon. Sin embargo, las mujeres mayores con bochornos, independientemente de la depresin, tuvieron concentraciones plasmticas significativamente mayores de TL, LH y FSH, y proporciones E2/LH ms bajas.40 El estado de nimo deprimido tampoco se relacion con las mediciones hormonales de glucurnido de estrona urinaria, FSH, o testosterona en el estudio Seattle de Salud de las Mujeres de Mediana Edad.41 Las concentraciones elevadas de FSH y la edad avanzada pueden estar asociadas con una mala respuesta al tratamiento antidepresivo en mujeres posmenopusicas versus premenopusicas.42 Una edad ms temprana al momento de la menopausia en mujeres con niveles educativos bajos aument su riesgo de depresin, pero la administracin a largo plazo de anticonceptivos orales (ms de 10 aos) protegi contra la depresin.43 La ooforectoma bilateral temprana antes del inicio de la menopausia se asocia con un aumento del riesgo de sntomas depresivos.44 Puede ser que la alteracin de las relaciones endocrinas del sueo se asocie con depresin mayor durante la transicin a la menopausia. Antonijevic y colaboradores45 encontraron elevacin del cortisol nocturno y alteraciones en la secrecin de FSH en relacin con el sueo de ondas lentas en mujeres posmenopusicas deprimidas en comparacin con controles posmenopusicos. Tambin puede serque la fluctuacin de las concentraciones hormonales, en lugar delos valores absolutos,se asocie con sntomas depresivos, lo que hace hincapi en la necesidad de estudios prospectivos. Por ejemplo, Ryan y colaboradores,46 en su estudio prospectivo de la asociacin entre hormonas endgenas y sntomas depresivos en mujeres posmenopusicas, no encontraron asociaciones significativas entre
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sntomas depresivos y concentraciones absolutas de globulina fijadora de hormonas sexuales, testosterona, ndice de andrgenos libres, estradiol, estradiol libre o FSH, pero s encontraron que las mujeres con disminucin del estradiol srico total o, en menor medida, aumentos importantes de FSH durante un periodo de dos aos, tuvieron un riesgo hasta tres veces mayor de sntomas depresivos. En el estudio de Freeman de 10 aos de seguimiento,38 los aumentos de FSH en la mujer se asociaron con la aparicin del estado de nimo deprimido, que precedi a los bochornos,asociados con las concentraciones de FSH, disminucin de las concentraciones de inhibina y la variabilidad de las concentraciones de estradiol. Una disminucin de la FSH se correlacion con mejora en las puntuaciones de la memoria verbal en mujeres perimenopusicas que respondieron al aumento de estrgenos de la terapia antidepresiva.47 En la depresin posmenopusica, la mejora en la respuesta antidepresiva a los ISRS se correlacion inversamente con las concentraciones basales de LH.48 Los efectos pueden estar mediados por alteraciones de la neurotrasmisin, neuroendocrinas, del ritmo circadiano o de la funcin alfa/beta en el EEG.49,50 As, ningn nivel absoluto especfico de los perfiles hormonales que guiara las recomendaciones de tratamiento caracteriza de forma consistente a las mujeres en riesgo de padecer depresin perimenopusica. Ms bien, parecen ser las concentraciones fluctuantes de hormonas durante la transicin a la menopausia, y quizs sus efectos en otros sistemas endocrinos, de neurotrasmisores o circadianos, los que contribuyen a la vulnerabilidad de las mujeres a la aparicin de sntomas depresivos durante la perimenopausia. TRATAMIENTO Los estudios que examinan los efectos del reemplazo hormonal en el estado de nimo en pacientes menopusicas deprimidas varan dependiendo del diagnstico (por ejemplo, trastorno depresivo mayor), de su estado menopusico (incluidos los bochornos), de la dosis y la preparacin del reemplazo de estrgeno y progesterona, y de la duracin del tratamiento (ver revisin51). En estudios iniciales52 no limitados a mujeres menopusicas, el tratamiento con 25 g de etinil estradiol ms imipramina fue superior a 50 g de etinil estradiol ms imipramina o imipramina sola en 30 mujeres con depresin
primaria. La dosificacin ms alta de estrgeno, aunque se asocia con menos insomnio, tambin se asoci con efectos colaterales significativos (letargo, hipotensin, temblor, despersonalizacin). Estos hallazgos sugieren que puede haber una ventana teraputica para el tratamiento con estrgeno; si las concentraciones endgenas ya son altas, la administracin complementaria de estrgenos adicionales puede resultar en reacciones txicas. En un estudio sin distribucin al azar de seis semanas53 efectuado en mujeres posmenopusicas (>60 aos) con depresin unipolar, 72 mujeres que recibieron fluoxetina (20 mg/da) y terapia de reemplazo de estrgeno (TRE, Premarin) tuvieron una mejora ms importante de los ndices de depresin que 286 mujeres con TRE sola (40 versus 17%, respectivamente). Las pacientes tratadas con fluoxetina sin TRE no mostraron mayor beneficio que con placebo. As, el estrgeno aument la eficacia del tratamiento con fluoxetina. Ping y colaboradores54 tambin encontraron que la terapia de reemplazo hormonal (TRH) con 0.625 mg de estrgeno conjugado y 5 mg de progesterona combinada con 20 mg de fluoxetina durante dos meses fue ms efectiva en la reduccin de los sntomas que la TRH sola en 123 mujeres con depresin menopusica. En un estudio con sertralina (50-150 mg),55 las mujeres de ms de 60 aos que recibieron TRE (sin progesterona) tuvieron una mejora global ms importante, mejor calidad de vida, menos ansiedad y mejoras modestas en el funcionamiento cognitivo en comparacin con mujeres que recibieron sertralina pero no TRE. En contraste, en nuestro laboratorio encontramos que, aunque el 17-beta estradiol oral (1.2 mg Estrace) o transdrmico (0.1-0.2 mg Estraderm ) aument los efectos antidepresivos de la fluoxetina (10-40 mg) en un estudio piloto de ocho semanas efectuado en mujeres peri o posmenopusicas con trastorno depresivo mayor,56 en un estudio clnico de seguimiento, con distribucin al azar, la combinacin de antidepresivo ms estrgeno no fue superior al antidepresivo solo; de hecho, las pacientes que reciban antidepresivo ms estrgeno mostraron pequeas reducciones (no significativas) en los ndices de depresin basados en entrevista en comparacin con las pacientes que reciban antidepresivo solo,51 hallazgo apoyado por otros estudios.57 El tratamiento con estrgeno solo no redujo significativamente los sntomas del trastorno de depresin mayor. Sin embargo, el tratamiento con estrgeno puede acelerar la respuesta antidepresiva,
