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Suicidio celular, en la salud y en la enfermedad

Las clulas estn capacitadas para suicidarse. A menudo lo hacen. Esa apoptosis es imprescindible para el buen funcionamiento de nuestro cuerpo. Pero qu ocurre cuando se altera el proceso autodestructor normal?
R!C"#RD C. D$%E, D#&!D M. OJC!$S y JO"' D!'(-E O$'( han consagrado muchos a)os al es*udio de la muer*e celular. Duke ense)a ,erca*aron 3ue de 3uede la Colorado. muer*e celular inmunolog+a en ya la $niversidad Ojcius no era, como ha/+a ,ensado, fero-men*e mala em,e-. a se in*eresarse ,or la a,o,*osis a finales de ,ara el los cuer,o. ochen*a, #n*es duran*e su resul*a/a es*ancia ,osdoc*oral en el En los /ien im,rescindi/le. la/ora*orio de oung, en 3ue la cier*os universidad a)os cincuen*a se demos*r. organismos Rockefeller. "oy es inves*igador de la ,lan*illa del final ,luricelulares alcan-a/an su morfolog+a ins*i*u*o 0as*eur. oung com,ar*e la ,residencia de eliminado de*erminadas c2lulas seleccionadas. El !n*e,las* Cor,ora*ion con sus clases en la renacuajo se des,rende de su cola duran*e el Rockefeller.

,roceso de me*amorfosis en rana. 1os mam+feros ,ierden innumera/les neuronas duran*e el ,roceso Richard C. Duke, David M. Ojcius y John Ding-E de formaci.n del sis*ema nervioso. 1os microsco,is*as ha/+an iden*ificado *am/i2n las ,rinci,ales se)ales indicadoras 3ue dis*ingu+an es*a muer*e celular fisiol.gica de la mera des*rucci.n acciden*al, o necrosis. 1aus*ed muer*e necr.*ica ocurre cuando una c2lula Mien*ras lee es*e ar*+culo, las c2lulas sufre un da)o grave, causando *al ve,or fal*a de de su cuer,o se mueren a millones. 0ero no se o7+geno. 1a hincha-.n es una se)al carac*er+s*ica. asus*e, la mayor+a 1os org5nulos in*ernos, las mi*ocondrias de au*osacrifican ,ara 3ue as+ us*ed so/reviva. 8las fac*or+as energ2*icas celulares9, y la de c2lula se !nves*igaciones recien*es indican 3ue la *oda salud hinchan y cuar*ean. Es*os efec*os ocurren *odos los organismos ,luricelulares, incluidos los ,or3ue los da)os im,iden 3ue la c2lula con*role humanos, de,ende no s.lo de 3ue el cuer,o sea adecuadamen*e su /alance de fluidos y de iones. El ca,a- de ,roducir nuevas c2lulas, sino *am/i2n agua y las ,ar*+culas cargadas 8es,ecialmen*e 3ue sus c2lulas, ,uedan au*odes*ruirse cuando no iones 3ueal*eraci.n. en condiciones de sirven de ,arasodio nada y o calcio9, sufren una Es*e normalidad se /om/ean hacia fuera, ahora en*ran a ,roceso cr+*ico, 3ue ahora se denomina a,o,*osis, o se)al es la inadver*ido inflamaci.n: los muer*e raudales. celular O*ra ,rogramada, ,aso macr.fagos circundan*es y o*ro duran*e d2cadas. 0ero en los 4l*imos gl./ulos a)os los/lancos del sis*ema inmuni*ario convergen las /i.logos han reali-ado no*a/les ,rogresosen en el c2lulas necr.*icas y las se ingieren. inflamaci.n conocimien*o de c.mo lleva a 1a ca/o y con*rola coadyuva el a limi*ar la infecci.n y las secreciones de los suicido celular. gl./ulos /lancos *am/i2nes el *ejido 1a mo*ivaci.n de ,ueden muchoslesionar inves*igadores de la vecindad, y a veces /as*an*e. do/le. 0or una ,ar*e, la curiosidad cien*+fica y, ,or o*ra, el deseo de com/a*ir algunas enfermedades 1os cien*+ficos 3ue es*udian las de c2lulas m5s *emidas. 1a regulaci.n a/erran*e la 3ue sufren a,recian un cam/ios a,o,*osis 63uea,o,*osis ,uede de*erminar e7ceso muy o un dis*in*os. 'o o/servan hinchamien*o. &en 3ue las defec*o de suicidio celular6 con*ri/uye c2lulas 3ue es*5n muriendo se encogen y se ,ro/a/lemen*e a ,a*olog+as muy dis,ares, el c5ncer a la ar*ri*is reuma*oide .

