Perspectiva histrica. La primera descripcin en la literatura sobre el uso de agentes osmticos se remonta a 1919.

Mientras que el estudio del transporte de soluciones de sal en el neuroeje, Weed y McKibben observado que la administracin intravenosa de una solucin de sal concentrada dio lugar a una incapacidad para retirar LCR lumbar de la cisterna debido a un colapso del saco tecal. Esta observacin casual fue seguido por un elegante juego de experimentos en un modelo animal en el que se demostr (bajo visualizacin directa a travs de una craneotoma) egreso del cerebro lejos de la bveda craneal con la infusin intravenosa de soluciones salinas hipertnicas y hernia de tejido cerebral con la administracin de lquidos hipotnicos. Este conjunto de observaciones se ha formado la base para osmoterapia. Concentrada de urea fue el primer agente para ser utilizado clnicamente como un agente osmtico. Su uso fue de corta duracin y es slo un inters histrico debido a varios efectos secundarios adversos (nuseas, vmitos, diarrea y coagulopata). El inters en la elevacin de la presin onctica del plasma como una estrategia para mejorar el edema cerebral con el uso de las protenas plasmticas humanas concentradas, que apareci brevemente en 1940, fue de corta duracin debido a varios problemas, incluido el coste, la mitad de la vida, los efectos cardiopulmonares cortos y reacciones alrgicas. El glicerol es posiblemente el segundo agente osmtico para ser utilizado clnicamente y es, curiosamente, todava es utilizado por algunos mdicos en Europa continental, debido a la tradicin. Manitol, un derivado de alcohol de azcar simple manosa, se introdujo en 1960 y se ha mantenido desde el principal agente osmtico de eleccin en la prctica clnica. Su larga duracin de accin (06.04 horas) y una relativa estabilidad en solucin han aumentado su uso en los ltimos aos. Las propiedades extraosmotic de manitol se han estudiado ampliamente y pueden proporcionar efectos beneficiosos adicionales en lesin cerebral, incluyendo disminucin de la viscosidad de la sangre, lo que resulta en un aumento de FSCr y CPP, y una vasoconstriccin cerebral resultante conduce a la disminucin de CBV, eliminacin de radicales libres, y la inhibicin de la apoptosis. El renovado inters en soluciones salinas hipertnicas reaparecieron en la dcada de 1980, cuando fueron utilizados en la reanimacin de pequeo volumen en los pacientes que sufren un shock hemorrgico. Estos estudios demostraron que la restauracin prehospitalaria de las tasas de mortalidad y los parmetros fisiolgicos (como la presin arterial sistmica, el ndice cardaco y la perfusin tisular) en este subgrupo de pacientes del volumen intravascular mejorado la morbilidad y. En estudios posteriores, los efectos cerebrales de estas soluciones fueron investigados en estudios experimentales bien controlados en modelos animales de lesin cerebral aguda. Al igual que el manitol, solucin salina hipertnica tambin posee propiedades extraosmotic nicas, incluyendo la modulacin de la produccin de FEC y la resorcin y la acentuacin de la entrega de oxgeno tisular. Adems, estudios experimentales en curso sugieren que la solucin salina hipertnica puede modular las respuestas inflamatorias y neurohumorales (arginina-vasopresina y el pptido natriurtico atrial) despus de una lesin cerebral que puede actuar en conjunto para mejorar el edema cerebral. Estos estudios continan proporcionando evidencia para el uso potencial de estas soluciones en los dominios clnicos. Fundamento y objetivo teraputico de osmoterapia. En pocas palabras, el objetivo fundamental de osmoterapia es crear un gradiente osmtico para causar la salida de agua desde el cerebro extracelular (y posiblemente intracelular) compartimento en el sistema vascular, disminuyendo de ese modo el volumen intracraneal (volumen normal

