UNIVERSITE DE POITIERS

FACULTE DE MEDECINE

PR J. L. SENON
CSCT
ANNEE UNIVERSITAIRE 2002-2003



LES NEUROLEPTIQUES





La chlorpromazine (Largactil) a t synthtise en 1950. Elle devait, ds les
premiers essais dans les psychoses aigus en 1952 (Delay et Deniker) et dans diverses
techniques d'hibernation artificielle propratoire (Laborit) rvolutionner le traitement de
la maladie mentale et constituer les bases de la psychopharmacologie. C'est en 1957 que la
dfinition psychophysiologique du neuroleptique (littralement "qui saisit le nerf") fut
propose, reposant sur cinq critres dsormais classiques:
- activit psycholeptique dnue de composante hypnotique (indiffrence
psychomotrice)
- efficacit dans les tats d'excitation, d'agressivit et d'agitation
- action rductrice de certaines psychoses (action antispychotique)
- induction de manifestations secondaires neurologiques et neurovgtatives
- action sous-corticale dominante
Nanmoins, certaines molcules, dont les plus rcemment dcouvertes, ne possdent que
partiellement ces cinq proprits et n'ont que peu de retentissement extrapyramidal: ces
produits sont qualifis pour ces raisons neuroleptiques "atypiques" ou "originaux"
(clozapine, certaines benzamides). Beaucoup d'auteurs aujourd'hui prfrent donc voquer
le groupe des "antipsychotiques".


Classifications


1) Bases sur la structure chimique

Les neuroleptiques actuellement utiliss sont classs en trois groupes principaux
(phnothiazines, butyrophnones, anisamides ou benzamides), au sein desquels existent
des sous-groupes isostres (thioxanthnes, dibenzothiazpines, dibenzo-oxazpines, etc.).
Ces sous-groupes, diffrant quant leur configuration tridimensionnelle, possdent en
commun un motif chimique qui serait responsable des effets antipsychotiques; nanmoins,
sa prsence dans la structure molculaire de certains antidpresseurs rend cette assertion
incertaine (cf. infra, corrlations structure-activit).

- Drivs des phnothiazines :
2
Ces composs possdent une structure tricyclique, correspondant la fusion d'un cycle
thiazine-1,4 avec deux cycles benzniques (fig. 1). Deux substituants se greffent sur cette
structure de base:
* R1 est une chane azote, l'amine latrale tant toujours spare par trois
carbones de l'azote intranuclaire (sinon, il s'agit de phnothiazines anti-
histaminiques ou antiparkinsoniennes) (fig. 2)
* R2 est une reste de faible encombrement: Cl, OCH
3
, COCH
3
, CF
3
, CN, etc.
Les phnothiazines neuroleptiques sont classes en trois groupes, les formes aliphatiques
tant les moins actives:


Phnothiazines aliphatiques
chlorpromazine
lvompromazine
acpromazine
cyammazine
Largactil
Nozinan
Plgicil
Tercian
Phnothiazines piprazines
fluphnazine
trifluoprazine
thioproprazine
prochlorprazine
thithylprazine
perphnazine
Moditen, Modcate
Terfluzine
Majeptil
Tmentil
Torecan
Trilifan
Phnothiazines pipridines
pipotiazine
thioridazine
priciazine
Piportil
Melleril
Neuleptil
Tableau I : Classification des phnothiazines neuroleptiques

La diversit des effets pharmacologiques pour un mme type de structure peut sembler
paradoxale. Nanmoins, il faut comprendre que le squelette tricyclique prend dans l'espace
une conformation particulire et permet de dfinir un angle de pliage (angle d'intersection
des plans contenant les deux cycles benzniques adjacents). Cet angle est seulement de 25
pour les neuroleptiques, contre plus de 55 pour les tricycliques antidpresseurs. La
gomtrie de la chane latrale conditionne pour partie la composante hypno-sdative de la
molcule. S'agissant des neuroleptiques, il importe que cette chane se trouve
l'horizontale au-dessus du systme polycylique.
A partir du squelette tricyclique, les recherches ont permis la synthse d'analogues
structuraux trs varis; nous citons simple titre d'exemple:
* drivs du thioxanthne : flupentixol (Fluanxol)
* drivs de la dibenzoxazpine : loxapine (Loxapac)
* drivs de la dibenzoazpine : carpipramine (Prazinil)
* drivs de la dibenzodiazpine : clozapine (Lponex)

- Butyrophnones et drivs :
Ce sont des drivs de l'amino-4 fluorobutyrophnone (fig. 1), o l'azote amin tertiaire est
engag dans un cycle pipridin ou piprazin rsultant de travaux sur les analgsiques
centraux analogues de la pthidine. le chef de file en est l'halopridol. Ici encore, on
distinguera trois groupes :

Butyrophnones pipridines
3
halopridol
triflupridol
dropridol
pipamprone
benpridol
Haldol
Tripridol
Droleptan
Dipipron
Frnactil
Drivs piprazins
fluanisone Sdalande
Drivs apparents
penfluridol
pimozide
Semap
Orap, Opiran
Tableau II : Butyrophnones et apprents.





* Benzamides substitues

Ces composs possdent un noyau benznique reli en C1 par une liaison amide une
chane latrale et prsentent en ortho un groupe mthoxy (fig. 1). Ils sont chimiquement
affilis la procanamide. Quatre molcules ont des proprits neurolptiques:
- sulpiride Dogmatil, Syndil, Aiglonyl
- amisulpride Solian
- tiapride Tiapridal

Ces produits dveloppent une action antimtique suprieure celle de la chlorpromazine.
Certains drivs sont plus spcifiquement administrs comme antimtiques:
mtoclopramide (Vogalne), alizapride (Plitican). Une autre anisamide, le vralipride
(Agral) est utilise pour ses proprits antiprolactine, retrouves comme effet latral des
neuroelptiques de cette famille essentiellement.

- nouvelles molcules sans aucune parent chimique avec les prcdentes :

rispridone Risperdal
olanzapine Zyprexa
sertindole (sortie 2000)
zotpine (sortie 2000)
seroquel (sortie 2000)


2) Bases sur le mode d'action neurochimique

Les neuroleptiques bloquent les rcepteurs centraux de la dopamine mais il faut
demeurer attentif leurs interactions avec d'autres neuromdiateurs:
- action adrnolytique (antinoradrnergique, en particulier )
- action atropinique (anticholinergique, antimuscarinique M1 et M2)
- action antihistaminique, en particulier anti-H1
- action antisrotoninergique (5HT2 notamment)

Une classification biochimique des neuroleptiques, mme ne reposant que sur l'action
dopaminergique, s'avre difficile pour deux raisons :
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- action diffrencie, voire oppose selon la posologie en raison de la bipolarit
de certaines molcules (dsinhibitrice faibles doses et rductrice fortes
doses).
- action diffrencie selon le systme dopaminergique considr en raison des
taux de deopamine scrte qui s'avrent diffrents d'un systme l'autre
(dopamine vis--vis de laquelle le neuroleptique doit entrer en comptition pour
se fixer sur les rcepteurs).
-action sur les rcepteurs srotoninergiques 5HT2 qui serait lorigine dune
activit plus antidficitaire

On notera nanmoins, compte tenu de l'incidence clinique que:
- les neuroleptiques les plus antinoradrnergiques et antihistaminiques
possdent des proprits sdatives marques; leurs effets anticholinergiques
contrebalancent l'mergence des effets extrapyramidaux (cas gnral des
phnothiazines)
- les butyrophnones et les phnothiazines piprazines, aux effets
antidopaminergiques puissants, non compenss par leurs trs faibles effets
anticholinergiques, exercent des effets antispychotiques rducteurs et
neurologiques puissants
- les phnothiazines pipridines (exception faite de la pipotiazine) et les
benzamides (exception faite de l'amisulpride et dans les conditions d'utilisation
non desinhibitrices) possdent des effets antipsychotiques moyens, lis des
effets antidopaminergiques mdiocres: elles sont rserves en gnral aux
traitements d'entretien.
- les nouvelles molcules semblent avoir comme intret la limitation des effets
secondaires notamment neurologiques et une activit antidficitaire plus
marque.



3) Bases sur l'activit thrapeutique

* Classification automatique

Elle est fonde sur l'analyse factorielle de paramtres fournis par des banques
de donnes informatises sur les psychotropes: les molcules s'y regroupent en
"nuages de points" selon leur spcificit d'action.

