CLOROQUINA Historia La cloroquina (aralen ) es miembro de una gran serie de cuatro aminoquinolinas estudiadas como parte de un programa de investigacin

antipaldica en EE.UU durante la segunda guerra mundial . desde 1943 fueron sintetizados miles de compuestos y en ellos se hicieron pruebas para valorar su actividad .Al final el producto ms promisorio fue la CLOROQUINA. Y se distribuy para investigaciones de campo. Propiedades qumicas La estructura de la cloroquina en las formas L ,D,LD, de la misma tienen igual potencia en patos , pero el ismero D es menos toxico que el ismero L en mamferos, un tomo de cloro agregado en la posicin 7 del anillo de quinolina confiere la mxima actividad antipaldica en el paludismo de aves y de seres humanos .La investigacin sobre las relaciones de estructura y actividad de la cloroquina y alcaloides similares persiste como esfuerzo por descubrir nuevos compuestos eficaces y con mejores perfiles de inocuidad contra cepas resistentes a cloroquinas y a mltiples frmacos FARMACODINAMIA Efectos farmacolgicos Acciones antipaldicas la cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrociticas de P.vivax P. ovale P. malarie . y las cepas de P. falciparum sensibles a ella .Constituye un producto profilctico y teraputico mas idneo cuando participan los microorganismos mencionados .posee actividad contra gametocitos de las primeras 3 especies de plasmodios , pero no contra los de P. falciparum no tiene actividad contra las formas histicas latentes de P. vivax o P. ovale. Otros efectos la cloroquina y sus anlogos se han utilizado para el tratamiento de trastornos distintos del paludismo ,se describe su actividad para combatir con la amebiasis heptica ,la cloroquina y la hidroxicloroquina se han usado como frmacos secundarios como diversos trastornos crnicos ,porque ambos alcaloides se concentran en los lisosomas y poseen actividad antiinflamatoria juntos con otros agentes tienen eficacia clnica en artritis reumatoide ,lupus eritematoso sistmico lupus discoide,sarcoidosis,y enfermedades de fotosensibilidad como la porfiria cutnea tarda y la erupcin polimorfa lumbar intensa. Mecanismo de accin y resistencia a la cloroquina y otras quinolinas antipaldicas Los parsitos del paludismo en su fase asexual proliferan en los eritrocitos del hospedador porque ingieren la hemoglobina en sus vacuolas alimentarias acidas, fenmeno que forma radicales libres y hemo (ferriprotoporfirina IX) como productos secundarios altamente reactivos es posible que con la participacin protenas con abundante histidina y lpidos el hemo es secuestrado en la

forma de un pigmento no reactivo paldico insoluble llamado hemozoina .se han planteado diversas teoras sobre el mecanismo de accin de la cloroquina . El peso de las pruebas actuales sugiere que las quinolinas interfieren en el metabolismo del hemo. La cloroquina le concentra en vacuolas alimentarias del plasmodio susceptibles ,sitio en el que se liga al hemo liberado durante la degradacin de cloroquina e interrumpe el secuestro de dicha molcula ferrica , la incapacidad de inactivar hemo o incluso la mayor toxicidad de complejos frmacohemo, segn expertos , destruye los parsitos por medio de dao oxidativo de la membrana ,accin de proteasa digestivas y posiblemente intervencin de otras molculas de suma importancia . En muchas partes del mundo es frecuente detectar resitencia de las formas de p. falciparum asexuales y eritrociticas alas quinolinas antipaldicas y en particular a la cloroquina .Hace ms de 5 aos se observaron que los P. falciparum sensibles a cloroquina concentraban dicho frmaco en niveles ms altos que los microorganismos resistentes a dicho medicamento no se han esclarecido del todo las causas de la reduccin relativa de los niveles de cloroquina en las vacuolas alimentarias de parsitos resistentes podran incluir diferencias en la captacin y transporte de cloroquina a las vacuolas alimentarias por parte del plasmodio y tambin diferencias en la penetracin la salida y atrapamiento del medicamento en las vacuolas Estudios han identificado un gen de resistencia a la cloroquina con alelos que confieren resistencia de P . falciparum a dicho frmaco en cultivo. Los alelos en cuestin se vinculan con la resistencia de cepas de campo clnicas .Al parecer necesitan mltiples mutaciones para que surja resistencia . Como dato interesante alelos diferentes confieren resistencia a cepas de frica, Asia, Amrica del Sur. FARMACOCINETICA : Absorcin biodistribucion y excrecin. Se absorbe satisfactoriamente de las vas gastrointestinales y en forma rpida de administracin intramuscular y subcutnea ,su distribucin es relativamente lenta ,dentro de un grandsimo volumen manifiesto lo cual se debe a su secuestro extenso en tejidos ,en particular del hgado ,bazo riones pulmones ,u otros que contienen melanina y, en menor cantidad encfalo y medula espinal es una sustancia que se liga moderadamente a las protenas plasmticas y es objeto de notable biotransformacion por intervencin del hgado hasta formar dos metabolitos la desetilcloroquina y la bisdesetilcloroquina ,ambos metabolitos pueden alcanzar concentraciones en el plasma de 40% y 10 %de la cloroquina respectivamente la eliminacin de cloroquina por riones es en promedio la mitad de la eliminacin sistmica total . la cloroquina original y su principal metabolito comprenden ms del 50 y 25%de los productos de frmaco en la orina respectivamente y la excrecin de ambos por riones aumenta si se acidifica la orina . En adultos y en nios la cloroquina posee una farmacocintica compleja de manera que sus niveles plasmticos ,poco despus de administrada dependen fundamentalmente de la velocidad de

