La Topologa puede definirse como aquella parte del lgebra que estudia las posiciones e interconexiones de los elementos

dentro de un conjunto

Descriptores Moleculares

Descripcin de una estructura

Hidrofobicos Estericos Electrnicos Experimentales Tericos Cunticos Fragmentos (F-W, F-B)

Descriptores a travs de ndices Topolgicos

TOPOLOGA MOLECULAR: Tambin llamada CONECTIVIDAD MOLECULAR forma parte del lgebra, y estudia las posiciones e interconexiones de los tomos dentro de una molcula, los tomos pasan a ser vrtices y los enlaces se denotan por segmentos. No aborda el estudio de la estructura tridimensional del compuesto, tipos de enlaces o ngulos entre ellos, distancia entre ellos, etc. Su inters es conocer cuantificar la molcula teniendo en cuenta las distintas interconexiones entre los tomos, cual es el camino para pasar de un tomo a otro en una molcula. Es un mtodo que expresa la estructura de la molcula en una dimensin, por medio de los distintos ndices topolgicos, que es un nmero generalmente pequeo, el cual describe la molcula.

Topologa

Empleo de INDICES TOPOLOGICOS Son Descriptores Numricos de la estructura molecular Para correlacionar : Propiedades Fsicas Reactividad Qumica Actividad Biolgica
Conjunto de Compuestos

Nuevas Estructuras

Estructura Qumica

Calculo de sus ndices Correlaciones

Entre los ndices y distintas Propiedades moleculares

Funcin de Conectividad
Prediccin del valor de La propiedad de ese Compuesto sin necesidad de su existencia fsica

1) Se obtienen los valores de los ndices para un grupo de compuestos a los cuales se les conoce su estructura 2) Bsqueda de correlacin entre los ndices y diferentes propiedades moleculares 3) Encontrar algoritmos que relacionen tal propiedad con la estructura caracterizada llamadas Funciones de Conectividad

Algunos ndices

Obtencin en Forma Manual del ndice de Conectividad:

1) Obtencin del GRAFO de la molcula 2) Numeracin de los vertices consecutivamente, sin importar el por donde se inicia, dado que es un invariante 3) Construccin de la MATRIZ TOPOLOGICA 4) A partir de la matriz y de los algoritmos adecuados definiendo el subgrafo en Obtencin de los Distintos ndices Topolgicos

WIENER (1947) primer ndice topolgico capaz de caracterizar la ramificacin de un grafo. Gordon y Scantlebury (1964) Hosoya (1971) Balaban (1982) ndices de Conectividad Randic (1975) Kier y Hall (1976)

orden y tipo

1) Obtencin del GRAFO

3) Construccin de la Matriz Topolgica de Adyacencia

tomo tomo tomo tomo tomo 1 2 3 4 5
O C C

i
3

1 5 2 4

H3C OH CH H3C C H2

0 GRAFO
Puntos Segmentos: Ejes
1

1 0 1 1 0

0 1 0 0 0

0 1 0 0 1

0 0 0 1 0

1 3 1 2 1

Molcula

Grafo numerado al azar

Matriz: Cuadrada Simtrica con respecto al eje principal

1 0 0 0

tomos

Enlaces

2) Numeracin al azar ( Resultado Invariante )

5 2 3 4

4) Subgrafo: es cualquier parte del grafo constituido por sus vrtices o bien por uno o varios ejes interconectados

Los ndices de conectividad mt se obtienen como suma, para todos los subgrafos de un mismo tipo t y orden m

Clasificacin
Por orden ( m )
Segn numero de ejes que contiene Considera a los enlaces mltiples como segmentos simples:
Orden 1
Orden 2 etc.

mt= mSj
Por tipo ( t ) Donde mSj se define como el inverso de la raz cuadrada del producto de las valencias de los vrtice integrantes del subgrafo J define a un subgrafo en particular mS { ( i )-1/2 j=
Calculada por la matriz

Tipo I o PATH Tipo II o CLUSTER Tipo III o PATH-CLUSTER Tipo IV o CHAIN

}
Teniendo en cuenta la valencia de los heteroatomos calculo iv

Puede ser: C, O, N, S, etc.

m t

Obtengo

m t v

Ejemplo Isobutanol: ndice de Conectivivdad Molecular de orden 0 ( 0 ) :

los subgrafos consisten en vertices aislados (sin ejes)

Conectividad de Valencia
iv = (Zv - h)/(Z - Zv -1) iv
CH H3C C H2 OH
3

0 = (i)