* Classifications selon l'effet de la molcule

Ces classifications reposent sur la chronologie d'apparition des effets
neuroleptiques:

- Effet sdatif initial
Cette sdation, effet le plus gnralement obtenu, est le plus souvent
souhaite face la symptomatologie (agitation dlirante ou maniaque...).
Un effet stimulant initial, gnralement indsirable, a t dcrit lors de
l'utilisation de certaines phnothiazines piprazines ou de butyrophnones
faibles posologies.

- Effet antipsychotique
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Une rduction de la symptomatologie dlirante et hallucinatoire survient
en quelques jours ou quelques semaines, s'accompagnant d'une faon
complmentaire et non contradictoire d':
- un effet sdatif secondaire
- un effet "dsinhibiteur", lui aussi vraisemblablement secondaire.

- Effet antidficitaire
Il limite lapragmatisme et lathymhormie souvent rencontrs dans les
psychoses chroniques

L'effet antipsychotique des neuroleptiques se prte mal la schmatisation car il est
toujours polyfactoriel. On peut citer parmi de nombreuses classifications :
- des classifications d'ensemble
- des classifications spcifiques
- des classifications portant sur la bipolarit des neuroleptiques en fonction de
la posologie.

* Classifications d'ensemble
Lambert et Revol (1960) rpartissent les neuroleptiques selon un axe allant d'un
ple sdatif, gauche, un ple "incisif" (ou antipsychotique), droite (fig. 3). La
chlorpromazine occupe une position mdiane, les neuroleptiques dits "de gauche" (type
Nozinan) sont les plus actifs sur les manifestations d'anxit et d'agitation, les
neuroleptiques dits "de droite" (type Haldol, Majeptil) sont les plus incisifs sur les
manifestations dlirantes des psychoses. Ce modle ne tient pas compte de l'effet
dsinhibiteur.
Deniker et Ginestet (1975) conservent le principe d'une classification biaxiale en
opposant les effets sdatifs aux effets dsinhibiteurs, tout en intgrant une corrlation aux
effets latraux (fig.4). Les neuroleptiques "moyens" sont dots d'une action thrapeutique
et d'effets secondaires modrs; il sont essentiellement anxiolytique et peu
antipsychotique. Les neuroleptiques "polyvalents" ont une dominante antipsychotique,
avec des proprits sdatives (Haldol) ou dsinhibitrices (Majeptil).

- Classifications spcifiques
Un regard propre sur chaque neuroleptique permet de considrer des paramtres
plus singuliers et, contrairement aux classifications bipolaires, de faire figurer
simultanment trois modalits d'action psychique de ces substances, voquant de faon
plus suggestive le "spectre thrapeutique" des diffrentes molcules. Deux modles
principaux ont t proposs.
Delay et Deniker (1961) quantifient sous forme d'"histogrammes", en les opposant
de part et d'autre d'une ligne horizontale, les effets psychiques recherchs et certains effets
latraux.
Bobon (1972-1975) propose un modle en toile six branches dont les longueurs
sont proportionnelles de 0 5 l'effet observ pour un neuroleptique prescrit une
posologie donne (fig.5). Aux actions psychiques classiques (AD antidlirant - AA anti-
autistique - AT ataraxique, proche de l'action sdative), il ajoute quatrime proprit (AM
antimaniaque, action habituellement incluse dans les effets antipsychotiques et sdatifs) et
ne retient en revanche que deux effets latraux (AL adrnolytiques -EP extrapyramidaux).

- Classification bipolaires
Les conditions de prescription des neuroleptiques dans des pathologies aussi
opposes que les schizophrnies paranodes et les schizophrnies dficitaires -avec un
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succs certes ingal mais rel - devaient conduire l'introduction d'un paramtre
supplmentaire: la dose administre, qui peut modifier l'activit thrapeutique.
Petit et Colonna (1978) distinguent ainsi (fig.6):
- les neuroleptiques "monopolaires", toujours sdatifs (sdation proportionnelle
la posologie), effets neurovgtatifs prdominants (Nozinan, Largactil,
Tercian)
- les neuroleptiques "bipolaires" possdant un effet stimulant puis dsinhibiteur
faibles doses et un effet rducteur et sdatif plus fortes doses.
Simon, Puech et Lecrubier (1983) (fig.7), partant de la scission en molcules sdatives,
antipsychotiques et dsinhibitrices et sur la thorie des schizophrnies productives
hyperdopaminergiques et des schizophrnies dficitaires hypodopaminergiques, proposent
de considrer, de part et d'autre d'un groupe mdian (Largactil, Barntil, Haldol), des
neuroleptiques :
- sdatifs faibles doses et antiproductifs fortes doses (Nozinan, Neuleptil
)
- antidficitaires (au sens de dsinhibiteurs) faibles doses, antiproductifs
fortes doses et sdatifs trs fortes doses (Moditen, Dogmatil, Terfluzine,
Majeptil).


Corrlations structure-activit

La formule des neuroleptiques ne montre pas de similitude avec la formule de la
dopamine, l'inverse des agonistes dopaminergiques, et les structures chimiques des
diffrents groupes sont dissemblables. Pourtant, Paul Janssen (1970) a mis en relief un
dnominateur structural commun l'ensemble des neuroleptiques, constitu par
l'enchanement prsent figure 2.
Un noyau benznique par l'intermdiaire d'un segment diatomique (pouvant tre
constitu d'atomes de carbones, oxygne, soufre ou azote) est reli un segment di-
carbon, li lui-mme un atome d'azote comportant deux substituants. Ce module, par
ailleurs absent de quelques rares antagonistes de la dopamine, est parfois retrouv dans la
structure primaire de certaines molcules (antidpresseurs), pourtant dpourvues de
proprits antagonistes dopaminergiques. Ceci s'explique par le fait que cette structure
primaire n'acquire sa valeur de pharmacophore (structure chimique tridimensionnelle
porteuse de la proprit neuroleptique) que pour autant qu'elle s'organise dans l'espace
selon une conformation dfinie. Celle-ci serait superposable l'une des conformations
spatiales prfrentielles de la dopamine (la distance entre un noyau benznique et un azote
de la molcule

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Pharmacologie


1) Modles comportementaux

De nombreux tests ont t proposs pour prvoir une activit neuroleptique. Seule l'intgration de
l'ensemble des donnes fournies par l'exprimentateur chez l'animal pourra permettre, pour une molcule
donne, de suspecter une ventuelle activit neuroleptique chez l'homme.
- Tests de comportement: test d'Irwin (ptsis, diminution de l'activit motrice, catalepsie,
hypothermie chez le rat), diminution de la coordination motrice (souris), tests de
conditionnement oprant (le conditionnement est altr par l'administration de
neuroleptiques).
- Tests mettant en jeu l'antagonisme d'effets comportementaux induits par des agonistes
dopaminergiques (antagonisme des strotypies de comportement induites chez le rat par
l'apomorphine ou l'amphtamine, antagonisme des effets mtisants de l'apomorphine chez le
chien).

2) Activit sur le systme nerveux central

Le mcanisme d'action des neuroleptiques sur le systme nerveux central demeure
actuellement mal peru dans sa globalit cause des rgulations complexes entre les
systmes de neurotransmission (Tableau III).