distribucin no de la eliminacin ante la unin vida y extensa a los tejidos se necesita de una primera dosis con la que se alcancen concentraciones eficaces en el plasma .Despus dela administracin parenteral ,la penetracin rpida junto con la salida lenta de la cloroquina desde un pequeo compartimiento central pueden propiciar concentraciones altas transitorias del frmaco en el plasma que llegan a ser letales . Por tal razn la cloroquina por va parenteral se administra con lentitud por goteo intravenoso constante o en pequeas dosis fraccionadas por va subcutnea intramuscular. La semivida dela cloroquina aumenta de das a semanas conforme disminuyen sus niveles plasmticos y ello traduce la transicin desde una distribucin lenta a una eliminacin todava ms lenta desde los depsitos histicos extensos. La semivida terminal varia de 30 a 60 das y es posible detectar huellas del medicamento en la orina aos despus de usar un rgimen teraputico. EFECTOS COLATERALES Efectos txicos y adversos la cloroquina en dosis adecuadas es un frmaco en sobremanera inocuo sin embargo su margen de seguridad es estrecho y puede ser fatal una sola dosis de 30mg/kg de peso .Los efectos txicos agudos por dicho frmaco surgen con frecuencia cuando se administra con demasiada rapidez por va parenteral dosis teraputicas o grandes. Las manifestaciones toxicas aparecen primordialmente en el aparato cardiovascular y en el sistema nervioso central .Los efectos del primero incluyen hipotensin, vasodilatacin ,supresin de la funcin del miocardio arritmias y al final paro cardiaco . La disfuncin del SNC incluye, confusin ,convulsiones y coma ,las dosis de cloroquina por va parenteral que excedan de 5g por lo comn son letales .el tratamiento inmediato en base de ventilacin mecnica ,adrenalina y diazepan puede salvar la vida . Las dosis de cloroquina utilizadas por va oral contra el ataque paldico agudo, causan molestias de vas gastrointestinales ,cefalea alteraciones del a visin y urticaria .Tambin aparece prurito , ms a menudo en personas de piel oscura. La farmacoterapia duradera con dosis supresoras a veces origina efectos adversos como cefalea ,visin borrosa ,diplopa ,confusin convulsiones , erupciones liqueniodes de la piel ,encanecimiento del cabello ensanchamiento del intervalo QRS y anormalidades dela onda T. Las complicaciones mencionadas por lo regular desaparecen poco despus que se interrumpe el frmaco ,se han modificado casos aislados de hemolisis y discrasias sanguneas ,la cloroquina puede hacer que surjan manchas en los dedos ungueales y membranas mucosas tambin interviene en la inmunogenicidad de algunas vacunas . Las dosis diarias(mayores a 250mg)que al ser sumadas comprenden dosis acumulativas totales ms de un gramo de base de cloroquina por kg de peso como las utilizadas para enfermedades diferentes del paludismo pueden causar retinopata o otoxicidad irreversibles .La administracin duradera de dosis elevadas de 4-aminoquinolina tambin origina a veces miopata toxica ,cardiopata o neuropata perifrica las reacciones en cuestin mejoran si se interrumpe a muy breve plazo el uso del medicamento , en ocasiones las perturbaciones neuropsiquiatricas (incluido el suicidio)pueden ser causadas por dosis excesivas

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
No se recomienda usar cloroquina en el tratamiento de personas con epilepsia o miastenia grave ,el frmaco se utilizar con gran cautela en presencia de hepatopata o trastornos de vas gastrointestinales ,sistema nervioso o sangre graves ,la dosis debe ajustarse de haber insuficiencia renal .en casos raros la cloroquina causa hemolisis en sujetos con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato.es importante no utilizar sales de oro concomitantemente o fenilbutazona con cloroquina por la tendencia de los tres a causar dermatitis ,tampoco se administra dicho antipaldico a personas con psoriasis ,u otras dermatosis exfoliativas porque producir reacciones graves .No se utilizara contra el paludismo en sujetos con porfirina cutnea tarda pero se puede usar en dosis pequeas en el tratamiento de la enfermedad primaria , es importante no adminstrarla con mefloquina porque agrava el peligro de convulsiones de gran importancia es que este antipaldico antagoniza la accin delos anticonvulsivos y agrava el peligro de que surjan arritmias ventriculares si se administra junto con amiodarrona o halofantrina .la cloroquina al incrementar los niveles plasmticos de digoxina y cliclosporina agrava los riesgos de efectos txicos ,causados por dichos agentes .en sujetos que reciben dosis elevadas por largo tiempo se recomienda cada tres a seis meses evaluaciones oftalmolgicas y neurolgicas .