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como lo demostraron Rasgon y colaboradores58 con respecto a la sertralina. En un estudio piloto abierto, Freeman y colaboradores59 encontraron que el ISRS escitalopram administrado solo durante ocho semanas redujo significativamente los sntomas psicolgicos, vasomotores y somticos. En otro estudio, el escitalopram fue ms eficaz que el etinil estradiol y el acetato de noretindrona para el tratamiento de la depresin.60 Soares y colaboradores61 encontraron que mujeres peri y posmenopusicas con trastornos depresivos que no mostraron remisin de la depresin despus de cuatro semanas de terapia con estrgeno, se beneficiaron del tratamiento coadyuvante administrado durante ocho semanas con 20-60 mg de citalopram. Sin embargo, en pacientes con depresin resistente, el estrgeno puede aumentar la eficacia de la medicacin antidepresiva.62,63 En estudios pequeos64,65 en los que los investigadores examinaron el efecto del incremento gradual de las dosis de Premarin o placebo durante un mes en tres mujeres premenopusicas y ocho posmenopusicas con depresin resistente, aunque no hubo mejora general en los puntajes de depresin con el estrgeno o el placebo, una paciente bipolar cuya depresin haba sido resistente al tratamiento durante dos aos, padeci mana que inici nueve das despus del tratamiento con estrgeno. Otra paciente mostr notable mejora despus de una semana de tratamiento con estrgeno y ya no estuvo deprimida despus de dos semanas, una remisin que dur tres meses. Por tanto, en ocasiones las pacientes parecen tener respuestas teraputicas al estrgeno. En mujeres con trastorno de depresin mayor resistente al tratamiento, la administracin complementaria de estrgeno a dosis de reemplazo puede tener importantes efectos aditivos a la medicacin antidepresiva, a la cual las mujeres menopusicas pueden, de otra manera, ser resistentes. Segn la dosis en relacin con la progesterona, el estrgeno tambin puede inducir66 o estabilizar12,67 el ciclo rpido del estado de nimo en algunas pacientes. En la depresin crnica, algunos estudios sugirieron que en mujeres menopusicas que no reciben terapia de reemplazo estrognico, la eficacia y la tolerabilidad fueron mejores con antidepresivos tricclicos (ATC). Para alcanzar el mismo grado de eficacia y tolerabilidad con los ISRS en mujeres menopusicas deprimidas, es necesario aadir reemplazo estrognico, presumiblemente para regular a la baja los receptores postsinpticos de serotonina (hallazgos
basados en la bibliografa sobre animales). Sin embargo, trabajos adicionales apoyaron este efecto diferencial de los ATC versus ISRS en mujeres premenopusicas, pero no posmenopusicas. En un anlisis posterior de mujeres de ms de 50 aos, aunque la terapia de reemplazo hormonal (TRH) aument el efecto de los ISRS y la respuesta al placebo, venlafaxina, quiz debido a su inhibicin dual de los receptores de serotonina y norepinefrina, no afect de forma diferencial el resultado como una funcin de la adicin de TRH (ver revisin68), como lo hizo mirtazapina en un estudio abierto.69 La venlafaxina sola puede aliviar los sntomas depresivos y vasomotores en mujeres con depresin perimenopusica.70 La metiltestosterona aument an ms los efectos de la venlafaxina, pero se asoci con una tasa alta de abandono.71 En un estudio abierto del inhibidor de la recaptura de serotonina-norepinefrina duloxetina, Joffe y colaboradores72 encontraron que 60120 mg redujeron los sntomas de depresin, los sntomas vasomotores, el sueo, la ansiedad y el dolor despus de ocho semanas de tratamiento. Otros estudios sugieren que el tratamiento con estrgeno solo o combinado con progestinas puede reducir los sntomas depresivos en el trastorno de depresin mayor.63,73-77 Klaiber y colaboradores73 encontraron que tres meses de tratamiento con 5-25 mg de estrgeno conjugado oral en comparacin con placebo redujo significativamente los ndices de depresin de Hamilton en depresiones severas persistentes en mujeres pre y posmenopusicas sin respuesta a otros medicamentos que haban suspendido durante dos a tres semanas, psicoterapia o terapia electroconvulsiva. Sin embargo, el tratamiento dio como resultado disminucin, aunque no remisin, de los sntomas y no fue uniforme dentro del grupo, con una respuesta ms favorable en mujeres con enfermedad menos crnica. Una menor duracin de la enfermedad, pero no el estado menopusico o la edad, se relacion significativamente con el grado de alivio. Las mujeres deprimidas tenan niveles elevados de actividad de monoamino-oxidasa (MAO), los cuales se redujeron con la terapia estrognica, pero no con el placebo. Sin embargo, la magnitud del alivio no se correlacion con las concentraciones de MAO. En un estudio78 de mujeres posmenopusicas histerectomizadas, quienes recibieron estrgenos equinos conjugados, 0.625 mg/da durante seis meses, tuvieron una disminucin significativa de los sntomas depresivos de acuerdo con la medicin de la Escala de Hamilton en comparacin con las mujeres que no recibieron tratamiento.