-1/2

1
H3C OH CH H3C C H2

Z= N atomico Zv = N de e de valencia h = N de H
1
5

1 5 2 3 4

i
1

1 2

H3C

Construyo Grafo y lo numero al azar

Conjunto de Subrafos de orden 0

1 v
i

3 1

5 2

Para el C: Para el C : Para el C : Para el O:

iv = (4 - 3)/(6 - 4 - 1) = 1

iv = (4 - 1)/(6 - 4 - 1) = 3 iv = (4 - 2)/(6 - 4 - 1) = 2 iv = (6 - 1)/(8 - 6 - 1) = 5

i iv y i = valencia de los vertices integrantes del subgrafo

3 1

1 2

ndice de Conectividad Molecular de orden 1 ( 1 y 1v )

i
1 1 3 2

1 = (i j) -1/2

0 = (i)-1/2 = 3 (1)-1/2 + (3)-1/2 + (2)-1/2 = 4.284

i
1 5 3 1 2

iv
1

1 3 5 2

1
1

= 2 (1 . 3) -1/2 + (2 . 3) -1/2 + (2 . 1) -1/2 = 2.270 = 2 (1 . 3) -1/2 + (2 . 3) -1/2 + (2 . 5) -1/2 = 1.879

0v = (iv )-1/2 = 2 (1)-1/2 + (3)-1/2 + (2)-1/2 + (5)-1/2 = 3.732

1v

ndice de Conectividad Molecular de orden 2 ( 2 y 2v )

i
1 1 3 1 2

ndice de Conectividad Molecular de orden 3 ( 3 y 3v )

1

1
1 3

2 = (i j k) -1/2

i
1

3 = (i j k l) -1/2
1

5 3 2

1 5 3 1 2

Tipo PATH

(< o= a2)

Tipo CLUSTER

= 3 o 4 Nunca 2 siempre que no formen un ciclo

2 = (1 . 3 . 1) -1/2 + 3 (1 . 3 . 2) -1/2

= 1.802

3p = 2 (1 . 3 . 2 . 1) -1/2 3vp = 2 (1 . 3 . 2 .5) -1/2

= 0.816 = 0.365

3c = (1 . 1 . 3 . 2) -1/2 3vc = (1 . 1 . 3 .2) -1/2

= 0.408 = 0.408

2v = (1 . 3 . 1) -1/2 + 2 (1 . 3 . 2) -1/2 + (3 . 2 . 5) -1/2 = 1.576

ndice de Conectividad Molecular de orden 4 ( 4 y 4v )

1 1 3 1 2

4 = (i j k l m) -1/2
1

5 3 2

Tipo PATH Tipo CLUSTER Tipo PATH-CLUSTER

4pc = 4vpc =

= 2 ademas de 3 o 4 sin formar ciclos

(1 . 1 . 3 . 2. 1)

-1/2

= 0.408 = 0. 183

(1 . 1 . 3 . 2 . 5) -1/2

ndices Calculados
Obtengo

Para ello se hacen distintas combinaciones de los ndices

P( x ) = A0 + Ai i
Ejemplos Si sustituimos los valores i en la funcin Densidad de Conectividad para molculas no Coeficiente de particin utilizadas en la correlacin Volumen y refracrividad molar Tensin Superficial

Funcin de Conectividad para una Propiedad molecular P( x )

Llegando a una ecuacin que me describa una determinada propiedad

A0 y Ai P( x ) = A0 Ai i i

Representan los Coeficientes de regresin

Cada uno de los ndices de Conectividad de un orden y tipo dado

Se puede predecir el valor terico de esa P , aun sin incluso estar sintetizado el compuesto

Conectividad Molecular

Demostr buena prediccin de propiedades Fsicas y Qumicas de las molculas Razones

* Son determinaciones menos precisas * Muchas estn menos ligadas a las propiedades estructurales ( mas ligadas a tamao, ciertos grupos funcionales, carcter hidrfilo o lipofilo, etc. )

Algunos de estos trabajos:

Prediccin mas limitada sobre Propiedades biolgicas

Sin embargo, muchos trabajos han demostrado resultados muy significativos en cuanto a las posibilidades de aplicacin del mtodo de conectividad molecular al estudio de propiedades biolgicas y farmacolgicas, siempre manejando con precaucin los datos estadsticos, debido a la complejidad de estas propiedades