Activit Consquences pratiques
Sdative
indiffrence psychomotrice avec relative conservation de la vigilance
et des facults intellectuelles; survient en quelques jours.
Antipsychotique
diminution des manifestations psycho-sensorielles (hallucinations,
dlires).
Desinhibitrice
amlioration de la passivit et de l'apragmatisme du schizophrne ou
de l'autiste, avec reprise progressive des activits et des initiatives,
restauration de la communication; survient seulement au bout de
plusieurs mois avec parralllement ractivation de l'anxit
(dpression post-psychotique) et facilitation du passage l'acte
suicidaire.
Extrapyramidale
manifestations d'akinsie et d'hypertonie (correspondant la
catalepsie sur modle animal).
Hypothermisante
activit sur les centres hypothalamiques.
Antimtique
activit sur la trigger-zone de l'area postrema.
Tableau III : Activit des neuroleptiques sur le systme nerveux central

En ce qui concerne le seul systme dopaminergique, le rle des interactions pouvant rsulter de la mise en
jeu simultane ou spare des diffrents types de rcepteurs antagoniss par les neuroleptiques n'est pas
connu. Chaque molcule se caractrise par son affinit pour les divers sous-types de rcepteurs et pour les
diffrents segments du systme dopaminergique. En effet, les molcules de neuroleptiques ont des affinits
variables pour les divers types de rcepteurs dopaminergiques. Sans entrer ici dans des dtails fort
complexes, soulignons que, sur un plan purement conceptuel, la classification des neuroleptiques de Petit et
Colonna (1978) (fig. 6) sparant des produits bipolaires et monopolaires reposerait sur la capacit des
molcules bloquer ou non faible dose les autorcepteurs prsynaptiques inhibiteurs de type D2 et D3.
Les donnes actuelles ne permettent pas de prciser avec certitude quel rcepteur, supposer mme qu'il
soit unique, est spcialement impliqu dans les psychoses. Il semble nanmoins que le blocage des
rcepteurs D1 ne participe pas cette action. Le rcepteur D2 est classiquement considr comme la cible
lective des neuroleptiques, puisque son blocage induit l'action antipsychotique. Plus rcemment, le
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rcepteur D3 est devenu candidat pour expliquer l'activit de molcules nouvelles, dites "atypiques"
(amisulpride = Solian). Le rcepteur D4 est quant lui cible lective de la clozapine (Lponex).
Un traitement neuroleptique prolong ferait augmenter la population des rcepteurs dopaminergiques,
notamment des D2, pr- comme post-synaptiques striataux: c'est l'"hypersensibilit de dsutude". Ce
phnomne expliqurait la survenue des dyskinsies tardives.
Tous les neuroleptiques ayant une activit antispsychotique possdent donc des proprits antagonistes des
rcepteurs dopaminergiques centraux. Cette activit commune interfre avec la transmission
dopaminergique dans le sens de l'induction d'une hypoactivit de certaines voies neuronales. La
confirmation exprimentale de la corrlation de ce "blocage" dopaminergique par les neuroleptiques leur
activit antipsychotique repose sur plusieurs types d'observations:

- des composs ayant une parent structurale avec certains neuroleptiques mais n'ayant pas
d'impact sur le systme dopaminergique sont dpourvus d'activit antipsychotique
(promthazine, isomre inactif du flupenthixol)

- des agents pharmacologiques dprimant les transmissions dopaminergiques centrales
amliorent les signes cliniques des tats psychotiques; pour mmoire:

* la rserpine qui provoque une dpltion du contenu en dopamine des vsicules axonales
et possde une activit antipsychotique modre

* l'-mthylparatyrosine inhibe la tyrosine hydroxylase, donc la synthse neuronale de
dopamine et, associe aux neuroleptiques, permet ces derniers de dvelopper une
activit antipsychotique pour des posologies plus faibles

- l'inverse, certains agents activant la transmission dopaminergique peuvent aggraver des tats
psychotiques, voire faire apparatre des troubles de novo, par exemple :

- la L-DOPA, prcurseur de la dopamine, peut provoquer des dcompensations
psychotiques chez des sujets soumis une DOPAthrapie forte dose
- l'amantadine, autre agent activateur du systme dopaminergique, peut galement
induire des symptmes psychotiques
- certains psychostimulants, facilitant la libration synaptique des monoamines
crbrales (amphtamine, mthylphnidate) ou diminuant leur recapture (cocane),
peuvent tre l'origine d'tats dlirants aigus chez des sujets sans antcdents
psychotiques lorsqu'ils sont utiliss forte dose en continu
- la bromocriptine, l'apomorphine, le lisuride et d'autres agonistes directs
dopaminergiques causent parfois des ractions psychotiques posologie leve.

Un dysfonctionnement de certaines des transmissions dopaminergiques corticales ou limbiques
centrales apparat probablement comme impliqu dans la physiopathologie des psychoses. Ceci ne permet
pas de dterminer si l'anomalie primaire l'origine des troubles est le fait du systme dopaminergique lui-
mme ou si elle sige en amont des neurones dopaminergiques, au sein d'un (ou de plusieurs) autre(s)
systme(s) de neurotransmission le rgulant:
* L'hyperactivit de diverses voies dopaminergiques est clairement en cause dans la plupart
des productions psychotiques; et dans cette hypothse, les actions thrapeutiques inhibitrices
de la neurotransmission dopaminergique devront s'exercer en amont, au niveau ou en aval de
celles-ci.
* L'hypoactivit d'autres voies dopaminergiques semble pouvoir se surajouter et sous-tendre
les manifestations dficitaires de la schizophrnie; selon cette perspective, les actions
thrapeutiques porteront au niveau et en aval des transmissions dopaminergiques.

Il serait rducteur d'envisager les seules relations des neuroleptiques avec la mdiation
dopaminergique. Leur affinit pour d'autres types de rcepteurs permet de comprendre certaines nuances
d'activit et certains effets latraux centraux comme priphriques (Tableau IV). L'argumentation
concernant l'action antipsychotique actuellement la plus toffe demeure celle de l'antagonisme mixte des
rcepteurs dopaminergiques D2 et des rcepteurs srotoninergiques 5-HT2, avec une notion de synergie
entre ces deux blocages, synergie tant sur le plan de
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Neuroleptiques atypiques

Les neuroleptiques atypiques, qu'il faudrait mieux qualifier d'"originaux", ne se distinguent des
autres neuroleptiques que par une singularit de leur profil de liaison privilgiant d'autres rcepteurs que les
seuls rcepteurs D2. L'antagonisme des rcepteurs D3 ou D4, ainsi que celui des rcepteurs 5-HT2 ou 5-HT3
permet trs probablement une action antipsychotique en s'affranchissant des effets latraux neurologiques
lis au blocage D2 sur la voie nigrostriatale.
Le chef de file pharmacologique et historique de ce groupe est la clozapine (synthtise en 1959, abandonne
en 1975, rintroduite en 1991) qui se fixe sur les rcepteurs 5-HT2, 5-HT3, D4 et accessoirement D2, mais
aussi sur les rcepteurs H1, a-1 et muscariniques. Cette molcule est connue pour son action remarquable sur
les symptomatologies schizophrniques rsistantes aux autres traitements, sans induire de manifestations
extrapyramidales. Son profil avantageux est probablement relier au caractre "impur" de son action.
La rispridone, non encore commercialise, est un autre exemple de neuroleptique atypique, actif sur les
rcepteurs 5-HT2 et D2.
L'amisulpride (Solian) est galement selon certains auteurs un neuroleptique atypique bien qu'il n'agisse
gure que sur les rcepteurs D2 et D3.
La loxapine (Loxapac), structurellement proche de la clozapine, ne bloque pas les rcepteurs muscariniques,
mais antagonise les rcepteurs D2, D3, 5-HT2 et 5-HT3. La puissance de l'action dopaminergique par
rapport au blocage srotoninergique ainsi que l'absence de composante cholinergique n'carte pas pour cette
molcule la survenue d'effets extra-pyramidaux, mais explique son action intressante dans certaines formes
rsistantes de schizophrnie.

De nombreuses molcules venant de sortir ou en cours de demande dAMM ont ce profil :
rispridone : Risperdal
olanzapine : Zyprexa
sertindole
seroquel
zotpine


Les neuroleptiques, par leur action sur les rcepteurs dopaminergiques, entranent la mise en jeu de
mcanisme de rgulation se traduisant par des modifications de turn over de la dopamine. Cette
augmentation a t confirme par le dosage du taux d'acide homovanilique (HVA) dans le LCR, dont la
concentration est significativement augmente pour tous les produits, excepte la clozapine (Lponex). Bien
que l'HVA plasmatique provienne du mtabolisme dopaminergique central comme priphrique,
l'augmentation de sa concentration serait surtout due une activation du mtabolisme central, tmoignant
d'une hyperdopaminergie locale. Les neuroleptiques engendrent une baisse des taux d'HVA plasmatique ds
la troisime semaine de traitement, cette diminution semblant corrle la diminution de l'intensit des
symptmes psychotiques productifs. Leur arrt se traduirait par une lvation diffre des taux d'HVA
plasmatique ( partir de la cinquime semaine de wash out).
Les neuroleptiques, en administration chronique, engendreraient par ailleurs une baisse de l'activit de la
MAO plaquettaire (suppose reflter celle de la MAO crbrale) aprs un dlai de quelques semaines.