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En un estudio con distribucin al azar, controlado, de ocho semanas de tratamiento con parche de estradiol 1 mg/da o placebo, Morrison y colaboradores79 no encontraron efectos antidepresivos significativos del estradiol en la depresin leve a moderada en mujeres posmenopusicas. Aunque no se encontr aumento significativo de los sntomas depresivos con la administracin de 10 mg/da de medroxiprogesterona durante dos semanas, el afecto positivo disminuy ligeramente cuando se combin con estradiol. Sin embargo, Cagnacci y colaboradores74 encontraron que los estrgenos ms progestinas redujeron la depresin y la ansiedad en mujeres climatricas y que las progestinas no contrarrestaron los efectos benficos del estrgeno. En contraste, un estudio transversal ms temprano de Palinkas y Barrett-Connor80 en mujeres de 50 aos y ms que vivan en California encontr que las mujeres que reciban estrgeno no anticonceptivo tuvieron ndices de depresin de Beck (puntaje >13) significativamente mayores que las mujeres no tratadas de la misma edad. Despus de los 60 aos de edad, los sntomas depresivos disminuyeron. Los autores postularon que las mujeres con ms sntomas buscaron tratamiento. En general, en los estudios que demostraron eficacia, el 17-beta estradiol, la forma ms activa del estrgeno que cruza la barrera hematoenceflica, se administr al menos durante cuatro semanas. Soares y colaboradores76 encontraron que el parche transdrmico de 100 g de 17-beta estradiol durante 12 semanas fue eficaz en comparacin con placebo en mujeres con trastornos depresivos perimenopusicos, y que los efectos antidepresivos, aunque no necesariamente el beneficio sobre los sntomas somticos, se mantenan cuatro semanas despus del abandono. Sin embargo, las concentraciones de estrgeno no se correlacionaron con la respuesta clnica. Algunas mujeres deprimidas tuvieron una respuesta satisfactoria, a pesar de las bajas concentraciones de estrgeno, lo que lleva a plantear la pregunta de si la deficiencia de estrgenos es realmente necesaria para obtener una respuesta teraputica.81 En un pequeo estudio abierto, Cohen y colaboradores77 encontraron que un curso de cuatro semanas de estrgeno transdrmico (100 g/da) benefici a mujeres peri y posmenopusicas. En los estudios que utilizaron reemplazo de progesterona aadido a estrgeno, la progesterona tendi a disminuir los efectos benficos del estrgeno, y en algunas pacientes exacerb los sntomas depresivos, especialmente en las mujeres
que haban tenido episodios previos de depresin o que sufrieron afecto negativo debido a la administracin de anticonceptivos con progestinas. En muestras clnicas de mujeres no deprimidas, los investigadores de la WHI82 no pudieron encontrar un efecto significativo del estrgeno ms progestina en los puntajes de sntomas depresivos despus de tres aos. En el Estudio sobre el Corazn y el Reemplazo de Estrgeno/ Progestina (HERS, por sus siglas en ingls),83 slo las mujeres con bochornos que fueron asignadas a la terapia hormonal se beneficiaron por tener mejor salud mental y menos sntomas depresivos. Las mujeres sin bochornos asignadas a la terapia hormonal tuvieron disminuciones mayores de las funciones fsicas, la energa y fatiga. En un estudio de 48 mujeres no deprimidas de 47 a 57 aos,84 el tratamiento estrognico (Premarin) mejor el estado de nimo, pero las mujeres que recibieron progesterona (Provera) mostraron ms afecto negativo a menos que se hubiera contrarrestado mediante dosis ms altas de estrgeno. En mujeres no clnicamente deprimidas que haban sido sometidas previamente a histerectoma y ooforectoma bilateral, tres meses de tratamiento con etinil estradiol versus placebo aliviaron la depresin, la ansiedad, la irritabilidad y el insomnio segn la Escala de Valoracin de Hamilton de Depresin. El tratamiento con una progestina mostr cambios menos favorables y los efectos disminuyeron en tres meses.85 En cuanto a los bochornos, los estudios controlados con distribucin al azar de ISRS, inhibidores selectivos de la recaptura de norepinefrina (ISRN), gabapentina y clonidina proporcionaron evidencia de eficacia, aunque el efecto fue menor que el de la terapia estrognica (ver revisin86). La venlafaxina y la paroxetina se han estudiado ms extensamente que cualquier otro antidepresivo y son ms consistentes en reducir efectivamente la frecuencia y severidad de los bochornos. Desvenlafaxina, sertralina, fluoxetina y citalopram deben considerarse opciones de segunda o tercera lnea. Duloxetina, escitalopram, fluvoxamina y mirtazapina deben reservarse como ltima lnea de tratamiento contra los bochornos.87 Con la administracin de 0.05 mg/da de 17-beta estradiol en parche durante tres semanas, Schmidt y colaboradores75 redujeron los sntomas depresivos en mujeres perimenopusicas, independientemente de los bochornos o de la duracin del tratamiento. En Estados Unidos, el tratamiento de los bochornos con terapia hormonal es costo-efectiva.88