oung

encogen y se a,ar*an de sus vecinas. #l ,oco *iem,o ,arece 3ue hierven: se forman unas /ur/ujas en la su,erficie, 3ue desa,arecen, sus*i*uidas de inmedia*o ,or o*ras nuevas /ur/ujas. 1os org5nulos in*ernos re*ienen es*ruc*ura, ,ero el n4cleo, 3ue se al*era ,oco en la necrosis, cam/ia es,ec*acularmen*e duran*e la a,o,*osis. $no de los cam/ios m5s no*a/les afec*a a la croma*ina 8#D' cromos.mico y ,ro*e+nas9, 3ue en una si*uaci.n normal es*5 dis,ersa y duran*e el ,roceso a,o,*.sico se condensa formando una o varias manchas de la mem/rana nuclear. En es*e ,un*o, las c2lulas a,o,*.sicas suelen ingerirse ,or c2lulas cercanas o ,or c2lulas carro)eras, 3ue se encuen*ran en *odos los *ejidos, sin 3ue se ,rodu-ca una res,ues*a inflama*oria. 1as c2lulas 3ue se es*5n muriendo y no se ingieren ,ueden sufrir nuevos cam/ios. El n4cleo se desin*egra y las c2lulas se dividen en numerosos ;cuer,os a,o,*.sicos<, 3ue ,ueden con*ener una o dos ,ie-as nucleares. Como en*es es*os cuer,os se eliminan discre*amen*e. 8# finales de los a)os se*en*a, los es*udios /io3u+micos escri/ieron o*ra ,agina de la a,o,*osis: croma*ina suele disgregarse en fragmen*os 3ue se ,roducen un ,a*r.n similar a los ,elda)os en geles some*idos a elec*roforesis.9 Curiosamen*e, cier*as c2lulas 3ue sufren muer*e celular no se engullen. "oy sa/emos 3ue ,ersis*en. "oy sa/emos 3ue ,ersis*en largo *iem,o, si no indefinidamen*e. El cris*alino del ojo, ,or ejem,lo, es*5 formado ,or las carcasas de c2lulas 3ue sus*i*uyen la mayor ,ar*e de su ci*o,lasma ,or la ,ro*e+na cris*alina, cuando mueren. En la ,iel, las c2lulas denominadas 3uera*inoci*os se generan a ,ar*ir de ,recursores de una ca,a m5s ,rofunda, y des,u2s emigran hacia la su,erficie, muriendo en el camino. En ve- de cris*alina, reem,la-an sus con*enido ,or 3uera*ina, una ,ro*e+na resis*en*e, y ad3uieren una cu/ier*a 3ue re,ele el agua. Es*as c2lulas muer*as cons*i*uyen la ca,a ,ro*ec*ora e7*erna de la ,iel, has*a 3ue se caen reem,la-adas ,or o*ros 3uera*inoci*os. #un3ue la mayor+a de los even*os a,recia/les 3ue definen la a,o,*osis 3uedaron ya corro/orados en los a)os cincuen*a y se conoc+a su funci.n en el desarrollo em/rionario, la im,or*ancia de la a,o,*osis en el man*enimien*o diario del organismo maduro seguir5 sin reconocerse duran*e vein*e a)os m5s. El ,a*.logo aus*raliano John =. R. %err y sus colegas escoceses #ndre> ". ?yllie y #las*air Currier a/rieron un nuevo surco con un *ra/ajo ,u/licado en @ABC.

n dicho ar*+culo, afirma/an 3ue el mismo *i,o de muer*e celular 3ue era eviden*e duran*e el desarrollo, acon*ec+a *am/i2n en organismos maduros y duran*e *oda la vida. Suger+an 3ue a diferencia de la necrosis, donde la c2lula es una v+c*ima ,asiva, y re3uiere 3ue la c2lula gas*e energ+a en su ,ro,io ocaso. 1os inves*igadores ,ro,on+an, adem5s, 3ue una iniciaci.n inadecuada del suicidio celular, o su inhi/ici.n, ,odr+a con*ri/uir a muchas enfermedades, c5ncer incluido. =ueron ellos 3uienes, aconsejados ,or un cola/orador, ado,*aron el *2rmino griego apoptosis ,ara dis*inguir es*e *i,o de muer*e celular de la necrosis 8;causa de muer*e<9. En griego cl5sico, a,o,*osis significa ;caerse< 8;morirse<9, como caen los ,2*alos o las hojas en o*o)o.

# ,esar de la ,rofundidad de las ideas de la ,u/licaci.n @ABC, sus o/servaciones durmieron en el lim/o duran*e m5s de una d2cada, has*a 3ue los ,ocos gru,os 3ue a la sa-.n segu+an la ,is*a de los a,o,*osis comen-aron a confirmas las ,redicciones del ar*+culo. Encon*raron signos del car5c*er ,rogresivo de la a,o,*osis y de 3ue su ausencia ,odr+a favorecer el c5ncer. 1os inves*igadores em,e-aron a se)alar con ,recisi.n algunas de las mol2culas 3ue in*ervienen en el ,roceso y en su regulaci.n. "ay ahora muchos e7,er*os em,e)ados en descifrar con e7ac*i*ud c.mo y cuando las c2lulas se au*odes*ruyen. Duedan cues*iones ,endien*es, ,ero se han descu/ier*o ya algunos ,rinci,ios fundamen*ales. 1a mayor+a de la c2lulas, si no *odas, fa/rican una serie de ,ro*e+nas 3ue se u*ili-an como armas au*odes*ruc*ivas. Mien*ras una c2lula es 4*il ,ara el cuer,o, la ma3uinaria le*al ,ermanece salien*e. 0ero si la c2lula resul*a infec*ada, se *orna maligna o amena-a la salud del organismo, se li/eran las ,ro*e+nas le*ales. 1a a,o,*osis ,uede ,onerse en marcha de varias maneras. 0or ejem,lo cuando una c2lula deja de ,erci/ir las se)ales 3u+micas 8fac*ores de crecimien*o o su,ervivencia9 3ue le ,ermi*en comunicarse con o*ras y reafirmarse en la im,or*ancia del ,a,el 3ue lleva a ca/o. Eam/i2n ,uede ,onerse en marcha cuando una c2lula reci/e mensajes e7*ernos an*erioresF o cuando las c2lulas reci/en .rdenes con*radic*orias so/re si de/en o no dividirse. En algunos *i,os celulares, la ,ues*a en marcha de los mecanismos a,o,*.sicos es ,redeci/le.

G. El desarrollo 'ORM#1 de los organismos ,luricelulares de,ende de la su,resi.n de cier*as c2lulas median*e a,o,*osis. El gusano Caenorhabditis elegans (arriba ! 3ue mide s.lo un mil+me*ro de longi*ud, elimina e7ac*amen*e @G@ de sus @HAH c2lulas duran*e el ,roceso de maduraci.n de la forma hermafrodi*a a la forma adul*a. El ,aso de renacuajo a rana su,one eliminar las c2lulas de la cola. Se ,iensa 3ue los em/riones humanos u*ili-an la a,o,*osis ,ara eliminar las mem/ranas in*erdigi*ales.