Systme concern Consquences
Dopaminergique
- action antispychotique (systme limbique, cortex
frontal)
- action anti-mtique (centre du vomissement et
rcepteurs priphriques)
- signes endocriniens (axe hypothalamo-
hypophysaire)
Noradrnergique
(action essentiellement sur rcepteurs a-1)
- hypotension orthostatique
- troubles de l'jaculation
- ptse palpbrale (?)
- corrlation avec effet sdatif, avec les altrations de
la vigilance
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Srotoninergique
elle concerne notamment la clozapine ainsi que de
nouveaux composs en dveloppement:
* antagonistes 5-HT2 = antipsychotiques (clozapine,
rispridone)
* antagonistes 5-HT3 (strons actuellement
commercialiss comme anti-mtiques)
- voie en cours d'valuation mais prometteuse: de
nombreux neuroleptiques, mmes "classiques", sont
des antagonistes 5-HT2
Histaminergique
(concerne essentiellement les phnothiazines)
- sdation
- action anti-allergique (faible pour les
phnothiazines neuroleptiques)
- prise de poids (avec action hormonale)
Cholinergique, avec double impact:
- clozapine, phnothiazines pipridines,
aliphatiques, puis piprazines et enfin halopridol
sont des antagonistes directs des rcepteurs
cholinergiques centraux comme priphriques

- leve du tonus inhibiteur sur les neurones
cholinergiques normalement maintenu par des
neurones dopaminergiques, d'o dsquilibre de la
balance dopamine/actylcholine; avec le temps, cet
effet tend diminuer avec le dveloppement de
l'hypersensibilit des rcepteurs dopaminergiques


- effets anticholinergiques (atropiniques) directs
- effets centraux antimuscariniques (impliquant la
fonction motrice et la mmorisation)


- effets indsirables extra-pyramidaux imposant
parfois le recours des correcteurs
antiparkinsoniens (anticholinergiques)

GABAergique
- diminution du seuil pileptogne
- participation aux mouvements anormaux
Glutamatergique
- donnes encore fragmentaires
Neuropeptides
- recherches sur les deux neuropeptides colocaliss
avec la dopamine: neurotensine et cholcystokinine;
la neurotensine serait un "neuroleptique" atypique
endogne qui modulerait l'affinit des agonistes
dopaminergiques pour les rcepteurs de la
dopamine.
Tableau IV : Pharmacodynamie des neuroleptiques sur les grands systmes de
neuromdiation


* Modifications de l'EEG

Certaines modifications semblent communes la plupart des neuroleptiques:
- ralentissement diffus du rythme
- augmentation des ondes lentes et thta
- augmentation de la synchronisation et de l'amplitude, notamment au niveau
occipital.

3) Autres actions :

* Perturbation de la neurotransmission autonome

Ses consquences, nombreuses, sont rsumes dans le tableau IV. Les
phnothiazines sont d'autant plus a-drnolytiques qu'elles sont plus sdatives
(risque d'hypotension orthostatique). La chlorpromazine a plus que d'autres des
proprits d'a-bloquant. Certaines butyrophnones ont une action faible sur le
systme nerveux autonome (halopridol); d'autres dveloppent un effet a-
adrnolytique non ngligeable (dropridol, fluanisone).
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* Modifications endocriniennes

La chlorpromazine diminue la production de trois releasing factors
hypothalamiques, d'o inhibition de la scrtion de FSH et de LH (inhibition de
l'ovulation et amnorrhe) ainsi que de prolactine (galactorrhe possible).




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Interactions pharmacodynamiques



S'il n'existe en pratique, aucune contre-indication absolue d'association
mdicamenteuse avec les neuroleptiques, certaines d'entre elles posent cependant des
difficults thrapeutiques (Tableau V).


Association Effet Conduite
Alcool, opiacs, anxiolytiques,
hypnotiques, antihistaminiques, et
tous dpresseurs du SNC
potentialisation de la sdation abstinence
Lait, caf, th, jus de fruits modification du pH gastrique avec
prcipitation des phnothiazines
laisser un intervalle de 2h entre
l'ingestion des produits et la prise
des neuroleptiques
Anti-acides oraux, charbon,
produits laitiers (phnothiazines,
butyrophnones)
inhibition de la rsorption par
alcalinisation du bol alimentaire
administration distance
Anticholinergiques
(antispasmodiques,
antiparkinsoniens,
antihistaminiques anciens)
- inhibition de la motilit
digestive: diminution de la
rsorption
- potentialisation des effets
latraux anticholinergiques
viter association aux
neuroleptiques effets
anticholinergiques marqus
(clozapine, phnothiazines
pipridines et aliphatiques)
Antidpresseurs tricycliques - augmentation de l'incidence des
troubles du rythme
- inhibition rciproque du
mtabolisme (phnothiazines,
halopridol)
adapter la posologie en diminuant
les doses d'antidpresseurs et de
neuroleptiques
Lithium diminution de la rsorption de
l'halopridol, de la
chlorpromazine et de quelques
autres molcules

Inducteurs enzymatiques
(carbamazpine,
diphnylhydantone,
barbituriques, phnylbutazone,
doxycycline, rifampicine,
grisofulvine, etc.)
induction enzymatique avec
diminution des taux de
neuroleptiques du fait d'un
catabolisme acclr
adapter la posologie
Inhibiteurs enzymatiques
(cimtidine, paractamol,
contraceptifs oraux, isoniazide,
disulfirame, etc.)
inhibition enzymatique avec
augmentation des taux sriques de
neuroleptiques
adapter la posologie
Antihypertenseurs (surtout avec
phnothiazines)
risque d'hypotension surveillance
IMAO (surtout avec
phnothiazines)
risque d'hypotension contre-indications
L-DOPA, bromocriptine antagonisme pharmacocolgique
au niveau des rcepteurs
dopaminergiques

Insuline, antidiabtiques oraux
(phnothiazines)
diminution de l'effet
hypoglycmiant
ajuster le traitement
antidiabtique
Digitaliques, mdicaments effet
quinidine-like (phnothiazines)
diminution de l'effet inotrope viter d'associer les produits
13
Mdicaments leucopniants
(clozapine)
potentialisation des effets
hmotoxiques

Tableau V : Principales interactions des neuroleptiques







Pharmacocintique



Nous rsumons les paramtres cintiques des diverses molcules dans les tableaux VI et VII.

* Rsorption

Les neuroleptiques peuvent tre administrs par voie orale ou parentrale (exclusivement
intramusculaire en psychiatrie, la voie intraveineuse tant rserve l'anesthsiologie).

- Rsorption par voie orale
Les neuroleptiques sont rsorbs au niveau de l'intestin grle (diffusion trans-
pithliale passive). Cette rsorption dpend de la liposolubilit du produit (les
phnothiazines les plus liposolubles sont les plus rapidement rsorbes), de la fixation
protique dans la lumire intestinale et de la dgradation ventuelle au niveau de
l'intestin grle.
Les rendements sont variables: faible pour la chlorpromazine (10 30%), plus lev
pour l'halopridol (40 70%). Ils varient d'un sujet l'autre. Les solutions sont souvent
mieux absorbes que les comprims. Des interactions intraluminales modifiant la
rsorption sont possibles avec certains aliments (Tableau V).

- Rsorption par voie parentrale
La rsorption aprs I.M. est plus rapide et les taux plasmatiques sont obtenus plus
rapidement qu'aprs administration per os. La rsorption est totale dans un dlai variant
de 3 4h. La biodisponibilit est gnralement suprieure 90%.

- Neuroleptiques action prolonge (N.A.P.)
Constituant une manire d'quivalent d'implants dlitement progressif, le principe
actif possdant une fonction alcool est estrifi par un acide gras longue chane
carbone et inclus dans un solut huileux. Une hydrolyse lente libre progressivement la
molcule mre avec une rgularit prsume plus qu'tablie. Les dures d'action
parassent sensiblement proportionnelles la longueur de la chane de l'acide gras.
Certains drivs ont des caractres cintiques singuliers: ils diffusent de faon lente
partir de leur zone de stockage dans le tissu adipeux. C'est le cas du penfluridol
(Semap, butyrophnone). L'administration, orale, est rduite une prise de 1 3
comprims (20 60mg) par semaine.