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En relacin con los riesgos de las terapias hormonales, aunque la WHI report inicialmente un aumento en la incidencia de cncer de mama o de enfermedad cardiovascular en 4-5/10,000 mujeres durante cinco aos,89 la mayora de las mujeres en este estudio fueron mayores (60-79 aos) con ndices ms altos de masa corporal.90 Evidencia ms reciente sugiere que la administracin de TRH en los 10 aos siguientes al inicio de la menopausia (entre 50-59 aos de edad) se asocia con disminucin del riesgo de enfermedad cardiovascular.91 De acuerdo con la Sociedad Norteamericana de Menopausia, es razonable prescribir terapias hormonales para tratar los sntomas menopusicos en ausencia de factores de riesgo relacionados, como enfermedad cardiovascular o cncer de mama, con la opcin de suspender o reducir la dosis.92 La decisin de recibir TRH debe tomarse en consenso con el mdico de cada mujer, ponderando sus riesgos y beneficios particulares. En relacin con los tratamientos alternativos, la hierba de San Juan y el cohosh negro parecen ser los ms tiles en el alivio de los cambios (no trastornos) del estado de nimo y la ansiedad durante la menopausia.93 CONCLUSIN Las mujeres perimenopusicas en particular estn en riesgo de padecer episodios de depresin mayor recurrentes o de reciente inicio. Las mujeres con antecedentes de sndrome premenstrual o depresin posparto tienen un riesgo elevado. Los sntomas pueden manifestarse con caractersticas de melancola, agitacin, sntomas somticos o alteraciones del sueo. Se ha encontrado que el aumento de los episodios de depresin mayor que ocurren en este momento est ligado a los cambios hormonales de la transicin a la menopausia, es decir, concentraciones elevadas de FSH, ms que a desencadenantes sociales o ambientales, aunque los cambios en factores valiosos del estilo de vida asociados con, por ejemplo, la maternidad, la familia, la fertilidad o el rigor y el atractivo fsico, pueden precipitar cambios depresivos en mujeres predispuestas o vulnerables. Las mujeres que se preocupan por otros estn en riesgo de padecer depresin clnica. Otras mujeres pueden valorar la nueva independencia que estos cambios suponen en el estilo de vida. La depresin no tratada puede exacerbar la enfermedad cardiaca, la diabetes y la osteoporosis, as como contribuir con el aumento del riesgo de suicidio y con un curso ms
debilitante de la depresin que es ms resistente a las intervenciones. El tratamiento con estrgeno solo puede reducir los bochornos y mejorar el sueo, pero no se ha demostrado consistentemente que sea eficaz como monoterapia en el trastorno de depresin mayor. En algunas mujeres resistentes al tratamiento antidepresivo con ISRS, la adicin de estrgeno puede aumentar la eficacia, reducir el tiempo de respuesta y eliminar la necesidad de aumentar la dosis de antidepresivo con sus efectos adversos acompaantes. Si una mujer no puede tolerar el reemplazo con estrgeno, debe intentarse administrar medicamentos antidepresivos distintos a los ISRS (por ejemplo, antidepresivos tricclicos como la nortriptilina o desipramina; o un ISRN o un inhibidor dual, por ejemplo, mirtazapina, venlafaxina o duloxetina). Para tratar los sntomas vasomotores de mujeres que no pueden tolerar la terapia estrognica, la paroxetina o la venlafaxina son los antidepresivos que tienen la mayor evidencia de eficacia y tolerabilidad. La progesterona puede aumentar los sntomas depresivos en mujeres con antecedentes de depresin. El reemplazo con estrgeno o progesterona debe administrarse en consenso con un gineclogo o un mdico de atencin primaria que pueda vigilar la aparicin de cualquier efecto adverso en el tero, las mamas o el sistema cardiovascular. Muchas mujeres pueden optar por realizarse biopsias endometriales anuales como procedimiento ambulatorio. La declaracin de consenso de la Sociedad Norteamericana de Menopausia indica que es razonable prescribir TRH a mujeres sintomticas en la perimenopausia y, como sugiere la evidencia reciente, hasta 10 aos despus de la menopausia, puesto que los beneficios pueden superar los riesgos. La forma ms activa del estrgeno, el 17-beta estradiol, tiene mayor probabilidad de cruzar la barrera hematoenceflica y ejerce efectos benficos potenciales en el estado de nimo, el sueo, la funcin cognitiva y los sntomas vasomotores. Traduccin: Adriana Jardn A
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Revisiones bibliogrficas
Yasui T, Niimi K, Hirose M. Urolithiasis and calcium metabolism. A new therapy using bisphosphonate for urolithiasis. Clin Calcium 2011;21(10):1511-1515. La osteoporosis se distingue por la reduccin de la densidad mineral sea, la cual se ha reportado en pacientes con hipercalciuria y con normocalciuria. Los bisfosfonatos inhiben de manera potente la resorcin sea y se administran en el manejo de la osteoporosis. Demostramos la capacidad del bisfosfonato para prevenir la recurrencia de la urolitiasis. El bisfosfonato redujo la excrecin urinaria de calcio y el ndice de actividad de los iones de fosfato de calcio en pacientes con urolitiasis, adems, evit la formacin de clculos urinarios en una prueba de reposo en cama a largo plazo. Los resultados sugieren que el alendronato reduce no slo la osteoporosis, sino tambin el riesgo de formacin de clculos de calcio. Se cree que los bisfosfonatos reducen la excrecin urinaria de calcio al mejorar el metabolismo seo y que tienen un efecto directo en la prevencin de la urolitiasis. Fischer G, Bradford J. Vulvovaginal candidiasis in postmenopausal women: the role of hormone replacement therapy. J Low Genit Tract Dis 2011;15(4):263-267. Objetivo: explorar el papel de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en la susceptibilidad a candidiasis vulvovaginal en la prctica privada de referencia de enfermedad vulvar. Mtodos: entre enero de 2009 y diciembre de 2010, en 149 pacientes no diabticas con afecciones vulvares se realiz una comparacin de las diferencias significativas en los resultados del hisopo vaginal, la edad y el diagnstico entre usuarias y no usuarias de TRH. Se recopilaron datos detallados de quienes tenan candidiasis vulvovaginal. Resultados: los promedios de edad de los grupos de TRH (n = 70) y no-TRH (n = 79) fueron 62.5 y 62.5, respectivamente. Se hallaron cultivos positivos para Candida en 34 (48.5%) pacientes del grupo de TRH y en 2 (3%)