1os 3uera*inoci*os 3ue migran a la su,erficie de la ,iel es*5n muer*os y desa,arecen a,ro7imadamen*e a los C@ d+as de comen-ar su viaje. Sin em/argo, esas mismas c2lulas, as+ como las 3ue es*5n des*inadas a durar *oda la vida 8neuronas y c2lulas del m4sculo es3uel2*ico9, ,ueden morir ,rema*uramen*e si se *ornan conflic*ivas. 1as 3uemaduras solares, ,or ejem,lo, ,ueden ,rovocar a,o,*osis en los 3uera*inoci*os 3ue a4n han llegado a su des*ino en la ,iel.

n *odos los *i,os celulares y en *odos los organismos ,luricelulares es*udiamos has*a la fecha, las armas suicidas son unas en-imas 3ue degradan ,ro*e+nas. Se denominan ,ro*easas ;de *i,o !CE<, ,or3ue es*ruc*uralmen*e se ,arecen a la en-ima *ransformadora de la in*erleucina @, o !CE 8;in*erleukin- conver*ing en-yme<9, 3ue fue el ,rimer miem/ro del gru,o 3ue se descu/ri.. 1as ,ro*easas de *i,o !CE 3ue des*ruyen a las c2lulas son como una colecci.n de cuchillos afilados, 3ue se man*ienen en condiciones de normalidad. Cuando las en-imas se ac*ivan 8las hojas se desenvainan9, des*ruyen o*ras ,ro*e+nas lisadas son com,onen*es esenciales de la c2lula. En o*ros casos, los cor*es ,roducidos ,or las ,ro*easas conducen direc*a o indirec*amen*e a la des*rucci.n del ma*erial gen2*ico, im,idiendo, ,or *an*o, el ,ro,io man*enimien*o de la c2lula. # ,esar de 3ue *odas las c2lulas *ienen la misma ma3uinaria le*al, las se)ales 3ue llevan a la au*odes*rucci.n de unas y o*ras ,ueden ser dis*in*as. 1a facilidad y ra,ide- con 3ue se ac*iva el ,rograma mor*al ,uede variar *am/i2n de un *i,o celular a o*ro y de un es*ado de desarrollo a o*ro en una misma c2lula. una c2lula concre*a ,uede se sensi/le a varios *i,os de se)ales induc*oras. En*re los o/je*ivos ,rinci,ales de la inves*igaci.n ac*ual es*5 el de es,ecificar la gama de induc*ores a,o,*.sicos y descifrar c.mo ac*ivan a las des*ruc*ivas ,ro*easas de *i,o !CE. Se sa/e 3ue las ins*rucciones 3ue ,or*an los induc*ores se *ransmi*en a las ,ro*easas a *rav2s de una serie de in*ermediarios y 3ue diferen*es induc*ores ,ueden recurrir a in*ermediarios dis*in*os. 0ero, en la mayor+a de los casos, se desconocen las cadenas de in*eracciones, o ru*as de se)ales, 3ue in*ervienen en el ,roceso. Eam,oco se ha avan-ado en el desciframien*o de la mol2culas 3ue ac*ivan direc*amen*e a las ,ro*easas. 0odemos hacemos una idea de los ,rogresos reali-ados anali-ando c.mo se suicidan los linfoci*os " en diferen*es es*adios de su ciclo vi*al. 1as c2lulas " son an*agonis*as es*elares de la res,ues*a inmuni*aria con*ra virus y o*ros microorganismos invasores. c2lulas " se ,roducen a ,ar*ir de ,recursores, en la m2dula .sea inmaduras emigran des,u2s al *imo, donde los *imoci*os nom/re 3ue en*onces reci/en, se es,eciali-an. Duran*e es*e ,roceso des,liegan en sus mem/ranas las mol2culas rece,*oras 3ue m5s *arde ,ermi*ir5n a las c2lulas " maduras de*ec*ar las infecciones. 0ara cum,lir su funci.n /eneficiosa, las c2lulas " de/en fijarse a los an*+genos micro/ianos 8,ro*e+nas marcadoras 3ue se)alan la ,resencia de un invasor9, a *rav2s de sus rece,*ores. De/en *am/i2n ignorar a las sus*ancias ela/oradas ,or el ,ro,io cuer,o, ya as

Clulas apoptsicas en el adulto

Casi todos los tejidos portan clulas apoptsicas en algn momento. Las clulas suelen suicidarse por el bien del cuerpo. La lista de ejemplos que aqu se presenta no es exhaustiva.

Ojo El cristalino, que se orma durante el desarrollo embrionario, est! constituido por clulas apoptsicas que han sustituido sus propias tripas por cristalina, una protena.

Intestino Las clulas que componen las pro"ecciones digiti ormes de la pared intestinal se producen en la base de los #dedos# ", a los pocos das, viajan hacia el extremo. $ll mueren " desaparecen.

Piel Las clulas de la piel comien%an su vida en las capas m!s pro undas " despus emigran a la super icie, su riendo apoptosis por el Camino. Las clulas muertas orman la capa exterior protectora de la piel.

Timo Los lin ocitos &, leucocitos que son componentes crticos del sistema inmunitario, maduran en el timo. Los que pueden ser intiles o pueden llegar a atacar al propio tejido, se suicidan antes de alcan%ar el torrente sanguneo. Utero Cuando las clulas de la pared uterina mueren " se pierden durante la menstruacin, la apoptosis es la causa. Otras Las clulas que resultan in ectadas por un virus o portan mutaciones genticas irreparables acostumbran suicidarse. Cuando una clula genticamente alterada no se suicida, puede devenir en cancerosa.