del cerebro 80%, el volumen de sangre normal de 10%, y el volumen normal de CSF 10%) y la mejora de la elastancia intracraneal y el cumplimiento. En individuos sanos, la osmolalidad en suero (285-295 mOsm / L) es relativamente constante, y el suero concentracin de Na + es una estimacin de la osmolalidad agua en el cuerpo. En circunstancias ideales, la osmolaridad srica depende de los principales cationes (Na + y K +), glucosa en plasma y sangre urea nitrgeno. Debido a que la urea es libremente difusible a travs de las membranas celulares, suero de Na + y glucosa en plasma son las principales molculas implicadas en la alteracin de la osmolaridad srica. El objetivo de utilizar osmoterapia para el edema cerebral asociado con lesin cerebral es mantener un normovolmica o un estado ligeramente hipervolemia. Como principio fundamental, un estado hipoosmolar siempre se debe evitar en cualquier paciente que tiene una lesin cerebral aguda. Una osmolalidad en suero en el intervalo de 300 y 320 mOsm / L tradicionalmente ha sido recomendado para los pacientes con lesin cerebral aguda que demuestran mal cumplimiento intracraneal, sin embargo, los valores superiores a 320 mOsm / L pueden ser alcanzados con precaucin, sin efectos secundarios adversos aparentes. Un agente osmtico ideal es aquel que produce un gradiente osmtico favorable, es inerte y no txico, se excluye de una acreditacin intacto, y tiene efectos secundarios sistmicos mnimos. La capacidad de la BBB intacta para excluir un compuesto dado se ha cuantificado (coeficientes de reflexin) byobiophysicists. Muy simplista, compuestos con s se aproxima a 1 (completamente impermeable) se considera que son mejores agentes osmticos porque estn completamente excluidos por una acreditacin intacta, y por el contrario menos propensos a presentar "rebote" edema cerebral durante la retirada de osmoterapia. Con manitol (S = 0,9) uso, el potencial para el edema cerebral rebote existe como resultado de una inversin de la gradiente osmtico entre el cerebro y el compartimiento intravascular en las zonas en las que la acreditacin se interrumpe. Esta observacin es consistente con los datos que muestran que el manitol aparece en el CSF con niveles de aproximadamente el 12% de la concentracin plasmtica correspondiente 8 horas siguientes a su administracin en bolo por va intravenosa, 46 y aumentos de rebote de la PIC han sido bien documentados con su uso. Del mismo modo, glicerol (s = 0,48) y urea (s = 0,59) son menos que ideales agentes para osmoterapia debido a que sus efectos osmticos son transitorios y estn slo parcialmente excluidos por el BBB intacta, por lo tanto, el equilibrio entre el cerebro y el compartimiento intravascular puede ocurrir rapidly.60, 114 Debido a cloruro de sodio tiene un coeficiente de reflexin de 1,0, se ha propuesto para ser un agente osmtico potencialmente ms eficaz. En base a estos conceptos y observaciones tericas, un nmero de estudios experimentales han demostrado la eficacia de osmoterapia en el tratamiento del edema cerebral. Una discusin completa de estos estudios es ms all del alcance de este artculo. En base a estos estudios experimentales, sin embargo, varios estudios clnicos prospectivos, en particular en el paradigma de lesin cerebral traumtica, han demostrado los efectos beneficiosos de uso manitol para el tratamiento de la PIC elevada. Cabe sealar que, si bien muchos de estos ensayos se centraron en los efectos del PCI y los cambios en las variables fisiolgicas en la fase aguda, la literatura contiene pocos informes con respecto a sus efectos sobre los resultados a largo plazo. Manitol y solucin salina hipertnica. En una serie de casos no controlados, el tratamiento con un bolo intravenoso de manitol atenuada ICP a 34% de

los valores previos al tratamiento en pacientes con mal cumplimiento intracraneal. En una serie prospectiva de pacientes con elevacin de la PIC y diversas enfermedades intracraneales, bolo de manitol disminuye la PIC, con una reduccin media del 52% de los valores previos al tratamiento. En una serie incontrolada de pacientes con lesin cerebral traumtica, 0,25 g / kg de un bolo intravenoso de manitol fue suficiente para atenuar la PIC elevada. En estudios de pacientes con TCE grave tratados con manitol, ICP se redujo de manera significativa, con una mejora en rCBF y CPP. A pesar de la respuesta inmediata al manitol es beneficioso (reduccin ICP) en un ensayo prospectivo, aleatorizado en 80 pacientes con lesin cerebral traumtica resultado funcional a largo plazo no se vio afectada en este subgrupo de pacientes. Un metaanlisis reciente de todos los