* Distribution

- Fixation aux protines circulantes
Cette fixation concerne l'albumine, accessoirement les lipoprotines, dans une
proportion variable selon les produits (90% pour l'halopridol, 90 99% pour la
chlropromazine); ce pourcentage est plus faible pour les mtabolites. Dans diverses
pathologies, la fixation augmente du fait d'un accroissement du taux de certaines
protines circulantes: la fraction libre devient trs basse, d'o rsistance possible au
traitement.
14
La fixation aux globules rouges reflterait selon quelques auteurs la fixation dans le tissu
crbral.

- Volumes de distribution
Les V.A.D. sont larges (5 20l/kg) avec diffusion dans tous les tissus. Les
concentrations sont plus importantes dans les tissus trs vasculariss: cerveau, foie, reins,
coeur et poumons. Les neuroleptiques passent la barrire foeto-placentaire et se
retrouvent dans le lait maternel des taux suprieurs ceux du plasma.
Seuls les neuroleptiques possdant une activit thrapeutique vis--vis des expressions
psychotiques traversent la barrire hmato-encphalique. leur concentration dans le LCR
est corrle la fraction libre plasmatique circulante. Certaines molcules comme le
sulpiride (Dogmatil) ont, mme trs fortes doses, des conccentrations centrales
modres.
L'affinit des neuroleptiques pour le tissu adipeux tant importante, un stockage prolong ainsi
qu'un relargage tardif sont possibles. On a pu dtecter des mtabolites de la chlorpromazine dans l'urine de
sujets plusieurs mois aprs suspension du traitement.



* Mtabolisation
Le mtabolisme des neuroleptiques varie quantitativement, et qualitativement selon
l'espce, l'individu, l'ge et le contexte de l'administration (associations thrapeutiques,
pathologies intercurrentes, etc.).
Les neuroleptiques sont des molcules basiques, liposolubles, ne pouvant donc tre limines
telles quelles dans l'urine. Leur mtabolisme livre des produits hydrosolubles non lis aux
protines plasmatiques, pouvant tre rapidement limins par le rein.
La plupart des neuroleptiques subissent une dgradation hpatique avec effet de premier
passage important pour les substances administres per os notamment. Nanmoins, certaines
ractions enzymatiques extrahpatiques (paroi intestinale) expliquent la faible biodisponibilit
de certains produits (fluphnazine, etc.) et la moindre efficacit, en rgle gnrale, de la voie
orale compare la voie parentrale.
Les biotransformations se droulant dans le reticulum endoplasmique des hpatocytes
comprennent des ractions d'hydroxylation (aromatique, acyclique et alicyclique), de
sulfoxyfdation, de dsalkylation, de dsamination, d'oxydation, de conjugaison, etc.
Plusieurs voies de dgradation peuvent concerner une seule molcule (fig. n8), d'o une
multitude de mtabolites dont certains seulement conservent une certaine efficacit, d'autres
tant l'origine d'effets indsirables adrnolytiques ou anticholinergiques.
Par ailleurs, aprs un certain temps d'administration, peut apparatre une auto-induction
enzymatique expliquant la diminution de l'activit thrapeutique.
Enfin, les neuroleptiques peuvent subir un cycle entro-hpatique, en raison de l'monctoire
biliaire de la molcule mre et/ou de ses catabolites.
Toute altration de la fonction hpatique modifie le catabolisme, notamment l'induction ou
l'inhibition enzymatique par des mdicaments associs (Tableau V).

* Elimination
Les neuroleptiques sont essentiellement limins par voie rnale aprs biotransformation en
mtabolites hydrosolubles; ils le sont aussi accessoirement par voie biliaire et sont retrouvs en
faible quantit dans les fcs.
La clairance mtabolique, rendant compte de la capacit de l'organisme liminer les
neuroleptiques, leve pour l'ensemble de ces produits, est principalement dpendante du
catabolisme hpatique.
Les troubles fonctionnels rnaux ne retardent pas en gnral l'limination des neuroleptiques
car ceux-ci apparaissent en quantit minime dans l'urine.





15

Indications et efficacit



* Indications majeures


L'indication lective et historique des neuroleptiques est la psychose. La schizophrnie
est l'indication de choix. La chimiothrapie associe d'autres modalits de prise en
charge a considrablement modifi le pronostic volutif de ces pathologies, permettant
la poursuite du traitement en ambulatoire et une relative insertion socioprofessionnelle
des patients.
La prescription d'un neuroleptique dans une psychose paranoaque n'engendre qu'une
diminution modre de la sthnie revendiquante et de la ractivit de ces sujets.
Les neuroleptiques sont particulirement efficaces dans les tats psychotiques aigus
(bouffes dlirantes, pousses procesuelles d'tats psychotiques chroniques et accs
maniaques, schizophrnies). Dans les bouffes dlirantes aigus comme dans les
schizophrnies aigus, les neuroleptiques reprsentent prcisment l'me d'un
traitement autour duquel sont instaures des mesures psychothrapiques et
sociothrapiques.
Certains tats confuso-oniriques idiopathiques ragiront favorablement la
chimiothrapie neuroleptique, avec prfrence pour les molcules sdatives. La
rispridone a ici un intrt particulier
Les tats d'agitation constituent l'indication lective des formes injectables
intraveineuses (dropridol, loxapine) ou intramusculaires (sultopride). Le tiapride
(Tiapridal) s'avre quant lui intressant dans les agitations iatrognes ou organiques
du vieillard.
Les accs maniaques et mlancoliques peuvent bnficier de la prescription de
neuroleptiques, mais cette thrapeutique s'efface devant son ncessaire complment:
antidpresseurs pour la mlancolie et sels de lithium pour la cure de l'accs maniaque
ainsi que pour la prvention de l'une et de l'autre. Au cours des tats mlancoliques,
l'utilisation des neuroleptiques permet d'attnuer l'anxit ractive par les
thrapeutiques antidpressives, de limiter le risque suicidaire et d'viter la survenue
d'une inversion de l'humeur.
Il est possible d'administrer des neuroleptiques lors des cures de dsintoxication
(sevrage des toxicomanes ou des alcooliques).


* Indications accessoires et en extension


Attnuation de l'expression somatique des affections psychosomatiques en
complment de la psychothrapie (Dogmatil, Risperdal)
Certains troubles neurologiques: chore de Huntington, syndrome de Gilles de la
Tourette, hmiballisme, tics de l'enfant (halopridol, pimozide), dystonies,
mouvements chorformes, dgnrescences hpatocrbrales graves du LED ou de
la chore de Sydenham
Nauses, vomissements, hoquet
16
Vertiges
Algies chroniques des cancreux (lvompromazine = Nozinan)
Troubles post-mnopausiques et bouffes de chaleur hormonales (vralipride =
Agral)

17

Effets latraux



* Effets psychiques


- Syndrme d'indiffrence psychomotrice
Comprenant un tat de passivit, d'asthnie, de perte de l'affectivit,
de refus des contacts, de dsintrt, quelquefois mme d'un certain degr
de somnolence diurne, il sera essentiellement net avec les phnothiazines
sdatives ou avec les neuroleptiques polyvalents utiliss dose rductrice.
Il peut tre rduit par une diminution de la posologie journalire, par la
rpartition en une prise vesprale unique de la dose quotidienne, voire par
le choix d'une molcule plus adapte.

- Symptmes dpressifs
Ils ralisent une ventualit frquente au dcours d'un tat
psychotique trait par neuroleptiques (incidence moyenne de 25%), sans
que l'on sache de faon indiscutable s'il sont rattacher directement aux
neuroleptiques.
Il faut dpister et traiter un ventuel syndrome extrapyramidal pass
inaperu (rduction de la posologie ou ajout de correcteurs). Il faudra
viter de prescrire des antidpresseurs lors d'un tat psychotique aigu pour
ne pas majorer la symptomatologie productive (hallucinations, etc.). En
cas de troubles dpressifs survenant sur un terrain psychotique chronique
(en particulier schizophrnique), la co-prescription d'antidpresseurs
tricycliques peut amener un bnfice.

- Somnolence
Les neuroleptiques sdatifs mal choisis ou prescrits trop forte dose
induisent une diminution de la vigilance, imposant une rduction de la
dose ou une modification de la rpartition des prises, voire un changement
de mdicament.