3ue las c2lulas " au*oreac*ivas ,ueden des*ruir los *ejidos normales. S.lo los *imoci*os 3ue fa/rican rece,*ores 4*iles maduraran y ,asar5n al *orren*e sangu+neo, ,ara ,a*rullar ,or *odo el cuer,o. Mien*ras se hallan en el *imo, los *imoci*os 3ue no son ca,aces de fa/ricar rece,*ores funcionales sufren a,o,*osis, ya 3ue no van a ser 4*iles. 1os *imoci*os *am/i2n se au*odes*ruyen si sus rece,*ores se unen con mucha fuer-a a mol2culas ,resen*es en el *imo. $na uni.n de ese *i,o es se)al de 3ue las c2lulas ,ueden m5s *arde a*acar el *ejido sano y des*ruirlo 8au*o inmunidad9. 1as c2lulas " maduras 3ue logren en*rar en circulaci.n ,ermanecen en es*ado la*en*e, a menos 3ue encuen*ren el an*+geno iden*ifica/le ,or rece,*ores, igual 3ue los *imoci*os y muchas c2lulas m5s, son sensi/les a o*ros induc*ores del suicidio: rayos I 8es radio*era,ia con*ra el c5ncer9. o*ros agen*es 3ue da)an el #D'. 1as lesiones inducidas ,rovocan 3ue las c2lulas sin*e*icen ,JG, ,ro*e+na 3ue ac*iva el ,rograma de suicidio. Duran*e un *iem,o se ,ensa/a 3ue, ,ara au*odes*ruirse, *odas las c2lulas de/+an sin*e*i-ar ,JG u o*ras ,ro*e+nas. 1a s+n*esis de ,ro*e+nas se e7ige en muchos casos, aun3ue no siem,re. 1as c2lulas " circulan*es se *ornan ac*ivas, es*o es, ,roliferan y ,roducen ,ro*e+nas 3ue ,romueven la inflamaci.n, cuando sus rece,*ores se *ra/an con

an*+genos for5neos. Es*a ac*ividad es im,or*an*e mien*ras ,ersis*a el agen*e mien*ras ,ersis*a el agen*e infeccioso: ahora, las c2lulas de/en morir. Si *al no ocurriera, se acumular+an y originar+an una inflamaci.n cr.nica 8con su corres,ondien*e hincha-.n y fie/re9 y, ,osi/lemen*e, un es*ado de au*oinmunidad. Se conocen dos formas de inducir la a,o,*osis de las c2lulas innecesarias. $no de los mecanismos im,lica la ,2rdida de fac*ores de su,ervivencia: en es*e caso, la desa,arici.n de in*erleucina C, un fac*or de las c2lulas ", cuando se ha eliminado el agen*e infeccioso. El segundo mecanismo de,ende de un mol2cula =as, 3ue recien*emen*e ha susci*ado no*a/le in*er2s. 1as c2lulas " la*en*es ,roducen ,e3ue)as can*idades de ,ro*e+na =as, 3ue se si*4a en la mem/rana celular. $no de los e7*remos de la ,ro*e+na se ,royec*a y el o*ro hacia den*ro, ,udiendo as+ *ransmi*ir se)ales al in*erior celular. Cuando las c2lulas " encuen*ran un an*+geno y se ac*ivan, fa/rican m5s =as. # los 3ue los ,ocos d+as, =as em,ie-a a ac*uar. En*onces, el ligando de =as ,resen*e en las c2lulas ,or*adoras de =as sufran a,o,*osis. 0or *an*o, las c2lulas " ac*ivas *ienen unos ,ocos d+as ,ara llevar a ca/o su *area 8erradicar la infecci.n9, muri2ndose des,u2s. emos dicho ya 3ue la sensi/ilidad de los linfoci*os " y o*ras c2lulas a diferen*es induc*ores de la a,o,*osis ,uede de,ender del es*ado de las c2lulas en cada momen*o. El ,roceso comien-a cuando la c2lula reci/e una se)al e7*erna 8@9 o in*en*a y esa se)al se *ransmi*e, a *rav2s de una serie de in*ermediarios o *ransduc*ores de se)ales 8C9, a los agen*es de las des*rucci.n. Es*os agen*es, 3ue ,er*enecen a una familia de ,ro*e+nas denominadas ,ro*easas de *i,o !CE, se ac*ivan en res,ues*a a la se)al 8G9. 1as ,ro*easas da)an a las c2lulas de muchas maneras ,osi/les, a*acando su en*ramado es*ruc*ural 8K9 o ac*ivando en-imas 3ue dis*inguen la croma*ina nuclear 8J9. Cuando se irradia con rayos I, las c2lulas " la*en*es mueren enseguida, ,ero no as+ las c2lulas " ac*ivas. $na uni.n fuer*e en*re un rece,*or de *imoci*o y ,ro*e+nas del *imo ,rovoca la muer*e, ,ero las uni.n de los an*+genos con las c2lulas " maduran circulan*es ,rovoca su ac*ivaci.n. M5s a4n: algunos celulares con de ,or s+ m5s ,roclives a las a,o,*osis 3ue o*ros L# 3u2 se de/en *ales diferenciasM Sos,echamos 3ue la evoluci.n se las ha arreglado ,ara 3ue las c2lulas irrem,la-a/les, como las neuronas y las c2lulas del m4sculo es3uel2*ico, o,ongan mayor resis*encia, ya 3ue la ,erdida de es*as c2lulas acarrear+a consecuencias nefas*as ,ara el organismo. 0or el con*rario, las c2lulas f5cilmen*e sus*i*ui/les, como las sangu+neas, ,arecen m5s ,ro,ensas a morir an*e la menor ,rovocaci.n. ,erci/e con crecien*e ni*ide- 3ue la sensi/ilidad es*5 modulada fundamen*almen*e ,or la ,ro*e+na Ncl-C y o*ras similares, como las Na7 y Nad. $nas mol2culas /lo3uean la a,o,*osis, o*ras la ,romueven. 1a ,ro,orci.n en*re a3uellas y 2s*as coadyuva a de*erminar la a,o,*osis. Se desconoce, sin em/argo, el mecanismo de in*eracci.n en*re las mol2culas im,licadas y la ma3uinaria le*al. De la misma manera 3ue la a,o,*osis es esencial ,ara la su,ervivencia de un organismo, su desregulaci.n ,arece es*ar de*r5s de muchas ,a*olog+as, como las de e*iolog+a v+rica. $na ve- den*ro de las c2lulas los virus in*en*an su/ver*ir la ma3uinaria de s+n*esis de ,ro*e+nas necesarias en ,roducci.n de m5s virus. 0ara desgracia del virus, el mero ac*o de de*ener la s+n*esis ,ro*eica de su hos,edador /as*a ,ara inducir el suicidio en muchos *i,os celulares. Si la c2lula hos,edadora muere, se disgrega el virus con ella. 0or eso, e