estudios en la literatura hasta la fecha sugiere que el tratamiento con altas dosis de manitol puede ser preferible a las dosis convencionales para la lesin cerebral traumtica aguda. Teniendo en cuenta los mayores beneficios antes mencionados tericamente de solucin salina hipertnica en comparacin con el manitol, los investigadores describen los resultados de varios estudios experimentales basados en el laboratorio han informado de los efectos antiedemic de solucin salina hipertnica en una variedad de paradigmas de lesiones cerebrales y postulado las bases mecanicistas para estas observaciones. Una revisin exhaustiva de estos estudios est ms all del alcance de este artculo, pero algunos son notables. El uso de soluciones salinas hipertnicas en modelos animales de shock hemorrgico (sin neuroinjury) result en un menor ICP, se redujo el edema cerebral, aumento de la FSCr, y la mejora de la entrega de oxgeno. En un modelo de lesin cerebral criognico de rata de lesin cerebral traumtica contusa, la administracin de 23,4% de solucin salina hipertnica (8.008 mOsm / L) produjo tanto una mayor y ms sostenida reduccin de la PIC (8 horas de observacin) que hicieron equiosmolar dosis de manitol. En un modelo animal de PIC elevada (utilizando la inflacin de un globo en el espacio epidural), bolos de 7,5% de solucin salina hipertnica ICP y reducen el edema cerebral en la misma medida como el manitol. En una lesin cerebral focal (modelo de inflado del baln epidural en la rata), una mezcla de 7,2% de NaCl y 10% de dextrano-60 produjo reducciones similares en la ICP, en comparacin con las dosis equimolares de 20% de manitol. El contenido de agua en el hemisferio daado aument con solucin salina hipertnica, sin embargo, y se mantuvo sin cambios con manitol en este estudio. En un modelo de accidente cerebrovascular isqumico experimental, los beneficios de la solucin salina hipertnica en el edema cerebral, accidente cerebrovascular asociado se han estudiado y descrito. Por ejemplo, en un modelo de rata de transitoria (2 horas) isquemia cerebral, la infusin intravenosa continua de 7,5% de NaCl / acetato de comenzada 6 horas despus de la lesin isqumica demostr atenuacin de contenido de agua en los hemisferios isqumicos y no isqumicos (suero de Na + se mantuvo a 145 -155 mg / l), en comparacin con un bolo de manitol de alta dosis (2 g / kg por va intravenosa cada 6 horas). El tratamiento con infusin intravenosa continua de 5 y 7,5% de solucin salina hipertnica en un modelo de isquemia focal permanente atenuada cerebro y agua pulmonar a un mayor grado que lo hizo manitol. En un modelo canino experimental de HIC, el tratamiento con isoosmolar 3 y 23,4 bolos de solucin salina hipertnica ICP atenuada en mayor medida y se mantuvo durante una duracin ms larga que la PIC tratados con dosis estndar de manitol. En un modelo experimental de tumor cerebral, una infusin intravenosa continua de 7,5% de solucin salina hipertnica fue ms eficaz en la atenuacin de contenido de agua del cerebro que altas dosis de manitol o

furosemida. El uso de la solucin salina hipertnica en el tratamiento del edema cerebral y la PIC elevada en el mbito clnico se basa en gran medida en una extensin de la investigacin basada en el laboratorio, algunos estudios prospectivos en seres humanos, y los informes de casos anecdticos. El primer informe para demostrar la eficacia de la solucin salina hipertnica en pacientes con TBI involucrados dos pacientes con hipertensin intracraneal refractaria al manitol que fueron tratados con xito con un solo bolo intravenoso de 30% de solucin salina, despus de lo cual disminuy la PIC y la perfusin sistmica mejorada. La infusin intravenosa continua de 2,5 y 5,4% solucin salina hipertnica mejorada CPP y la mejora de los potenciales somatosensoriales evocados tronco cerebral despus de un trauma. Del mismo modo, en un estudio no controlado, no aleatorizado, reducciones de la PIC se observaron con el uso de 7,5% de tratamiento de solucin salina hipertnica despus de TBI. En un estudio doble - ciego, cruzado, en el que se utiliz 3% de solucin salina hipertnica para TBI en una poblacin peditrica, ICP se redujo en aproximadamente 5 mm de Hg durante 2 horas en comparacin con la ICP