pacientes del grupo no-TRH (p < 0.001). Se identific candidiasis vulvovaginal clnica, positiva al cultivo, en 34 (49%) pacientes del grupo de TRH y en una (1%) paciente del grupo no-TRH (p < 0.001). Se aislaron especies de Candida (32 de Candida albicans y 2 de Candida glabrata) en 34 pacientes con candidiasis vulvovaginal, y de stas, 23 (67%) tuvieron antecedentes de candidiasis crnica o recurrente antes de la menopausia. Las 34 pacientes haban recibido tratamiento antifngico sin suspender la TRH y no haban respondido al tratamiento o haban sufrido una recada despus del mismo. En 27 (79%) de 34 pacientes, la TRH se suspendi durante el tratamiento. De quienes permanecieron con TRH durante el tratamiento o la reiniciaron despus del mismo, se inici tratamiento antifngico profilctico en 15 (44%) pacientes para prevenir recurrencias. Todas las pacientes respondieron al tratamiento antifngico siempre que se suspendi la TRH o se administr tratamiento profilctico. Conclusiones: las mujeres posmenopusicas que reciben TRH son significativamente ms propensas a padecer candidiasis vulvovaginal que las mujeres que no la toman, y es probable que quienes padecen candidiasis vulvovaginal hayan sido susceptibles a ella antes de la menopausia. Glendenning P, Zhu K, Inderjeeth C, Howat P, et al. Effects of three monthly oral 150,000 IU cholecalciferol supplementation on falls, mobility and muscle strength in older postmenopausal women: a randomised controlled trial. J Bone Miner Res 2011; Sep 28. doi: 10.1002/ jbmr.524 (publicacin electrnica previa a la impresa). La administracin complementaria diaria de vitamina D y calcio reduce las cadas y las fracturas en mujeres de edad avanzada. Sin embargo, un problema clnico comn es el escaso apego al tratamiento. Para examinar los efectos de la terapia trimestral oral supervisada con vitamina D en las cadas, la fuerza muscular y la movilidad, efectuamos un estudio doble-ciego, controlado con placebo, con distribucin al azar, de nueve meses en 686 mujeres ambulatorias habitantes de la comunidad, de ms de 70 aos de edad. Las participantes recibieron 150,000 UI de
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colecalciferol oral cada tres meses (n = 353) o un placebo idntico (n = 333). Se aconsej a todas las participantes que aumentaran la ingestin dietaria de calcio. Los datos sobre cadas se recopilaron trimestralmente. Al inicio del estudio y a los tres, seis y nueve meses, la fuerza muscular se midi mediante un dinammetro de mano y la movilidad, mediante una prueba timed up and go (TUG). Se midi la 25 hidroxivitamina D (25OHD) srica en un subgrupo de 40 sujetos. La edad promedio al inicio fue de 76.7 4.1 aos. El valor promedio de 25OHD srica al inicio fue de 65.8 22.7 nmol/L. A los tres, seis y nueve meses despus de la administracin complementaria, las concentraciones de 25OHD del grupo que recibi vitamina D fueron aproximadamente 15 nmol/L ms altas que las del grupo placebo. La ingestin de calcio no cambi significativamente entre el inicio (864412mg/da) y despus de nueve meses (855357mg/da). Las tasas de cadas no fueron diferentes en los dos grupos: grupo con vitamina D, 102/353 (29%); grupo placebo, 89/333 (27%). A los nueve meses, en comparacin con el placebo o el estado basal, la fuerza muscular y los resultados de la prueba TUG no se modificaron por la vitamina D. En conclusin, la terapia con 150,000 UI de colecalciferol oral administrado trimestralmente no tuvo efectos benficos ni adversos en las cadas o la funcin fsica. Estos datos, en conjunto con hallazgos previos, confirman que grandes dosis intermitentes de vitamina D no son efectivas o tienen un efecto nocivo en las cadas. As, a pesar de los problemas de apego a la administracin diaria de vitamina D, un rgimen intermitente de dosis altas de vitamina D no puede apoyarse como estrategia para reducir las cadas y las fracturas. Schmidt J, Landin-Wilhelmsen K, Brnnstrm M, Dahlgren E. Cardiovascular disease and risk factors in PCOS women of postmenopausal age: a 21-year controlled follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2011 Sep 28 (publicacin electrnica previa a la impresa). Contexto: el sndrome de ovarios poliqusticos se asocia con el sndrome metablico y, por consiguiente, con un riesgo potencialmente mayor de enfermedad cardiovascular y mortalidad relacionada ms adelante en el transcurso de la vida. Carecemos de estudios acerca de la enfermedad cardiovascular y la mortalidad en mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos en la posmenopausia.
Objetivo: examinar si las mujeres posmenopusicas con sndrome de ovarios poliqusticos difieren de los controles en relacin con los factores de riesgo cardiovascular, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral y mortalidad. Diseo y escenario: en un hospital universitario efectuamos un estudio prospectivo de 35 mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos (61-79 aos) y 120 controles pareados. El estudio se llev a cabo 21 aos despus del estudio inicial. Participantes: 25 mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos (criterios de Rotterdam) y 68 controles participaron en todas las evaluaciones. Los datos sobre morbilidad se basaron en 32 de 34 mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos y en 95 de 119 controles. Intervenciones: las intervenciones incluyeron reevaluacin, entrevistas y datos de la Junta Nacional de Salud y Bienestar y del Registro de Altas Hospitalarias. Principales mediciones de resultados: se estudiaron la presin sangunea, la glucosa, la insulina, los triglicridos, el colesterol total, las lipoprotenas de alta y baja densidad, la apolipoprotena A1 y B, el fibringeno y el antgeno inhibidor del activador de plasmingeno. Se registr la incidencia de infarto de miocardio, de accidente vascular cerebral, de hipertensin, de diabetes y de cncer, as como la causa y edad de