cier*os virus han desarrollado es*ra*egias ,ara inhi/ir la a,o,*osis de las c2lulas 3ue infec*an. El virus de E,s*ein-Narr, agen*e de mononucleosis y vinculado con linfomas un humanos, recurre a un mecanismo 3ue se ha o/servado *am/i2n en o*ros virus. En efec*o ,roduce sus*ancias 3ue se ,arecen a Ncl-C, inhi/idor de la a,o,*osis. 0uede fa/ricar *am/i2n mol2culas 3ue hacen 3ue la c2lula hos,edadora incremen*e su ,ro,ia s+n*esis de Ncl-C. 1os ,a,ilomavirus, una de las ,rinci,ales causas del c5ncer cervical, inac*ivan o degradan la ,ro*e+na ,JG, induc*ora de la a,o,*osis. los virus vac4nales, similares a los u*ili-ados como vacuna de la viruela, ela/oran una ,ro*e+na 3ue im,ide a las ,ro*easas de *i,o !CE llevar a ca/o el ,rograma de a,o,*osis, lo 3ue sugiere 3ue algunos virus humanos ,odr+an hacer lo mismo. De ah+ 3ue la /4s3ueda de *era,ias an*iviricas se em,e)e en hallar formas de /lo3uear la ac*ividad de las mol2culas an*ia,o,*.sicas ,re,aradas ,or los virus. for*unadamen*e ,ara los humanos y o*ros animales, el sis*ema inmuni*ario ,osee sus ,ro,ias es*ra*egias ,ara con*rarres*ar esas ar*ima)as v+ricas. $na de las ,rinci,ales consis*e en erradicar las c2lulas infec*adas, u*ili-ando ,ara ello una su/serie de linfoci*os " denominados ci*o*.7icos, o c2lulas " asesinas. Eras unirse a las c2lulas diana las c2lulas asesinas las /om/ardean con dos *i,os de ,ro*e+nas 3ue, jun*as ases*an un gol,e mor*al. $na de las ,ro*e+nas 8,erforinas9 se inser*a en la mem/rana de la c2lula infec*ada. #ll+, forma un es*ruc*ura ,arecida a un ,oro, 3ue facili*a la en*rada. #ll+ forma un es*ruc*ura ,arecida a un ,oro, 3ue facili*a la en*rada de gran en-imas. Es*as en-imas ,ueden ac*ivar las ,ro*easas de *i,o !CE, induciendo as+ la a,o,*osis. 0ero si es*e in*en*o as+ la a,o,*osis. 0ero si es*e in*en*o e7*erminador falla, los nuevos ,oros ,ueden cola/orar con las en-imas ,roduciendo una muer*e necr.*ica. #hora /ien, la ca,acidad 3ue *ienen las c2lulas " de inducir a,o,*osis a dies*ro y sinies*ro, no s.lo en dedicar a las c2lulas sanas 3ue residen cerca de los *ejidos infec*ados. Semejan*e da)o indiscriminado ocurre ,or3ue muchas c2lulas del cuer,o ,or*an en sus mem/ranas la ,ro*e+na =as, en es,ecial cuando se infec*an ellas mismas o sus vecinas. Si las c2lulas asesinas llegan has*a las c2lulas infec*adas, el ligando de =as 3ue so/resale de la su,erficie de las c2lulas " ,uede aco,larse con la ,ro*e+na =as ,resen*e en las c2lulas enfermas, ,oniendo en marcha la ma3uinaria a,o,*.sica en las c2lulas infec*adas. Es*a ac*ividad es 4*il y aumen*a la eficacia de o*ras *5c*icas inmuni*arias ,ara com/a*ir las infecciones. 0ero el ligando de =as ,resen*e en las c2lulas " ,uede aco,larse con la ,ro*e+na =as 3ue hay en las c2lulas sanas vecinas e inci*ar *am/i2n su suicidio. Se ha sugerido 3ue ese efec*o indiscriminado ,udiera ser la e7,licaci.n del da)o grave de los virus de la he,a*i*is inflingen en el h+gado, aun3ue infec*en a muy ,ocas c2lulas a,5*icas. 1a inducci.n a,o,*.sica de las c2lulas sanas ,arece con*ri/uir *am/i2n al hundimien*o inmuni*ario 3ue a*ormen*a a los enfermos de sida. En la gen*e 3ue con*rae el virus de inmunodeficiencia humana 8&!"9, agen*e del sida, las c2lulas " coadyuvan*es mueren. Cuando esos linfoci*os " desa,arecen, las c2lulas " ci*o*.7icas mueren *am/i2n, ya 3ue 2s*as necesi*an las se)ales de crecimien*o de las c2lulas coadyuvan*es ,ara im,edir la a,o,*osis. Cuando cae el n4mero de c2lulas ", disminuye a su ve- la ca,acidad del cuer,o ,ara luchar con*ra las enfermedades, es,ecialmen*e las infecciones v+ricas y ,arasi*arias. Sa/emos 3ue son muchas m5s las c2lulas