en pacientes que requieren volmenes iguales de solucin salina isotnica. En una,, serie de casos clnicos retrospectivo no aleatorizado no controlada, los efectos beneficiosos (evidencia clnica y radiogrfica de mejora en cambio lnea media) despus del tratamiento con 3% de solucin salina hipertnica se documentaron en pacientes con edema cerebral, lesin cerebral traumtica y postoperatorio, pero no en pacientes con ICH o isqumica accidente cerebrovascular. En un ensayo prospectivo, aleatorizado en 34 pacientes con lesin cerebral traumtica, tanto la solucin salina hipertnica y la solucin de Ringer lactato hipertnica eran terapias efectivas en el control de la PIC. En un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado en nios con tratamiento salino TCE grave, hipertnica bajado ICP y aumentada CPP con menos complicaciones que la solucin de Ringer lactato, lo que resulta en una menor estancia en UCI. En una serie retrospectiva de casos, 30 ml de una administracin intravenosa en bolo de 23,4% de solucin salina hipertnica reduce la PIC y aumentada CPP para un mximo de 3 horas en pacientes con elevaciones de la PIC intratables de diversos orgenes que eran refractarios a todas las modalidades teraputicas convencionales (hiperventilacin, manitol terapia, y barbitricos). Una revisin retrospectiva de 13 pacientes tratados con un bolo intravenoso 23,4% de solucin salina hipertnica o manitol documentado una duracin mucho ms larga de la reduccin de la PIC con solucin salina hipertnica que con manitol (96 horas en comparacin con 59 minutos) y sin complicaciones. Pocos estudios se han hecho comparaciones directas entre manitol y solucin salina hipertnica. En una comparacin aleatoria de 2,5 ml / kg de cualquiera de manitol al 20% (1.400 mOsm / kg) o el 7,5% de solucin salina hipertnica (2.560 mOsm / kg) en pacientes sometidos a procedimientos electivos supratentoriales, ICP e intraoperatoria evaluacin clnica de la inflamacin cerebral fueron similares en ambos grupos de tratamiento. En un ensayo prospectivo, aleatorizado de solucin salina hipertnica con hidroxietil almidn (una accin ms prolongada), solucin salina hipertnica ha demostrado ser ms eficaz que la dosis equiosmolar de manitol en la reduccin de la PIC elevada y aumento de CPP en los pacientes con accidente cerebrovascular isqumico. Del mismo modo, la inyeccin intravenosa en bolo de 10% de solucin salina hipertnica ha demostrado ser eficaz en la reduccin de la PIC en pacientes con accidente cerebrovascular isqumico que no mostraron una respuesta tal que las dosis

convencionales de mannitol.86 Ms recientemente, en un pequeo estudio prospectivo, la infusin intravenosa de isovolmica 7,5% de solucin salina hipertnica fue ms eficaz en el control de la PIC despus de TBI, en comparacin con el tratamiento con manitol. En un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado y cruzado en 20 pacientes con lesin cerebral traumtica, el tratamiento con 7.5% de solucin salina y solucin de dextrano al 6% fue ms eficaz que las dosis equiosmolar de manitol para controlar la PIC. En resumen, la literatura apoya el uso de solucin salina hipertnica como una terapia para disminuir la PIC en los pacientes despus de lesin cerebral traumtica y el accidente cerebrovascular y para optimizar el estado del lquido intravascular en pacientes con vasoespasmo HSA inducida. Protocolo de tratamiento de osmoterapia. El manitol agente osmtico convencional, cuando se administra a una dosis de 0,25 a 1,5 g / kg por inyeccin intravenosa en bolo, por lo general reduce ICP, con efectos mximos observados 20 a 40 minutos despus de su administracin. La administracin repetida de manitol puede iniciarse cada 6 horas y debe estar guiada por la osmolaridad srica a un valor objetivo recomendado de aproximadamente 320 mOsm / L, los valores ms altos dan lugar a dao tubular renal. Este objetivo teraputico se basa en evidencia limitada, sin embargo, y los valores ms altos se puede apuntar a condicin de que el paciente no est deplecin de volumen. Una variedad de formulaciones de soluciones salinas hipertnicas (2, 3, 7,5, 10, y 23%) se utilizan en la prctica clnica para el tratamiento del edema cerebral con o sin elevaciones de la PIC. Soluciones