- Accs d'angoisse et ractivations dlirantes : effet
psychodysleptique
On les rencontre lorsqu'apparaissent des signes extrapyramidaux
intgrs par le sujet sa symptomatologie dlirante et aggravant alors
l'angoisse de dpersonnalisation, ou si l'on utilise faible posologie un
neuroleptique bipolaire. Dans le premier cas, on administrera un
correcteur, dans le deuxime, on augmentera la posologie ou l'on
administrera une molcule plus sdative.

- Accs confuso-oniriques
Rares, ils concernent surout le sujet g ou le sujet trait galement
par des sels de lithium. Ils imposent l'arrt du traitement et de toute
mdication potentiellement susceptible d'entraner des pisodes de
confusion mentale.
18

Effets latraux

Frquenc
e
Molcules souvent impliques Chimiothrap
ie corrective
Psychiques - indiffrence psycho-motrice
- dpression
- somnolence
- ractivation anxieuse
- effets psychodysleptiques
:accs confuso-oniriques
++
phnothiazines aliphatiques et
piprazines, butyrophnones
++
Neurologiques * Effets extrapyramidaux
prcoces
- dystonies (dyskinsies)
aigus

- syndrome parkinsonien


- akathisie, tasikinsie, etc.


* Effets extrapyramidaux
tardifs
- dyskinsies tardives
- dystonies, akathisie tardives
* Epilepsie


+

++


++




+

rare


phnothiazines et
butyrophnones

phnothiazines piprazines et
butyrophnones

idem




tous

surtout clozapine fortes doses


+++

++
(sauf tremor)

b-bloquants,
BZD



0
Neurovgtatif
s
- hypotension



- effets atropiniques
(hyposialie, constipation,
troubles urinaires et de
l'accomodation)
++



+
phnothiazines aliphatiques,
certaines butyrophnones (non
l'halopridol)

phnothiazines aliphatiques
+++
(heptaminol,
etc.)

+
Hmatologique
s
+ agranulocytoses avec clozapine
essentiellement, rarement avec
molcules plus usuelles

Endocriniens hyperprolactinmie,
dysmnorrhe, syndrome
amnorrhe-galactorrhe
+ phnothiazines pipridines,
thylbenzamides
+/-
bromocriptine
Mixtes - prise de poids

- diminution de la libido
+

+

phnothiazines,
thylbenzamides
hygine de vie

antidpresseu
rs
Tableau VIII : Principaux effets latraux psychiques et neurologiques des neuroleptiques.



* Effets neurologiques


- Effets extrapyramidaux prcoces


* Dystonies aigus
Survenant dans les 36 premires heures, elles sont plus
frquentes chez les hommes jeunes. Elles pourront parfois apparatre
plus tardivement, lors d'une rduction de la posologie ou lors de
19
l'instauration d'un traitement par neuroleptiques d'action prolonge.
Les phnothiazines piprazines et les butyrophnones sont
volontiers incrimines, ainsi que les molcules desinhibitrices ou
bipolaires faible dose.
Les signes cliniques sont caractristiques, angoissant pour le malade
comme pour son entourage, avec contractures et spasmes
musculaires soudains et prolongs, dominant dans la rgion bucco-
faciale. Il pourra y avoir ouverture de la bouche avec protrusion
linguale, blpharospasme, crises oculogyres, hyperextension de la
tte, plafonnement du regard, hypersalivation, troubles de la
dglutition, torticolis, opisthotonos, camptocormies, etc.
Ces manifestations, souvent accessibles la contre-suggestion
verbale, rpondent favorablement l'administration d'un placebo.

* Syndrome parkinsonien
Il est caractris par une hypomimie faciale, une akinsie
d'intensit variable (le plus souvent simple difficult initier un
mouvement), un tremblement lent, persistant au repos, un
ralentissement moteur, une perte des mouvements automatiques
associs la marche (balancement des bras), une hypertonie
musculaire de repos cdant par -coups (syndrome de la roue dente),
une rare atteinte des rflexes de posture avec chutes.
Des formes discrtes existent, associant une apathie avec incapacit
relative entamer des activits en socit (ne pas confondre avec
l'apragmatisme du schizophrne ou avec un trouble dpressif
secondaire). Ce syndrome s'observe avec les molcules puissantes
(thioproprazine, halopridol, etc.).

* Akathisie
Elle caractrise un sujet qui ne peut conserver une quelconque
position, mme un temps trs bref. Un sentiment d'inconfort avec
impatience motrice en constitue une forme mineure; la dambulation
force (tasikinsie) en est la forme extrme. C'est un effet indsirable
frquent (prs de 50% des patients), prcoce et alors aisment
curable, ou trs tardif, et inaugurant alors des dyskinsies tardives de
traitement dlicat. L'akathisie est gnralement aggrave par la
majoration de la posologie. Elle sera parfois confondue avec
l'agitation psychotique, mais, contrairement celle-ci, elle
s'accompagne toujours d'un vcu dsagrable exprim par le malade.

Le traitement immdiat, symptomatique, du syndrome parkinsonien
et des dystonies aigus implique l'administration de correcteurs
anticholinergiques (Tableau IX). Ceux-ci induisent une hypoactivit des
neurones cholinergiques postsynaptiques "librs" du contrle inhibiteur
dopaminergique par l'action des neuroleptiques. Ils agissent surtout sur le
tremblement et l'hypertonie ou les dystonies. Ces mdicaments, contre-
indiqus en cas de glaucome angle ferm ou de trouble urtro-
prostatique, s'avrent lgrement sdatifs ou, parfois, stimulants de la
vigilance selon les molcules et participent ventuellement l'installation
d'un tat confusionnel. Les effets indsirables propres sont de nature
atropinique (scheresse buccale, flou visuel, dysurie, constipation).
20


D.C.I. Spcialits Prsentations Posologie
(mg/j)
Particularits
Tropatpine Lepticur
cp. 10mg
amp. 10mg
10-30 (1 2 prises)
10-30 en IM
effets atropiniques
marqus et sdation
Bipridne Akinton retard
cp. 4mg 4-8 (1 prise) risque confusionnel
Trihxyphnidyl
e
Artane
cp. 2 et 5mg
cp. 15mg LP
amp. 10mg
2-15 (2 3 prises)
7,5 - 15
5 - 30 en IM
- effets atropiniques
marqus: peut
donner lieu abus
toxicomaniaque
- effets stimulants
Parkinane
Retard
gl. 2mg
gl. 5mg
2-6
5-10 (1 prise)
forme LP donnant
moins lieu abus
Tableau IX : Correcteurs antiparkinsoniens anticholinergiques

L'akathisie est rsistante ces produits: il faudra alors changer le
traitement ou administrer des b-bloquants qui ont, selon certains travaux,
fait la preuve de leur efficacit dans cette indication singulire. Lorsqu'ils
sont eux-mmes contre-indiqus, on pourra recourir des
benzodiazpines trs faibles doses.
Le traitement prventif est sujet controverses. Un consensus est
tabli en dfaveur de l'emploi systmatique des correcteurs, le rapport
bnfice/risque tant jug trop dfavorable (risque de survenue de
dyskinsies tardives major).