coadyuvan*es 3ue son infec*adas con el &!". Resul*a *am/i2n eviden*e de muchas de las c2lulas mueren ,ro/a/lemen*e ,or a,o,*osis. 0ero se desconoce el elemen*o 3ue im,ulsa a esa au*odes*rucci.n. na res,ues*a ,lausi/le es*ar+a en el e7ceso de ,ro*e+na =as. Recu2rdese 3ue, en condiciones de normalidad, las c2lulas " s.lo fa/rican ,ro*e+na =as funcional si llevan ac*ivas unos d+as y se encuen*ran ya lis*as ,ara morir. 0ero las c2lulas coadyuvan*es de los sidosos ,ueden acarrear en sus mem/rana grandes can*idades de ,ro*e+na =as funcional, an*es incluso de 3ue las c2lulas hayan dado con un an*+geno. Ca/e es,erar 3ue *al des,liegue de ,ro*e+nas =as les haga sufrir a,o,*osis ,rema*uramen*e, cada ve- 3ue encuen*ran el ligando de =as en o*ras c2lulas 8como en las c2lulas " ya ac*ivadas con*ra el &!" u o*ros microorganismos9. 1as c2lulas ,ueden ,oner en marcha *am/i2n su ,ro,ia muer*e, sin reci/ir se)ales de c2lulas ac*ivadas, si encuen*ran el an*+geno 3ue sus rece,*ores conocen. Cuando se ,roduce el reconocimien*o an*ig2nico, las c2lulas " fa/rican ligando de =as. El ligando de es*as c2lulas ,uede aco,larse con las mol2culas =as 3ue ellas misma ,or*a y ac*ivar as+ el ,rograma le*al " es*imuladas an*ig2nicamen*e, 3ue ,or*an =as y su ligando, ,ueden e7,andir el ,roceso de muer*e celular ,rema*ura, induciendo el suicidio celular a dies*ro y sinies*ro. 'o ,odemos des*acar 3ue los radicales li/res de o7igeno desencadenen ,or su ,ar*e, el suicidio de las c2lulas " e7en*as de virus. En los sidosos, las c2lulas inflama*orias de los n.dulos linfoides infec*ados ,roducen *ales sus*ancias al*amen*e reac*ivas, 3ue a*en*an con*ra el #D' y las mem/ranas celulares. 1os radicales causar5n necrosis si ,rovocan un da)o e7cesivo, ,ero ,ueden inducir a,o,*osis si el da)o es m5s su*il. En a,oyo de la *esis de los radicales li/res, se ha o/servado 3ue las mol2culas ca,aces de neu*rali-ar radicales li/res ,revienen la a,o,*osis en c2lulas " o/*enidas de ,acien*es con sida 8hoy se es*5n es*udiando algunas *era,ias con*ra el sida /asadas en la lucha con*ra la a,o,*osis9. #un3ue en los ,acien*es infec*ados con el &!" las c2lulas E coadyuvan*es normales ,ueden verse inducidas al suicidio ,or o*ras c2lulas inmuni*arias, en *2rminos *2cnicos las c2lulas sanas no mueren ,or un ,roceso de au*oinmunidad. Se dice 3ue ocurre au*oinmunidad cuando los rece,*ores an*ig2nicos de las c2lulas inmuni*arias reconocen an*+genos es,ec+ficos de las c2lulas sanas y hacen 3ue esas c2lulas 3ue ,or*an *ales sus*ancias mueran. 0ero e7is*en *am/i2n enfermedades de au*oinmunidad en las 3ue se da a,o,*osis. Si el cuer,o elimina de oficio los linfoci*os au*orreac*ivos, Lc.mo ,uede ,resen*arse la au*oinmunidadM 1a verdad es 3ue el cuer,o ,ermi*e la circulaci.n de algunos linfoci*os do*ados de una /aja ca,acidad au*orreac*iva. Esas c2lulas suelen encerrar ,oco ,eligro. ,ero ,ueden volverse hi,erac*ivas. 1o har5n, ,or ejem,lo, si esos linfoci*os reconocen *am/i2n alg4n an*+geno for5neo 8,resen*e en alg4n microorganismo en la comida9. Cuando *al acon*ece, ,roliferan y ,ueden llegar a a*acar *ejido sano con redo/lado en*usiasmo. 1as reacciones de au*oinmunidad suelen ser au*olimi*adas. Desa,arecen cuando los an*+genos 3ue las desencadenan se 3ui*an de en medio. En algunos casos, sin em/argo, los linfoci*os au*orreac*ivos so/reviven m5s de lo 3ue de/ieran y con*in4an induciendo a,o,*osis en las c2lulas normales. 0or lo 3ue se ha o/servado en animales y humanos. ,arece 3ue e7is*e un e7ceso de su,ervivencia de c2lulas au*orreac*ivas en al menos dos s+ndromes de au*oinmunidad cr.nicos, el lu,us sis*2mico eri*ema*oso y la ar*ri*is reuma*oide. En o*ras ,ala/ras los linfoci*os sufren muy ,oca a,o,*osis y las c2lulas normales demasiada.