salinas hipertnicas de 2, 3, o 7,5% contienen cantidades iguales de cloruro de sodio y acetato de sodio (50:50) para evitar la acidosis hiperclormica. Suplementos de potasio (meq / L 20-40) se aade a la solucin segn sea necesario. Infusiones intravenosas continuas se iniciaron a travs de un catter venoso central a una tasa variable para lograr euvolemia o ligera hipervolemia (1-2 ml / kg / h). Un bolo de 250 ml de solucin salina hipertnica puede ser administrado con precaucin en pacientes seleccionados si la reanimacin ms agresiva y rpida es necesaria. Estado de los fluidos normovolmica se mantiene, guiados por la presin venosa central o la presin de enclavamiento arterial pulmonar (si est disponible). El objetivo en el uso de solucin salina hipertnica es aumentar la concentracin srica de sodio a una gama de 145 a 155 mEq / l (la osmolalidad srica de aproximadamente 300-320 mOsm / L), pero los niveles ms altos pueden ser dirigidos con cautela. Este nivel de sodio srico se mantiene durante 48 a 72 horas hasta que los pacientes muestran mejora clnica o hay una falta de respuesta a pesar de lograr el objetivo de sodio srico. Durante la retirada de la terapia, se hizo hincapi en especial precaucin debido a la posibilidad de la hiponatremia rebote que conduce a la exacerbacin del edema cerebral. Suero de sodio y potasio son monitoreados cada 4 a 6 horas, durante tanto institucin y la retirada de la terapia, y otros electrolitos sricos son monitoreados diariamente (especialmente calcio y magnesio). Las radiografas de trax se obtienen por lo menos una vez al da para tratar de encontrar evidencia de edema pulmonar por insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente en pacientes de edad avanzada con pobre reserva cardiovascular. Inyecciones de bolo por va intravenosa (30 ml) de 23,4% de solucin salina hipertnica se han utilizado en casos de hipertensin intracraneal refractaria a las terapias ICP-reductores convencionales; inyecciones repetidas de bolos 30 ml de 23,4% de solucin salina se pueden administrar si es necesario para disminuir la PIC. La administracin de esta carga osmtica, para disminuir la PIC y mantener CPP, puede dar ms tiempo para otras intervenciones diagnsticas o teraputicas (como la ciruga descompresiva) en

pacientes en estado crtico. Las complicaciones potenciales de osmoterapia. Las preocupaciones de seguridad con manitol incluyen hipotensin, hemlisis, hiperpotasemia, insuficiencia renal y edema pulmonar. Hasta ahora, ningn ensayo de Fase 1 se han llevado a cabo para investigar la seguridad de las soluciones salinas hipertnicas, sin embargo, la experiencia clnica sugiere que el perfil de efectos secundarios de la solucin salina hipertnica es superior al manitol, pero algunas complicaciones tericas que son posibles con la terapia de solucin salina hipertnica son notables (Tabla 2). Mielinlisis, la complicacin ms grave de la terapia de solucin salina hipertnica, se produce normalmente cuando las correcciones rpidas del sodio srico surgir de un estado hiponatremia crnica a un estado normonatrmicos o hipernatrmica. Los estudios experimentales sugieren que la lesin de la mielina que se produzca, el grado de cambio rpido en el suero de sodio es mucho mayor a partir de una normonatrmicos a un estado hipernatrmica (cambio de aproximadamente 40 mEq / L), pero se requiere estudio ms con las tcnicas de neuroimagen. Diurticos de asa El uso de diurticos de asa (comnmente furosemida) para el tratamiento del edema cerebral, particularmente cuando se utiliza solo, sigue siendo controvertido. Combinar la furosemida con manitol produce una diuresis profunda, sin embargo, la eficacia y la duracin ptima de este tratamiento siguen siendo desconocidos. Si se utilizan los diurticos de asa, se aconseja rigurosa atencin a estado de hidratacin sistmica, ya que el riesgo de deplecin de volumen grave es sustancial y la perfusin cerebral puede verse comprometida. Una estrategia comn para elevar el sodio srico rpidamente es la administracin de un bolo intravenoso de furosemida (10 a 20 mg) para aumentar la excrecin de agua libre y reemplazarlo con una de 250 ml en bolo intravenoso de 2 o 3% de solucin salina hipertnica. La acetazolamida, un