muerte. Resultados: las mujeres con sndrome de ovarios poliqusticos tuvieron mayor prevalencia de hipertensin (p = 0.008) y concentraciones ms altas de triglicridos (p = 0.012) en comparacin con los controles. La prevalencia de infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, diabetes, cncer y mortalidad fue similar en las dos cohortes con ndices de masa corporal similares. Conclusiones: el perfil de riesgo cardiovascular-metablico bien descrito en las mujeres pre y perimenopusicas con sndrome de ovarios poliqusticos no implica un aumento evidente de los eventos cardiovasculares durante el periodo posmenopusico. Lalibert F, Dea K, Duh MS, Kahler KH, et al. Does the route of administration for estrogen hormone therapy impact the risk of venous thromboembolism? Estradiol transdermal system versus oral estrogen-only hormone therapy. Menopause 2011;18(10):1052-1059. Objetivo: cuantificar la magnitud de la reduccin del riesgo de eventos tromboemblicos venosos asociada con
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un sistema de estradiol transdrmico vs terapia hormonal oral con estrgenos solos. Mtodos: se realiz un anlisis de las reclamaciones utilizando la base de datos Thoemson Reuters MarketScan de enero de 2002 a octubre de 2009. Se analizaron participantes de 35 aos o ms que recientemente estaban utilizando un sistema de estradiol transdrmico o reciban terapia hormonal oral con estrgenos solos con dos o ms medicamentos. La tromboembolia venosa se defini como uno o ms cdigos de diagnstico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Las cohortes del sistema de estradiol transdrmico y de terapia hormonal oral con estrgenos solos se parearon 1:1 con base en un factor exacto y la coincidencia del puntaje de propensin, y se utiliz una proporcin de la tasa de incidencia para comparar las tasas de tromboembolia venosa entre las cohortes pareadas. Los dems desequilibrios de la concordancia se incluyeron como covariables en los ajustes multivariables. Resultados: entre las usuarias pareadas del sistema de estradiol transdrmico y de terapia hormonal oral con estrgenos solos (27,018 mujeres en cada grupo), la edad promedio de las participantes fue de 48.9 aos; en cada cohorte, 6,044 (22.45) y 1,788 (6.6%) mujeres se sometieron a histerectoma y ooforectoma al inicio del estudio, respectivamente. Un total de 115 usuarias del sistema de estradiol transdrmico padecieron tromboembolia venosa, en comparacin con 16 mujeres de la cohorte de terapia hormonal oral con estrgenos solos (proporcin no ajustada de la tasa de incidencia, 0.72; IC 95%, 0.57-0.91; p = 0.006). Despus del ajuste para factores de confusin, la incidencia de tromboembolia venosa sigui siendo significativamente ms baja en las usuarias del sistema de estradiol transdrmico que en las usuarias de terapia hormonal oral. Conclusiones: este extenso estudio poblacional sugiere que las participantes que recibieron el sistema de estradiol transdrmico tienen una incidencia de tromboembolia venosa significativamente ms baja que las participantes que recibieron terapia hormonal oral con estrgenos solos. Alibaz Oner F, Yurdakul S, Oner E, Kubat Uzum A, Erguney M. Evaluation of the effect of L-thyroxin therapy on endothelial functions in patients with subclinical hypothyroidism. Endocrine 2011;40(2):280-284 (publicacin electrnica previa a la impresa).
El hipotiroidismo subclnico se distingue por concentraciones sricas normales de T4 libre (FT4) y T3 libre (FT3) y concentraciones sricas elevadas de hormona estimulante de la tiroides (TSH). En pacientes con hipotiroidismo subclnico se ha reportado disfuncin endotelial, la cual es una etapa temprana de la aterosclerosis. El objetivo de este estudio es evaluar las funciones endoteliales y el efecto de la terapia con L-tiroxina (L-T4) en las funciones endoteliales en el hipotiroidismo subclnico. Veintisiete pacientes con hipotiroidismo subclnico y 22 controles sanos se evaluaron en trminos de la funcin endotelial, utilizando ultrasonido Doppler de la arteria braquial. Se repitieron las mediciones despus de restaurar el eutiroidismo. El dimetro basal y el inducido por nitroglicerina (DIN) de la arteria braquial fueron similares en pacientes con hipotiroidismo subclnico y en el grupo control. En comparacin con el grupo control, los pacientes con hipotiroidismo subclnico mostraron un dimetro mediado por flujo (DMF) significativamente reducido. Los valores basales y del dimetro inducido por nitroglicerina fueron significativamente ms altos despus del tratamiento con LT4 en el grupo de hipotiroidismo subclnico. El dimetro mediado por flujo tambin aument significativamente despus del tratamiento con LT4. El hipotiroidismo acelera la aterognesis a travs de la modificacin de los factores de riesgo aterosclerosos y de efectos directos en los vasos sanguneos. En este estudio, observamos una marcada mejora en la funcin endotelial despus del tratamiento con LT4 en los pacientes con hipotiroidismio subclnico. Sugerimos que la terapia de reemplazo de hormonas tiroideas puede ayudar a prevenir la aterosclerosis en este grupo de pacientes. Kappagoda T, Amsterdam E. Aspirin for primary prevention of myocardial infarction: What is the evidence? J Cardiopulm Rehabil Prev 2011 Sep 22 (publicacin electrnica previa a la impresa). Antecedentes: por ms de dos dcadas, la aspirina se ha recomendado como medida de prevencin primaria contra el infarto de miocardio. Mientras que varios metanlisis han apoyado esta visin, otros han diferido. Todos estos anlisis se han centrado en los datos de seis importantes estudios clnicos. Mtodos: proporcionamos un anlisis detallado de los mtodos utilizados en los ensayos individuales (n = 6) incluidos en los metanlisis publicados.