- Effets extrapyramidaux tardifs


* Dyskinsies tardives
Evoques ds que sera envisage l'instauration d'un traitement
neuroleptique, elles sont graves, invalidantes et irrversibles. Le
tableau clinique ralise un syndrome hyperkintique avec
mouvements involontaires, rptitifs, sans but, habituellement
dcrits selon deux modles:
- le syndrome orofacial ou bucco-lingo masticateur, frquent,
avec mchonnements, protrusion, mouvements vermiculaires
de la langue, grimaces, claquement de la langue et des lvres,
soufflement, blpharospasme
- le syndrome axial et priphrique, assez rare, associ au
prcdent, avec mouvements choro-athtosiques des
membres, balancement, protrusion du bassin ou rotation du
tronc, dandinement, voire anomalies oeso-pharynges avec
dysphagie, dysphonie, difficults respiratoires.
Les dyskinsies tardives, permanentes ou intermittentes, diminuent
au repos et pendant le sommeil, lors de tout geste volontaire (parole,
criture). Le sujet demeure indiffrent au trouble malgr la gne
sociale qu'il occasionne.
21
La physiopathologie demeure mconnue: la thorie de
l'hypersensibilit des rcepteurs dopaminergiques D2 post-
synaptiques, conscutive leur blocage prolong par les
neuroleptiques au niveau nigro-striatal, s'avre insuffisante pour
expliquer l'ensemble du tableau.
Toutes les molcules pourront tre incrimines, mais les
neuroleptiques sdatifs (lvompromazine, thioridazine), les
neuroleptiques "atypiques" (clozapine) ou les benzamides (sulpiride,
amilsulpride) induiraient peu ou pas de dyskinsies tardives. Les
formes action prolonge sont plus volontiers concernes, du fait de
l'observance "oblige" qu'elles engendrent. Les fentres
thrapeutiques prventives, proposes nagure, feraient surtout
peser un risque accr. Les facteurs de risque individuel demeurent le
sexe fminin, l'ge, l'association de la pathologie psychotique des
troubles de l'humeur, l'existence de lsions crbrales.
L'irrversibilit de l'volution est difficile affirmer: un tiers des
dyskinsies tardives rgresse aprs 3 mois d'interruption du
traitement neuroleptique, la rmission complte pouvant demander
jusqu' 3 ou 7 ans. Certains cas volueraient favorablement malgr le
maintien des neuroleptiques. En aucun cas, les correcteurs
antiparkinsoniens n'apportent de bnfice thrapeutique; au
contraire, ils aggravent le plus souvent la symptomatologie.
En l'absence actuelle de traitement, la prvention conserve tout son
sens: il faut restreindre les indications des neuroleptiques aux
psychotiques susceptible d'en tirer un bnfice rel, limiter la dure
de prescription, diminuer la posologie aprs la phase initiale et
dpister les dyskinsies tardives ds leur dbut pour arrter, rduire
ou changer la molcule en cause.

* Autres troubles tardifs
On a dcrit des dystonies tardives, des akathisies tardives,
amliores respectivement par les correcteurs antiparkinsoniens et
par les benzodiazpines.

- Epilepsie
Bien que la plupart des neuroleptiques puisse abaisser
significativement le seuil pileptogne, la survenue de crise demeure
exceptionnelle. En pratique, elle ne s'observe gure qu'aprs
administration prolonge de fortes doses de clozapine (Lponex).





* Effets neurovgtatifs


Les proprits adrnolytiques de certaines molcules sont responsables d'une
hypotension artrielle initiale accompagne souvent d'une tachycardie, avec renforcement
orthostatique imposant une surveillance, voire parfois un alitement en dbut de cure. Cette
hypotension est surtout dcrite avec les formes sdatives (phnothiazines aliphatiques et
22
pipridines monopolaires). Elle contre-indique chez le sujet g l'usage de la
lvompromazine (Nozinan). La symptomatologie disparat spontanment en deux trois
semaines. Dans le cas contraire, elle sera traite par des analeptiques cardio-vasculaires
(DHE, heptaminol, nosynphrine).
Les effets anticholinergiques sont essentiellement le fait des molcule sdatives,
notamment lorsqu'elles sont prescrites en association. Ils se traduisent par une scheresse
buccale levant le risque cariogne et aboutissant parfois un dlabrement dentaire
majeur, impliquant une surveillance stomatologique rgulire ainsi qu'une correction de
l'hyposialie (Sulfarlem S25).
La constipation sera traite par supplmentation en son et fibres, avec hydratation
suffisante. On privilgiera au besoin les mucilages doux plutt que les laxatifs stimulants
ou osmotiques.
Une dysurie imposera la recherche d'une co-prescription (antiparkinsoniens,
antidpresseurs tricycliques, etc.) et un bilan urologique (obstacle urtro-prostatique).



* Effets endocriniens


Ils prdominent avec les benzamides et les phnothiazines pipridines. Dans les
deux sexes, on retrouve souvent une anorgasmie, ncessitant une rduction de la posologie
si l'tat psychique du patient le permet et, en tous cas, une aide psychothrapique. On peut
parfois tirer bnfice de l'administration d'antidpresseurs imipraminiques posologie
faible. Cette absence de motivation sexuelle est lie la maladie mentale et aux effets
psychiques des neuroleptiques.
L'hyperprolactinmie engendre par les neuroleptiques peut tre l'origine chez l'homme
de gyncomastie avec ventuelle galactorrhe, imposant un bilan et le changement de
molcule. Chez la femme, l'apparition de dysmnorrhes ou d'un syndrome amnorrhe-
galactorrhe justifie un bilan gynco-endocrinien (dosages hormonaux, cytologie vaginale,,
radiographie voire scanner de la selle turcique). La bromocriptine (Parlodel) amliore
certains sujets, mais ses propres effets psychognes ne sont pas ngligeables.

* Prise de poids

Elle s'observe essentiellement avec les molcules sdatives, en dbut de traitement,
se limitant une dizaine de kilogs et demeure gnralement rversible. Elle est mal vcue
par les patients (rgime hypocalorique, activit physique, rduction posologique,
changement de molcule).

23

Incidents et accidents



* Manifestations cutanes ou oculaires

Outre des ractions parfois aigus de photosensibilisation, on peut observer une
coloration mauve violace en ailes de papillon de la face (purple-people), chez des sujets
traits par de trop fortes doses; ceci a surtout aujourd'hui un intrt historique.
Des dpts cornens et cristalliniens ont t rapports; un examen ophtalmologique
rgulier est conseill, notamment dans les rgions fort ensoleillement.

* Accidents hmatologiques

Des agranulocytoses trs rares mais graves, voire mortelles, ont t dcrites avec
tous les neuroleptiques usuels (1 cas sur 40 000 environ); des atteintes plus modres,
voire discrtes, avec leucopnie, sont par contre frquentes et ne devront pas faire
suspendre le traitement.
Cet aspect est domin par le cas singulier de la clozapine (Lponex), molcule pour
laquelle le risque est important et qui doit donc faire toujours valuer le rapport
bnfice/intolrance. Elle peut en effet induire une granulocytopnie susceptible d'voluer
en agranulocytose (frquence de 1 2%). L'instauration d'un traitement par Lponex
impose donc un bilan pr-thrapeutique hmatologique et une surveillance de la NFS
hebdomadaire pendant 18 semaines, puis mensuelle.

* Accidents digestifs

Nauses et vomissements sont frquents en dbut de traitement, ce qui peut
sembler paradoxal pour des molcules anti-mtiques. La frquence de ces effets tant
gale celle dcrite avec placebo, l'explication est peut tre essentiellement d'ordre
psychosomatique.
Des scheresses buccales (hyposialie) auront des consquences parotidiennes et dentaires
(caries) (molcules sdatives avec composante atropinique forte).
Les occlusions intestinales par atonie sont redouter chez le sujet g trait par une
molcule composante atropinique marque ou auquel on administre trop de correcteurs
antiparkinsoniens.
Les complications hpatiques sont domines par l'hpatite cholestatique (1 5% des
patients traits par chlorpromazine). Elle demeure souvent infraclinique et rversible. Les
formes cytolytiques sont plus rares. Une cytolyse biologique est dcrite avec les
butyrophnones (20 30% des cas), avec constitution d'un ictre (0,2% des cas). Ces
ictres rsulteraient d'une modification de la viscosit biliaire jointe une hypertonie du
canal d'Oddi.

* Accidents cardiaques

Le risque d'hypotension, de bradycardie et de troubles du rythme est important
avec le sultopride, notamment lorsqu'il est administr par voie parentrale, sur terrain
hypokalimique. D'importantes prcautions doivent tre prises au pralable.

* Accidents urinaires
24

Une dysurie rapporte aux effets atropiniques des neuroleptiques ou des
correcteurs pourra aboutir une rtention aigu d'urine.