DOSIS
Tratamiento de la malaria: A) Tratamiento de ataques agudos:Administracin oral (en forma de fosfato)

Adultos y adolescentes: La dosis inicial recomendada es de 1000 mg (600 mg de base) seguida de 500 mg cada 6-8 horas y luego 500 mg una vez al da durante dos das Nios: la dosis recomendada es de 16.5 mg (10 mg base)/kg (sin superar los 600 mg base), luego 8.3 mg (5 mg base)/kg cada 6 horas y finalmente 8.3 mg (5 mg base)/kg una vez al da durante 2 das

Administracin intramuscular (en forma de clorhidrato)

Adultos y adolescentes: La dosis inicial recomendada es de 200250 mg (160200 mg base) , repetida a la horas si fuera necesario. La dosis mxima en 24 horas es de 1000 mg (800 mg base). Tan pronto sea posible se debe pasar a una administracin oral. Nios: la dosis inicial recomendada es 6.25 mg (5 mg base)/kg; repetir la dosis a las 6 horas. Las dosis mximas diarias son de 12.5 mg (10 mg base)/kg/da. Tan pronto sea posible se debe pasar a una administracin oral.

No se deben administrar en ningn caso dosis superiores a las recomendadas a los nios, que son particularmente sensibles a los efectos txicos de la cloroquina. Se han descrito serias reacciones adversas e incluso fatales despus de la administracin parenteral de cloroquina a nios B) Profilaxis de la malaria:

Administracin oral (en forma de fosfato)

Adultos y adolescentes: 500 mg (300 mg base) una vez a la semana, comenzando el tratamiento 2 semanas antes de llegar a la zona endmica, continuando el tratamiento al menos 8 semanas despus de abandonar dicha zona. Si no fuera posible la administracin previa, la primera dosis debe ser doblada y administrada con 2 dosis divididas con un intervalo de 6 horas. Nios: 8.3 mg (5 mg base)/kg de peso sin exceder los 500 mg (300 mg base), una vez por semana comenzando el tratamiento 2 semanas antes de llegar a la zona endmica, continuando el tratamiento al menos 8 semanas despus de abandonar dicha zona. Si no fuera posible la administracin previa, la primera dosis debe ser doblada y administrada con 2 dosis divididas con un intervalo de 6 horas.

INDICACIONES TERAPEUTICAS La cloroquina es un producto barato e inocuo pero su utilidad ha disminuido en zonas del mundo en que han surgido cepas de P . falciparum con resistencia relativa y absoluta a su accin .salvo en reas que sea notado la presencia de cepas de P. vivax resistentes es muy eficaz en la profilaxia o el tratamiento de ataques agudos de paludismo causados por P.vivax ,P. ovale P.malariae. no posee actividad contra la fase heptica primaria o latente del parasito .Para evitar recidivas de las infecciones por P. vivax y P. ovale se puede administrar la Primaquina con Cloroquina o se reserva su uso hasta que la persona sale del rea endmica .La cloroquina controla rpidamente los sntomas clnicos y la parasitemia de los ataques paldicos agudos en casi todos los enfermos desaparece totalmente la fiebre 24 a 48h despus de recibir dosis teraputicas y los extendidos gruesos de sangre perifrica por lo comn denotan la ausencia del parasito entre las 48 y 72h si la persona no mejora al segundo da de recibir cloroquina hay que sospechar la presencia de cepas de P. falciforme resistentes y emprender la administracin de quinina u otro ezquizonticida hemtico de accin rpida La cloroquina puede administrarse de manera inocua por va parenteral o sujetos en coma o que vomitan hasta que pueden ingerir el medicamento , pero en EE:UU se cuenta con el gluconato de quinidina en nios comatosos la cloroquina se absorbe adecuadamente y es eficaz si se administra por una sonda nasogstrica

Amodiaquina Es otra 4-aminoquinolina (fig. 73-2) de caractersticas muy parecidas a las de la cloroquina. En algunos casos, cepas de P. falciparum resistentes a la cloroquina son ms sensibles a la amodiaquina; por lo dems, no parece que ofrezca especiales ventajas sobre la cloroquina. Es un profrmaco que en el organismo se convierte en desetilamodiaquina, metabolito activo. La semivida de ste es muy prolongada. A las reacciones adversas de la cloroquina se aade la

agranulocitosis. Para el tratamiento de la malaria en adultos se administra una dosis inicial de 600 mg, seguida de 400 mg a las 6, 24 y 48 horas. En nios, 10 mg/kg seguidos de 5 mg/kg a los mismos intervalos. Como profilaxis debe seguirse el mismo ritmo semanal descrito para la cloroquina; la dosis en adultos es de 400 mg; en nios, desde 50 mg a la semana para menores de 1 ao hasta 300 mg para nios de 9-12 aos.