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Resultados: las limitaciones ms importantes de los metanlisis se relacionan con la inclusin de estudios heterogneos caracterizados por cohortes ampliamente diferentes, ausencia de grupos control autnticos, falta de identificacin de infartos de miocardio silentes, falta de especificacin del tipo de accidente cerebrovascular e informacin inadecuada sobre el manejo de los factores convencionales de riesgo cardiaco, como la hipertensin y la hiperlipidemia. Estos problemas impiden obtener conclusiones significativas de los efectos de la aspirina en la prevencin primaria del infarto de miocardio. Conclusiones: este anlisis no apoya la recomendacin general de la administracin de aspirina en la prevencin primaria del infarto de miocardio y tambin sugiere que el manejo efectivo de los factores de riesgo de acuerdo con las directrices actuales puede atenuar cualquier beneficio potencial de la aspirina con respecto al infarto de miocardio. Sin embargo, puede haber un modesto beneficio en relacin con los eventos cerebrovasculares en mujeres posmenopusicas. Sun L, Tan L, Yang F, Luo Y, et al. Meta-analysis suggests that smoking is associated with an increased risk of early natural menopause. Menopause 2011 Sep 19 (publicacin electrnica previa a la impresa). Objetivo: generalmente, la edad a la menopausia natural se define como la edad al momento del ltimo sangrado menstrual seguido por la ausencia de menstruacin durante 12 meses consecutivos. Aunque muchos estudios sugieren una asociacin entre el tabaquismo y una edad temprana a la menopausia natural, la evidencia sigue siendo contradictoria debido a que algunos estudios reportan resultados inconsistentes o contrastantes. Para resolver esta ambigedad y para evaluar cuantitativamente el efecto del tabaquismo en la edad a la menopausia natural, realizamos un metanlisis de los datos disponibles sobre el tabaquismo y la edad a la menopausia natural. Mtodos: despus de una extensa bsqueda en las bases pblicas de datos, se seleccionaron 11 estudios para este metanlisis. Entre ellos, el fenotipo de las participantes en cinco estudios (estudios dicotmicos) se clasific como edad temprana o tarda a la menopausia natural, y para evaluar el efecto del tabaquismo en la edad temprana a la menopausia natural se utiliz la razn de probabilidades (OR). Para los otros seis estudios (estudios continuos),
se proporcionaron la media y la desviacin estndar para muestras de fumadoras y no fumadoras, y se utiliz la diferencia de medias ponderadas como el tamao del efecto. Resultados: encontramos que el tabaquismo se asoci significativamente con una edad temprana a la menopausia natural en los estudios dicotmicos y en los continuos. El efecto combinado fue OR = 0.74 (IC 95%, 0.60-0.91, p < 0.01) en los estudios dicotmicos. Para los estudios continuos, el efecto combinado estimado mediante la diferencia de medias ponderadas fue -1.12 (IC 95%, -1.80 a -0.44, p = 0.04). Despus del ajuste de los datos originales para heterogeneidad, los resultados combinados cambiaron slo ligeramente: OR = 0.67 (IC 95%, 0.61-0.73, p < 0.01) para estudios dicotmicos y diferencia de medias ponderadas = -0.90 (IC 95%, -1.58 a -0.21, p = 0.01) para los estudios continuos. Conclusiones: los resultados de este estudio sugieren que el tabaquismo es un factor significativo independiente para la edad temprana a la menopausia natural. Hopkins RB, Goeree R, Pullenayegum E, Adachi JD, et al. The relative efficacy of nine osteoporosis medications for reducing the rate of fractures in post-menopausal women. BMC Musculoskelet Disord 2011;12(1):209 (publicacin electrnica previa a la impresa). Antecedentes : en ausencia de estudios clnicos simultneos de comparacin directa, las comparaciones indirectas de los estudios controlados con placebo, con distribucin al azar, pueden proporcionar una opcin viable para evaluar la eficacia relativa. El propsito fue estimar la eficacia relativa de la reduccin de fracturas en mujeres posmenopusicas, y evaluar la solidez de los resultados. Mtodos: una revisin sistemtica de la bibliografa de mltiples bases de datos identific estudios controlados con placebo con distribucin al azar con nueve frmacos para mujeres posmenopusicas. Con un abordaje bayesiano, se obtuvieron la razn de probabilidades y los intervalos de confianza de 95% para las tasas de fracturas de cadera, no vertebrales, vertebrales y de mueca para cada frmaco y entre frmacos. Un frmaco se clasific como el ms eficaz si tuvo la razn de probabilidades posterior ms alta o tuvo el tamao de efecto ms alto. Resultados: 30 estudios que incluyeron 59,209 pacientes reportaron tasas de fractura para nueve frmacos:
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alendronato (seis estudios), denosumab (un estudio), etidronato (ocho estudios), ibandronato (cuatro estudios), raloxifeno (un estudio), risedronato (siete estudios), estroncio (dos estudios), teriparatida (un estudio) y cido zoledrnico (un estudio). Los frmacos con la probabilidad ms alta de reducir las fracturas no vertebrales fueron etidronato y teriparatida, mientras que los frmacos con la probabilidad ms alta de reducir las fracturas vertebrales, de cadera o de mueca fueron teriparatida, cido zoledrnico y denosumab. Los frmacos con el mayor tamao de efecto contra facturas vertebrales fueron cido zoledrnico, teriparatida y denosumab, mientras que los
frmacos con el mayor tamao de efecto contra fracturas no vertebrales, de cadera o de mueca fueron alendronato o risedronato. Las estimaciones fueron consistentes entre los abordajes bayesiano y clsico. Conclusin: la teriparatida, el cido zoledrnico y el denosumab tienen las probabilidades ms altas de ser ms eficaces contra fracturas vertebrales y no vertebrales, y de tener los tamaos de efecto ms altos. Las estimaciones a partir de las comparaciones indirectas fueron ms robustas que las diferencias en la metodologa. Traduccin: Adriana Jardn A
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Normas para autores