* Syndrome malin

Accident le plus redout, son exceptionnelle gravit engage le pronostic vital
(mortalit de 20% sans traitement, de 10% avec). Son incidence est assez faible (<0,5%). Il
survient essentiellement en dbut de traitement, lors de l'usage de la voie parentrale, chez
un sujet jeune (20-40 ans), avec une molcule incisive ou lors de l'administration en
premire intention d'une forme libration prolonge. Il a cependant t dcrit avec toutes
les molcules (y compris celles sans indications psychiatriques, comme les neuroleptiques
anti-mtiques) - la chlorpromazine semblant la moins implique en ce cas -, toutes les
posologies, toutes les voies d'administration.
Son expression clinique associe une hyperthermie inexplique avec sueurs
profuses, pleur, troubles du tonus, rigidit extrapyramidale, hbtitude, deshydratation,
hypotension, tachycardie. Le bilan biologique montrera volontiers une lvation de la CPK
et de la LDH, des SGOT et des SGPT, une hyperleucocytose suprieure 15000 globules
blancs par litre avec polynuclose. Des troubles de la vigilance s'installeront en 24 48
heures, avec ascension thermique, troubles cardio-respiratoires et neurologiques si le
traitement n'est pas suspendu temps. Des formes plus frustres, avec simplement fivre et
tat confusionnel ne sont pas rares. D'autres types de variations thermique (notamment
une hypothermie), surven,ant frquemment, seront en revanche sans gravit.
Toute hyperthermie inexplique chez un sujet neuroleptis doit faire suspendre le
traitement immdiatement. Le sujet sera transfr en ranimation o l'on instaurera un
traitement symptomatique (rhydratation, lutte contre l'hyperthermie, administration de
dantrolne (Dantrium) en I.V., de la bromocriptine (Parlodel), de l'amantadine
(Mantadix) per os, etc.). Des rsultats encore incertains ont t obtenus avec des
inhibiteurs calciques ou de l'lectroconvulsivothrapie.
La physiopathologie de ce syndrome demeure mconnue. Elle est de toute faon
polyfactorielle et implique:
- un trouble central de la thermorgulation par blocage des rcepteurs
dopaminergiques hypothalamiques entranant une production accre de
chaleur
- un blocage cellulaire dopaminergique au niveau de la jonction
neuromusculaire priphrique avec augmentation du tonus vasomoteur
inhibant la thermolyse
- une dysrgulation dopaminergique D1/D2
- des perturbations du mtabolisme cellulaire du calcium et de l'AMP cyclique
dans les fibres musculaires
Une prvention systmatique par surveillance quotidienne de la temprature du sujet et
par essai de la tolrance per os pralable de tout NAP s'impose.
A la suite d'un pisode de syndrome malin, la possibilit d'une ventuelle reprise
d'un traitement neuroleptique demeure objet de controverse (risque de rcidive voisin de
50%). Certains auteurs, toutefois, initieront aprs un dlai de deux trois semaines, un
nouveau traitement avec une molcule appartenant une autre famille chimique, avec
ventuelle association prventive de bromocriptine (Parlodel) pendant quelques
semaines.


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Contre-indications


Les neuroleptiques n'ont en principe pas de contre-indications absolues, exception
faite du phochromocytome pour les benzamides, des comas toxico-alcooliques.

* Maladies neurologiques

- antcdents d'arriration ou d'encphalite (risque de syndrome malin accr)
- myasthnie
- pilepsie (prudence avec certaines molcules, cf. supra)
- autres maladies neurologiques volutives (sclrose en plaque, parkinson, sauf
impossibilit majeure)

* Porphyrie : contre-indication discute; prfrer la chlorpromazine.

* Glaucome angle ferm et troubles urtro-prostatiques (adnome, cancer): viter les
phnothiazines aliphatiques ou la clozapine.

* Neutropnies, antcdents d'agranulocytose toxique, d'hmopathie toxique : proscrire la
clozapine.

* Insuffisance hpatocellulaire : rduire posologie ou espacer les administrations.

* Sujet g : viter les molcules trop sdatives, trop incisives ou trop anticholinergiques.

* Femme enceinte : ne pas administrer de phnothiazines aliphatiques, mais, de toute
faon, rduire au maximum la posologie des neuroleptiques durant la grossesse et
renoncer l'allaitement maternel.


Associations mdicamenteuses

Certaines associations sont imprativement surveilles, surtout s'il y a
administration concomittante de lithium. Il n'existe pas d'association formellement contre-
indique (Tableau V).
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Le traitement par neuroleptiques


Les spcialits actuellement commercialises en France sont rsumes dans le
tableau X.

* Instauration
On prescrit des doses progressives, rapidement augmentes pour arriver
administrer 400mg/j de chlorpromazine ou quivalent. Lorsqu'un quilibre est atteint
entre effet thrapeutique et survenue d'effets latraux (pouvant justifier une rduction
ultrieure de la posologie), le traitement sera maintenu pendant une priode suffisante
pour que soient observs les remaiements favorables de la smiologie ayant fait poser
l'indication.
Le traitement extra-hospitalier vise conserver l'acquis thrapeutique avec la plus petite
dose possible. En cas de rechute, il faut souvent hospitaliser le sujet pour radapter la
posologie.

* Surveillance
La prescription sera clairement explique au patient, qui sera galement inform
des risques d'effets latraux. On effectuera un examen initial (NFS, bilan hpatique, bilan
ophtalmologique, glycmique, VS, EEG, ECG) et une surveillance clinique troite
(mouvements anormaux, galactorrhe, amnorrhe, etc;) sera instaure. La clozapine
(Lponex) donne lieu une surveillance toute particulire conduite par les centres de
pharmacovigilance en raison de ses effets sur la NFS.

* Arrt
Outre un risque grave de rechute psychotique durant les premires semaines, on
observe un syndrome gnral avec nauses, vomissements, insomnie, agitation (surtout
avec les molcules trs cholinergiques). On dcrit des manifestations neurologiques:
dyskinsies de sevrage bnignes et fugaces, dyskinsies intermdiaires, corriges par la
rintroduction du traitement, syndrome pseudo-parkinsonien.
Les spcialistes s'accordent actuellement pour allger le traitement progressivement, de
faon optimiser sa tolrance. un sevrage total demeure cependant rare chez les malades
chroniques.
Dans les cures d'entretien, les neuroleptiques d'action prolonge (NAP) ont un intrt
certain pour traiter les psychoses chroniques:
- suppression de l'astreinte de la prise quotidienne
- diminution relative de la dose mensuelle
- rgularisation des taux sriques
- bonne observance mme chez les sujets rticents
- moindre tentation pour le prescripteur de modifier anarchiquement la
thrapie
Mais ils prsentent aussi des inconvnients:
- impossibilit de suspendre le traitement en cas de problme (essayer toujours
la molcule correspondante per os auparavant)
- frquence des signes extra-pyramidaux
Les solvants sont l'huile de ssame ou des mlanges de triglycrides et d'acides gras
saturs. Comme avec tous les soluts injectables huileux, il est prfrable d'employer des
seringues en verre ou, surtout, de ne pas laisser trop longtemps en contact le mdicament
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et le plastique. Les injections s'effectuent en intra-musculaire profonde dans le muscle
fessier, en moyenne toutes les 2 3 semaines. Ces formes n'existent qu'avec des molcules
incisives.

* Utilisation en urgence
Le recours aux neuroleptiques peut concerner des tats d'agitation passagers, soit
chez un individu atteint d'une pathologie psychique chronique, soit chez un sujet n'ayant
aucun antcdent et chez lequel cet tat sera dtermin par une situation de crise
(environnement, usage de psychotropes comme l'alcool, la cocane ou autres). L'usage de la
voie injectable est alors habituel (Tableau XI).


Spcialit
s
D.C.I. Indications Prsentation Dose/j
(en 3 fois
au moins)
Particularits
Butyrophnones
Droleptan dropridol grandes
agitations
agressivit
dlirante
milieu hospitalier
du fait des
restrictions
rcentes demploi

Haldol halopridol agitations
psychomotrices
amp. IM 5mg
cp. 1 et 5mg
solut 2%
1 - 4
1- 8 cp. 5mg
action en 15'
Benzamides
Tiapridal tiapride agitations
thyliques
amp. IM/IV 100mg
cp. 100mg
4 - 12
3 - 8
action rapide
effet sdatif
Phnothiazines
Largactil chlorpromazine agitations
psychomotrices
amp. IM 25 et 50mg
cp. 25 et 100mg
solut 4%
1 - 3
1 - 2
150 gouttes
action trs sdative
surveillance de la
tension
Nozinan lvompromazi
ne
agitation avec
anxit
amp. IM 25mg
cp. 25 et 100mg
solut 4%
1 - 4
1 - 3
50 300
gttes
somnolence
surveillance de la
tension
Loxapac loxapine agitations
psychomotrices,
sevrage des
toxicomanes
amp. IM 50mg
cp. 25 et 50mg
solut buvable
1 - 6 somnolence
surveillance de la
tension
Thioxanthnes
Clopixol zuclopenthixol
(semi-prolong)
tat dlirant
aigu
amp. IM 25 et
100mg
50 150mg effet rapide
Tableau XI : Principaux neuroleptiques utiliss en urgence psychiatrique