e es*5 inves*igando la ,osi/ilidad de 3ue la larga vida de los linfoci*os au*orreac*ivos *enga 3ue ver con su ,roducci.n de mol2culas 3ue /lo3uean la uni.n en*re el ligando de =as 8,resen*e en las o*ras c2lulas9 y la ,ro*e+na =as de su su,erficie. im,idiendo as+ 3ue el ligando env+e mensajes de muer*e a los linfoci*os. De acuerdo con o*ras hi,.*esis. los linfoci*os evi*ar+an la a,o,*osis ,or3ue ,roducen ,oco =as o mucho Nel-C, el inhi/idor del suicidio. En cual3uier caso, un mayor conocimien*o de c.mo viven y mueren las c2lulas E de/er+a conducirnos a la creaci.n de es*ra*egias 3ue ,ermi*ieran ac*ivar selec*ivamen*e el ,rograma le*al en los linfoci*os es,ec+ficos res,onsa/les de las enfermedades de au*oinmunidad. 0ensamos. ,or ejem,lo, en ,oder enviar direc*amen*e una mol2cula ac*ivado*a de =as 83ui-5s el ,ro,io ligando de =as9 a las ar*iculaciones ar*r+*icas. induciendo as+ au*oani3uilacion de las c2lulas inmuni*arias hi,erac*ivas. &arios *i,os de *ejidos ,arecen u*ili-ar el ligando de =as ,ara no ser v+c*imas de la au*oinmunidad. Con el ligando de =as en su su,erficie, c2lulas de *es*+culo, ojo y ,osi/lemen*e cere/ro inducen una r5,ida a,o,*osis en cual3uier c2lula E ac*ivada y ,or*adora de =as 3ue se le cruce ,or el camino. Se es,era ,oder a,licar es*e descu/rimien*o a los *ras ,lan*es de .rganos. De momen*o. los 4nicos .rganos y *ejidos *ras,lan*a/les son a3uellos cuyos an*+genos *i,ificadores de *ejidos son com,a*i/les con los de los *ejidos de los rece,*ores. 1a com,a*i/ilidad de/e ser al*a. condici.n ,ara 3ue el sis*ema inmuni*ario admi*a el *ras,lan*e. 0ero si se lograse 3ue los .rganos y *ejidos 3ue se donan ,resen*asen el ligando de =as. ,odr+an resis*ir los a*a3ues inmunol.gicos del hos,edador v ser adecuados ,or Can*o ,ara el *ras,lan*e. En la au*oinmunidad. las c2lulas inmuni*arias no mueren cuando se su,one 3ue de/er+an hacerlo: en el c5ncer son las c2lulas *umorales las 3ue dejan de au*osacrificarse. De hecho, la definici.n del c5ncer cada ve- se acerca mas a la de una ,a*olog+a en 3ue se ,roduce una e7cesiva ,ro liferaci.n de c2lulas y una ,2rdida de ca,acidad au*odes*ruc*iva. Se desarrolla el c5ncer cuando una c2lula acumula mu*aciones en varios de los genes 3ue con*rolan el crecim i e n * o y l a s u , e r v i v e n c i a d e l a s c 2 l u l a s . Si una mu*aci.n es irre,ara/le, l a c 2 l u l a a fec*ada suele au*odes*ruirse an*es de volverse ,o*encialmen*e ,eligrosa. 0ero si la c 2 l u l a no muere, ella o sus descendien*es ,ueden vivir lo suficien*e como ,ara acumular mu*aciones 3ue la lleven a dividirse sin con*rol y originar me*5s*asis, si*uac i.n en 3ue se des,renden del *umor original y es*a/lecen masas en ,un*os alejados del mismo. En muchos *umores, el da)o gen2*ico ,arece 3ue im,ide 3ue se indu-ca la a,o,*.sicos, ya 3ue sus c2lulas han inac*ivado el gen 3ue cifra la ,ro*e+na ,JG. Es*a ,ro*e+na, recordemos. conduce a la ac*ivaci.n de la ma3uinaria a,o,*.sica de la c2lula cuando el #D' sufre da)os. En mas de la mi*ad de *odos los *umores s.lidos, incluidos los de ,ulm.n, colon y mama, fal*a la ,ro*e+na ,JG o no es funcional. 1as c2lulas 3ue alcan-an el es *ado canceroso ,odr+an eliminarse ,or o*ros induc*ores a,o,*.sicos. 1a *endencia de las c2lulas normales a suicidarse cuando les fal*an sus fac*ores de crecimien*o normales o el con*ac*o f+sico con sus vecinas cons*i*uye, a /uen seguro, un mecanismo de defensa con*ra la me*5s*asis: la r5,ida ac*ivaci.n de la a,o,*osis en las c2lulas *umorales 3ue a/andonan su *ejido originario erradica ,resumi/lemen*e a muchas c2lulas

me*as*5sicas an*es de 3ue *engan alguna ,ro/a/ilidad de desarrollarse. 0ero las c2lulas cancerosas se las arreglan a veces ,ara volverse insensi/les a los efec*os a,o,*.sicos de la fal*a de fac*ores de crecimien*o y la ,2rdida de los con*ac*os c2lula-c2lula. *ras ,ro*e+nas relacionadas con la a,o,*osis se han vis*o com,rome*idas *am/i2n en los es*ados ma lignos. En varios *i,os de c5nceres. nos referimos a de*erminados linfomas, se im,ide la muer*e celular median*e una s+n*esis desmesurada de Nol-C, la ,ro*e+nas inhi/idor del suicidio. hay ra-ones ,ara sos,echar 3ue algunos *umores se o,onen a 3ue =as envi2 se)ales a la ma3uinaria le*al, o ,roducen ligando de =as ,ara evi*ar la a,o,*osis mediada ,or el sis*ema inmuni*ario. 0or e7*ra)o 3ue ,are-ca, cier*as c2lulas normales fa/rican niveles sus*anciosos de Ncl-C. es*a ,ro*e+na ,arece ,ro*eger a las c2lulas cuya ,erdida ser+a devas*adora ,ara el cuer,o, ,ero ese escudo *iene un ,recio. Si las c2lulas en cues*i.n se *ornan cancerosas. engendran *umores m5s agresivos. 0ro*egidas ,or Ne*-C, *ienen una ,ro/a/ilidad menor de morir 3ue o*ras c2lulas *umorales. En consecuencia, ,ueden ser m5s ,ro,ensas a desarrollar me*5s*asis en *ejidos 3ue no suminis*ran los fac*ores de su,ervivencia sin*e*i-ados ,or sus *ejidos de origen. mos los melanoci*os. c2lulas ,roduc*oras de melanina. Es*e ,igmen*o oscurece a o*ras c2lulas de la ,iel y ,ies mere de los efec*os causados ,or la a/sorci.n de dosis le*ales de lu- solar. Si los melanoci*os muriesen en f5cilmen*e, correr+an ,eligro las o*ras c2lulas. 0or ello. los melanoci*os fa/rican grandes can*idades de Ncl-C. Sin em/argo. cuando los ,ro,ios melanoci*os resul*en gen2*icamen*e da)ados no son *an ,ro,ensos a suicidarse como las dem5s c2lulas de la ,iel, ,ero s+ lo son. cuando se vuelven malignos, a formar *umores agresivos 3ue se ,ro,agan con celeridad. 1os es*udios so/re a,o,*osis han em,e-ado *am/i2n a aclarar la ra+- de la resis*encia 3ue muchos *umores o,onen a los efec*os le*ales de las radiaciones y la 3uimio*era,ia. Cre+ase. *iem,o a*r5s, 3ue esas *era,ias cau sa/an la des*rucci.n del foco *umoral. ,rovocando la muer*e necr.*ica de las c2lulas malignas. "oy sa/emos 3ue la muer*e de esas c2lulas suele resul*ar de la a,o,*osis. frecuen*emen*e ,or la ac*ivaci.n de ,JG. 1as c2lulas 3ue carecen de ,JG o 3ue ,roducen niveles elevados de la ,ro*e+na inhi/idora Ncl-C. ,ueden, ,or *an*o. volverse resis*en*es a los efec*os de los *ra*amien*os an*icancerosos. Se es*5n inves*igando las ,osi/ilidades de las *era,ias gen2*icas ,ara vencer la resis*encia a la a,o,*osis. En los *ra/ajos corres,ondien*es se in*roduce un gen ,JG normal en los c5nceres 3ue lo ,resen*an da)ado, con el fin de res*a/lecer la s+n*esis de ,ro*e+na ,JG normal. Eam/i2n se han a/ordado las formas de im,edir 3ue los genes Ncl-C. O*ros enfo3ues se han ,ro,ues*o como me*a im,edir 3ue las c2lulas reci/an los fac*ores de crecimien*o es,ec+ficos, 3ue ,romueven su su,ervivencia. En con*ras*e con el c5ncer d o n d e ocurre muy ,oca a,o,*osis, la muer*e celular 3ue acom,a)a a las cardio,a*+as is3u2micas y los acciden*es cere/rovasculares causados ,or el /lo3ueo de uno de los vasos sangu+neos 3ue alimen*a un segmen*o del m4sculo cardiaco o el cere/ro se de/e, en /uena medida, al suicidio celular. En el cora-.n, el /lo3ueo die-ma a las c2lulas 3ue de,end+an *o*almen*e de los vasos sangu+neos o/s*ruidos. Esas c2lulas mueren ,or necrosis, en ,ar*e. ,or3ue son dr5s*icamen*e ,rivadas del o7+geno y la glucosa 3ue necesi*an ,ara