1. Los artculos deben enviarse, preferentemente, mediante correo electrnico (articulos@nietoeditores.com.mx) Anexar el formato de cesin de los derechos de autor (firmado por todos los autores) y confirmar que se trata de un artculo indito. Los trabajos no aceptados se devolvern al autor principal. El formato de cesin de derechos puede descargarse de la pgina www.nietoeditores.com.mx Ningn material publicado en la revista podr reproducirse sin autorizacin previa por escrito del editor. 2. El manuscrito comprende: 2.1. Ttulos completos y cortos en espaol e ingls, nombres y apellidos del o los autores, la adscripcin de cada uno (institucin, hospital, departamento o servicio) vinculada con el motivo del trabajo (no se aceptan ttulos honorficos o pasados: expresidente, miembro Titular o Emrito de tal cual institucin, Academia o Sociedad), direccin postal completa (calle, colonia, delegacin o municipio, estado y cdigo postal), telfono fijo (incluida la clave lada) y correo electrnico del primer autor o del autor al que se dirigir la correspondencia. 2.2. Resumen. El resumen es la parte medular del artculo porque es la ms leda, por tanto, debe ser la ms cuidada. Los artculos originales llevarn resmenes estructurados en espaol e ingls, donde las entradas de los prrafos sean anlogas a las partes del artculo (Antecedentes, Material y mtodo, etc.). Los resmenes no debern exceder 250 palabras. Los resmenes de los artculos de revisin y de los casos clnicos tambin deben escribirse en espaol e ingls. 2.3. Palabras clave, en ingls y en espaol, basadas en el MeSH (Medical Subject Headings); para obtenerlas consulte la pgina www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.htm 2.4. El texto del artculo original est integrado por las siguientes secciones: Antecedentes. Texto breve, no mayor de 50 lneas (de 65 caracteres cada una) que permita al lector ubicarse en el contexto del tema investigado, por qu es relevante estudiarlo, quines lo han estudiado y cmo. En el ltimo prrafo de este apartado debe consignarse el Objetivo del estudio que, invariablemente, debe verse reflejado en los Resultados. Material y mtodo. En la primera oracin de este apartado debe indicarse el tipo de estudio (observacional, retrospectivo, doble ciego, aleatorio, etc.), la seleccin de los sujetos observados o que participaron en los experimentos (pacientes o animales de laboratorio, incluidos los testigos). Enseguida se especifican los aparatos (nombre y ciudad del fabricante entre parntesis) y procedimientos con detalles suficientes para que otros investigadores puedan reproducir los resultados. Explique brevemente los mtodos ya publicados pero que no son bien conocidos, describa los mtodos nuevos o sustancialmente modificados, manifestando las razones por las cuales se usaron y evaluando sus limitaciones. Identifique exactamente todos los medicamentos y productos qumicos utilizados, con nombres genricos, dosis y vas de administracin. Deben mencionarse los mtodos de comprobacin utilizados y el porqu de su eleccin (2, T de Student, etc.) as como los programas de cmputo aplicados y su versin. Resultados. Deben reflejar claramente el objetivo del estudio. La cantidad final de pacientes estudiados y destacar las observaciones ms relevantes. Discusin. Incluye los aspectos nuevos e importantes del estudio, la explicacin del significado de los resultados y sus limitaciones, incluidas sus consecuencias para la investigacin futura. Debe establecerse el nexo de las conclusiones con los objetivos del estudio y abstenerse de hacer afirmaciones generales y extraer conclusiones que carezcan de respaldo. Proponga nuevas hiptesis cuando haya justificacin para ello. El texto no debe incluir abreviaturas de ninguna especie, a pesar de la abundancia de trminos, pues ello implicara remitir al lector a la parte inicial donde se definieron stos y ello puede conducir al abandono de la lectura por incomprensin. Los smbolos s estn permitidos (L, kg, g, cm, dL, etc.) pero no las abreviaturas, sobre todo cuando no son internacionales o multilinges. No existen dudas para los acrnimos: ADN, HDL, LDL, VLDL, mmHg, etc. 2.5. Figuras y cuadros. Se utilizar el trmino figura para citar por igual ilustraciones, esquemas, fotografas y grficas. Se utilizar el trmino cuadro para citar por igual los cuadros y las tablas. 2.6. Pueden agregarse anexos con cuestionarios o encuestas utilizados durante la investigacin. 2.7. Pueden incluirse agradecimientos. 3. Los cuadros y figuras deben numerarse con caracteres arbigos. Cada uno deber tener un ttulo breve y mencionarse en el cuerpo del artculo. Los cuadros de datos tabulados que contengan exclusivamente texto debern elaborarse con la aplicacin Tabla de Word; los esquemas y diagramas, con Power Point; las grficas de pastel, barras, dispersin, etctera, con Excel. 4. Para las fotografas en versin electrnica debe considerarse lo siguiente: Entregar cada una en archivo separado en formato TIFF o JPG (JPEG). Slo si el tamao real de las imgenes resulta excesivo, stas pueden reducirse a escala; dada la prdida de resolucin, no deben incluirse imgenes que requieran aumento de tamao. La resolucin mnima aceptable es de 300 dpi. Si las fotografas se obtienen directamente de cmara digital, la indicacin debe ser alta resolucin. 5. Dentro del archivo de texto deben incluirse los cuadros y pies de figura, al final despus de las referencias. 6. Cuando los cuadros o figuras se obtengan de otro medio impreso o electrnico, deber adjuntarse la carta de autorizacin de la institucin donde se publicaron. Excepto los casos que carezcan de derecho de autor. 7. Las siglas o abreviaturas de los cuadros o figuras se especificarn al pie de los mismos. 8. Las referencias deben enumerarse consecutivamente segn su orden de aparicin en el texto y el nmero correspondiente debe registrarse utilizando el comando superndice de Word (nunca deben ponerse entre parntesis). Para evitar errores se sugiere utilizar la aplicacin insertar referencia del men principal de Word. Deben omitirse comunicaciones personales, en cambio, s se permite la expresin en prensa cuando un trabajo se ha aceptado para publicacin en alguna revista, pero cuando la informacin provenga de textos enviados a una revista que no los haya aceptado an, deber citarse como observaciones no publicadas. Cuando en una referencia los autores sean ms de cinco se consignarn los primeros cuatro y el ltimo seguido de la palabra y col. o et al (si es en ingls). Ejemplos Publicacin peridica You Ch, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroenterology 1980;79:311-314. Libro Murray PR, Rosenthal KS, Konbayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St Louis: Mosby, 2002;210-221. Captulo de libro Meltzer PS, Kallioniemi A, Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Volgestein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of human cancer. New York: McGraw-Hill, 2002;93-113. Base de datos o sistemas de recuperacin en internet Online Archive of American Folk Medicine. Los Angeles: Regents of the University of California 1996 (consultado 2007 Feb 1). Disponible en http:// www.folkmed.ucla.edu/. Artculos de revistas en internet Kaul S, Diamond GA. Good enough: a primer on the analysis and interpretation of noninferiority trials. Ann Intern 2006;145(1):62-69. Disponible en http://www.annals.org/reprint/145/1/62.pdf Informacin obtenida en un sitio de internet Hooper JF. Psychiatry and the Law: Forensic Psychiatric Resource page. Tuscaloosa (AL): University of Alabama, Department of Psychiatry and Neurology; 1999 Jan 1 (Actualizado 2006; consultado en 2007 Feb 23). Disponible en http://bama.ua.edu/-jhooper/ 9. Se aconseja que en las referencias bibliogrficas se incluyan citas de autores mexicanos o latinoamericanos.

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< 15.2 15.3-25.4 25.5-42.3 > 42.3 p para tendencia

29/68 24/63 20/58 21/59

21/68 19/63 17/58 19/59

25/64 23/69 23/72 20/71

18/64 20/69 21/72 19/71

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