carbnico inhibidor de la anhidrasa que acta como un diurtico dbil y modula la produccin de LCR, no tiene un papel en el edema cerebral que resulta de las lesiones cerebrales agudas, sin embargo, se utiliza frecuentemente en la prctica ambulatoria, especialmente para el tratamiento del edema cerebral asociado a pseudotumor cerebrii. La administracin de corticoides La principal indicacin para el uso de esteroides es para el tratamiento del edema vasognico asociado con tumores cerebrales o irradiacin cerebral que acompaa y la manipulacin quirrgica. Aunque los mecanismos precisos de los efectos beneficiosos de los esteroides en este paradigma son desconocidos, los esteroides disminuyen la permeabilidad apretado nudo y, a su vez, estabilizar la acreditacin interrumpido. Los glucocorticoides, especialmente dexametasona, son los agentes esteroideos preferidos, debido a su baja actividad mineralocorticoide. La papel teraputico de los esteroides en lesin cerebral traumtica y el accidente cerebrovascular se ha estudiado ampliamente. En TBI, los esteroides no pudieron controlar las elevaciones de la PIC o mostrar ningn beneficio en el resultado, e incluso pueden ser perjudiciales. En tiempos, los esteroides no han demostrado ningn beneficio sustancial a pesar de cierto xito en modelos animales. Teniendo en cuenta los efectos secundarios perjudiciales del uso de esteroides (lceras ppticas,

hiperglucemia, deterioro de la cicatrizacin de heridas, psicosis, e inmunosupresin), hasta que se publican ms estudios, se aconseja precaucin en el uso de esteroides para el edema cerebral menos que sea absolutamente indicado. El papel de los esteroides en el tratamiento de la meningitis bacteriana y la encefalitis postinfecciosa est ms all del alcance de este artculo. Farmacolgico Coma Los barbitricos. Los barbitricos se introdujeron en el arsenal teraputico en la dcada de 1960, y han ganado aceptacin para el tratamiento de edema cerebral asociado con elevaciones de la PIC intratables que son refractarios a otras modalidades teraputicas. Los barbitricos menor ICP, principalmente a travs de una reduccin de la actividad metablica cerebral, lo que resulta en una reduccin acoplada en rCBF y CBV. Sin embargo, su uso en la prctica clnica no est exenta de controversia. En los pacientes con lesin cerebral traumtica, barbitricos son eficaces en la reduccin de ICP, pero no han demostrado evidencia de mejora en los resultados clnicos. La evidencia es limitada para la utilidad del tratamiento con barbitricos en las enfermedades cerebrales que incluyen lesiones ocupantes de espacio (por ejemplo, tumor y ICH) y el ictus isqumico. Cuando se utiliza en el contexto agudo, pentobarbital, un barbitrico con un fisiolgica intermedia vida media (aproximadamente 20 horas) es el agente preferido en lugar de fenobarbital, que tiene una vida media mucho ms larga (aproximadamente 96 horas) o tiopental, que tiene un mucho ms corta vida media (aproximadamente 5 horas). El rgimen recomendado implica una dosis de carga intravenosa en bolo de pentobarbital (3-10 mg / kg), seguido de una infusin intravenosa continua (0,5-3,0 mg / kg / h, los niveles sricos de 3 mg / dl), que se determinar para sostener la reduccin de la PIC o lograr un "patrn de supresin de rfagas" en la monitorizacin electroencefalogrfica continua. Se recomienda que un estado de coma barbitrico se mantiene durante 48 a 72 horas, con una disminucin progresiva por la disminucin de la infusin por hora en un 50% cada da. Perodos ms largos de coma inducido puede ser necesario, sin embargo, para revertir la enfermedad subyacente que causa el edema cerebral y la PIC elevacin. Varios efectos adversos de barbitricos que limitan su uso clnico son para ser observado, incluyendo efecto sostenido vasodepresor (disminucin de la presin arterial sistmica y CPP), cardiodepresin, inmunosupresin que conduce a un mayor riesgo de infeccin, y la hipotermia sistmica. Con frecuencia se requieren soporte vasopresor y el uso de agentes inotrpicos. Tal vez la limitacin ms importante con el tratamiento de coma barbitrico es la incapacidad para seguir los cambios sutiles en el estado neurolgico clnico de un paciente, lo que requiere neuroimagen serie frecuente.