man*enerse y, en ,ar*e *am/i2n, ,or3ue los iones de calcio, 3ue en condiciones normales se /om/ean fuera de la c2lula, ,ene*ran a raudales y alcan-an niveles *.7icos. 0ero a3u+ no se aca/a la des*rucci.n. # los ,ocos d+as, las c2lulas 3ue rodean la -ona necr.*ica, y 3ue inicialmen*e so/reviven ,or3ue siguen reci/iendo alimen*os ,roceden*es de o*ros vasos sangu+neos, ,ueden *am/i2n morir. Muchas fallecen ,or necrosis, alcan-adas ,or los radicales li/res 3ue se li/eran cuando las c2lulas inflama*orias inundan la -ona muer*a ,ara eliminar el *ejido necr.*ico. 0ero o*ras muchas c2lulas, 3ue han sufrido da)os menos graves, se suicidan. Si el ,acien*e es *ra*ado y se res*a/lece su flujo sangu+neos, se eleva el numero de c2lulas 3ue ,ueden morir ,or necrosis o a,o,*osis: la re,ercusi.n mul*i,lica la ,roducci.n de radicales li/res. #lgo similar acon*ece en los acciden*es cere/rovasculares. 1as c2lulas mas afec*adas mueren ,or necrosis. Des,u2s. a los ,ocos d+as, la inflamaci.n y los agen*es 3u+micos 3ue se li/eran de las c2lulas muer*as 8en ,ar*icular el neuro*ransmisor glu*ama*o9 ,rovocan m5s necrosis y a,o,*osis en las c2lulas vecinas. 1as c2lulas 3ue desa,arecen lo hacen ,ara siem,re, ya 3ue ni las c2lulas del m4sculo card+aco ni las neuronas se dividen en el cuer,o adul*o. El conocimien*o de los fac*ores 3ue ,rovocan la muer*e h+s*ica inheren*e a las cardio,a*+as, acciden*es cere/rovasculares y re,erfusi.n, ha favorecido el desarrollo de nuevos *ra*amien*os. En ese con*e7*o, ,odr+a res*ringirse la muer*e celular median*e f5rmacos /lo3uean*es de la ,roducci.n de radicales li/res o median*e drogas inhi/idoras de las ,ro*easas de *i,o !CE. a/ra 3ue a*ri/uir a la a,o,*osis el mo*ivo de la muer*e celular 3ue se regis*ra en enfermedades marcadas ,or la ,2rdida ,rogresiva de neuronas cere/rales, como las enfermedades de #l-heimer, 0arkinson, "un*ing*on y la esclerosis la*eral amio*r.fica 8enfermedad de 1ou (ehrig9. Se desconoce la causa e7ac*a de esa a,o,*osis. Se han ,ro,ues*o varios agen*esF en*re ellos, los radicales li/res, niveles insuficien*es de fac*ores de crecimien*o nervioso y niveles e7cesivos de neuro*ransmisores. 0arece veros+mil 3ue una com/inaci.n de esos fac*ores ,udiera ser el res,onsa/le ul*imo de la au*odes*rucci.n gradual de muchas c2lulas. Es*udios con animales indican 3ue una adminis*raci.n ,rolongada de fac*ores de crecimien*o nervioso ,odr+a ac*uar de ,ro*ecci.n con*ra la a,o,*osis en esas condiciones. 1a ,2rdida del con*rol normal del mecanismo de la a,o,*osis ,udiera hallarse de*r5s de la re*ini*is ,igmen*osa 8una de las causas de la ceguera9 y la os*eo,orosis. 'os encon*ramos *odav+a en las ,rimeras fases de la inves*igaci.n so/re la muer*e celular, lo 3ue significa 3ue *am/i2n es*5n en sus e*a,as iniciales los esfuer-os em,e)ados en com/a*ir las enfermedades median*e la in*ervenci.n en el ,ro,io ,roceso au*odes*ruc*or. En ello andan numerosos la/ora*orios farmac2u*icos, dise)ando nuevos f5rmacos y com,ro/ando la influencia so/re la su,ervivencia celular de o*ros ya e7is*en*es. El conocimien*o cada ve- mayor de los ,rocesos a,o,*.sicos es*imular5 sin duda la l+neas de inves*igaciOn incoadas.