Murakami y Fukami: establecieron interesantes dependencias entre los ndices de conectividad y la unin a protenas plasmticas de un grupo de pesticidas ( Murakami, 1985 ) Kier y Hall: han correlacionado una amplia variedad de propiedades biolgicas y farmacolgicas, llegando en muchos casos a concordancias notables entre valores tericos y experimentales: -correlacin entre actividad anestsica local y el 1 (1976) -correlacin entre la concentracin de inhibicin de M.. Tuberculosis por un conjunto de alquilbromofenoles y el 1v (1976)

Unidad de Investigacin de diseo de frmacos y conectividad molecular de la Universidad de valencia : gran eficacia del mtodo en la prediccin de propiedades farmacolgicas, aun solo usando ndices hasta el cuarto orden Ejemplos:

-2)

Para el porcentaje de unin a protenas plasmticas de un grupo de hipolipemiantes Ver TABLA IV

1) Para un grupo de sulfonamidas se consigui una aceptable correlacin para la semivida de eliminacin por orina ( t1/2) utilizando solo dos ndices 1v y 2v . Ver TABLA III

3) Referido a propiedades microbiolgicas, los resultados para la concentracin inhibitoria mnima del Staphylococcus aureus con cefalosporinas se ven en la TABLA V

Otra importante aplicacin donde se usa la conectividad como criterio QSAR : Determinacin de solubilidad de alcoholes en agua Sobre 54 alcoholes Con distintos ndices de valencia se busca de que manera puede describir mejor la solubilidad ( r= 0.984 aceptable )

Ver TABLA IV

Aplicacin de la Topologa Molecular al Diseo de Frmacos

La esencia del mtodo de diseo se basa en la utilizacin de las funciones de Conectividad de manera inversa, es decir, veo que estructuras puedo disear que Se adecuen a una funcin con valores prefijados
Funcin de conectividad Fija

P( x ) = A0 + Ai i

Diseo de nuevas estructuras Que cumplan con la funcin

Etapas del mtodo: 1) Seleccin del grupo farmacolgico a investigar 2) Obtencin de las funciones topolgicas 3) Seleccin de las propiedades y condiciones limitantes 4) Diseo Molecular Subrutinas Funcin Discriminante

Ejemplo de Diseo: ANALGESICOS NO NARCOTICOS

GALVEZ aplico la conectividad molecular al diseo de frmacos con el criterio predictivo de la actividad biolgica 1) Se hizo una recopilacin bibliografica de las propiedades farmacolgicas de los analgsicos. La accin de los analgsicos no narcticos es a travs de la inhibicin de la Ciclooxigenasa ( COX ). Se usa IC50 Tomo un conjunto de 20 analgsicos conocidos y obtuvo la mejor Funcin de conectividad. Se uso I de Kier y Hall.

5) Comprobacin Analtica

Conclusiones : Por este mtodo se han obtenido nuevas cabezas de serie Inconvenientes: No distingue entre isomeros pticos o geomtricos, ya que
el mtodo no puede discriminar desde adentro los centros quirales Se puede externamente modificar con signos + o la matriz

Log IC50= -2.64 ( 0.44) 3v + 1.80 4vp 10.28 4c + 1.24 4p c + 3.06 ( Ver Tabla 2 a )

n= 20

r= 0.84

SE= 0.63
Verifica la ecuacin Valida

Test Group Se comprueba con un grupo de prueba ( menos cantidad de compuestos conocidos)

Tabla 2 a

2) Funcin Discriminante sobre 82 compuestos: 40 compuestos activos y 42 inactivos

20 Analgsicos conocidos

Y = (1.325 0) + (4.67 1) + (1.96 1v) (6.56 2v) (4.25 3p) (4.11 3c) + (2.68 3vp) + (13.31 3vc) + (1.28 4p) + (11.75 4c) + (1.22 4pc) 0.04 n= 82 F= 9.32 Y1 > analgesia Y1 = 0.47 Y2 Y1 < inactivo

Ecuacin Discriminante

Test Group

Ver Tabla 3

3) Se comprueba con un conjunto de analgsicos conocidos distinto del inicial. TABLA 4

4) Se aplica la funcin discriminante a un conjunto de 85 compuestos conocidos, que poseen distintas actividades. TABLA 5

5) Se genera un nuevo conjunto de estructuras TABLA 6

6) RESULTADOS: si la funcin discriminante tiene mas de un 80% de capacidad para predecir compuestos activos se puede Utilizar. 83% Prediccin Se obtienen 18 nuevos compuestos tericos 15 experimentalmente ( + )

Screening Virtual

Es un procedimiento que permite seleccionar compuestos de bases de datos. Los criterios de seleccin son siempre descriptores moleculares. Se presentara un ejemplo de bsqueda o seleccin de compuestos mediante el uso de topologa molecular