Clopidogrel

Alternative to acetylsalicylic acid

Abstract
an antiplatelet drug chemically similar to ticlopidine, is marketed for secondary prevention of thrombotic complications in patients with a history of myocardial infarction (MI), ischemic stroke, or peripheral arterial disease. * MarketAing authorization was based mainly on the CAPRIE trial, a study that involved 19 185 patients. In this trial of secondary cardiovascular prevention, clopidogrel was slightly more effective than acetylsalicylic acid (ASA) (325 mgld) according to

*0 Clopidogrel (Plavilx@),

statistical analysis of a combined end point (ischemic stroke or Ml or death of vascular causes).The difference was more marked in the subgroup of patients with obstructive arterial disease of the lower limbs. * Clopidogrel was well tolerated in this trial. The only adverse effects more frequent 'With clopidogrel than with ASA were rash and diarrhea. * Clopidogrel showed no hematologic toxicity, an adverse effect that restricts use of ticlopidine. * Lack of long-term follow up in real clinical settings prevents meaningful estimation of the safety profile or of risk of drug interactions.

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hematologic toxicity (a). For secondary prevention after ischemic stroke, results of one trial favour firstTablets line use of ASA (25 mg) combined with dipyridamole *75 mg clopidogrel per tablet (200 mg) twice daily, but this trial contradicts previous Cost for one tablet taken once daily for 1 month is studies that failed to demonstrate the benefit of dipyri$78.30 (without dispensing fee). Information is sup- damole.' plied by David Freeman, Pharmacist at the Orillia Clopidogrel (Plavix, Sanofi Synthelabo) is a new Soldiers Memorial Hospital in Ontario. antiplatelet drug chemically similar to ticlopidine. We examined the dossier for advantages, in terms of riskLicensed indication benefit ratio, relative to ASA and ticlopidine. Reduction in events linked to atherosclerosis (MI, stroke, death from vascular causes) in patients with a Slightly more effective than ASA history of clinical manifestations of atherosclerosis The clinical file on clopidogrel contains no compardefined by ischemic stroke more than 7 days and less isons with ticlopidine or with ASA plus dipyridamole. It than 6 months previously, MI from a few days to less is based mainly on a very large clinical comparison than 35 days previously, or established obstructive with ASA alone, the CAPRIE trial.2',' arterial disease of the lower limbs. Before this trial started, various clinical pharmacology studies in healthy volunteers, and one involving Antiplatelet drug 150 patients with evidence of atherosclerosis, all based on a platelet aggregation test with adenosine diphosr secondary prevention of cardiovascular throm- phate (ADP), led to the decision to use a dose of 75 botic events in patients with a history of ischemic mg/d of clopidogrel in subsequent clinical trials (b).' stroke or MI, the reference antiplatelet treatment is The CAPRIE trial involved 19 185 patients distribstill ASA, usually at 100 to 325 mg/d. Overall, the risk- uted into three subgroups according to the inclusion benefit ratio of ticlopidine is poorer, because of its criterion, an ischemic stroke event that took place at

Clopidogrel

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least 1 week and no more than 6 months previously; MI less than 35 days previously; or peripheral arterial disease with intermittent claudication. Treatments, both administered in a double-blind manner to each subgroup, were clopidogrel (75 mg/d in a single dose) and ASA (325 mg/d in a single dose); mean follow-up period was close to 2 years. The main end point was a combined criterion: ischemic stroke, or MI, or death from vascular causes. One of these events occurred per year of follow up to 5.32% of patients taking clopidogrel and 5.83% of patients taking ASA. While the difference was statistically significant in favour of clopidogrel (P =.043), it was clinically weak: for every 1000 patients treated for 2 years, 10 more ischemic events would occur in the ASA group than in the clopidogrel group. Analysis of the various subgroups showed that the benefit was due mainly to clopidogrel's greater effect in patients with peripheral arterial disease, the only subgroup in which the difference in risk of having at least one ischemic event was statistically significant (3.71% vs 4.86%) (c). Four secondary end points were also used: a combined criterion (ischemic stroke, or MI, or amputation, or death from vascular causes); -death from vascular causes; another combined end point comprising stroke (hemorrhagic or ischemic), MI, and death from all causes; and, finally, death from all causes. No significant difference in any of these end points was found between the ASA and clopidogrel groups. Perusal of the published trial report and ensuing letters to editors reveal no methodologic biases casting doubt on the validity of the CAPRIE trial findings.4'5 One point not resolved by this trial is how long to wait after MI before starting treatment. In the absence of relevant data, it seems sensible to wait a few days.

Bleeding from all causes was no more frequent with ASA (9.28%) than with clopidogrel (9.27%). Only gastrointestinal hemorrhage (usually minor) was significantly more frequent with ASA (2.66% vs 1.99%). The CAPRIE trial did not suggest any hematologic toxicity with clopidogrel.
Interactions. Clopidogrel is a prodrug transformed into its active metabolite by the hepatic cytochrome P450 system (mainly isoenzymes 2B6 and 3A4) .3 Studies done on hepatic microsomes in vitro show that clopidogrel can inhibit the cytochrome P450 isoenzyme CYP 2C9. Given that cytochrome P450 is involved in the hepatic turnover of many drugs, physicians prescribing it should pay special attention to potential drug interactions. Results of the CAPRIE trial indicate that the risk of clopidogrel interacting with phenytoin, tolbutamide, and glyburide is low (d).2 Pharmacodynamic interactions between clopidogrel and ASA, heparin, or thrombolytic drugs are not sufficiently well documented. According to the product monograph, the clopidogrel plus warfarin combination should be avoided because bleeding might increase in

intensity. A study of healthy volunteers showed an increase in occult bleeding when clopidogrel was combined with naproxen.' No other studies of interactions with nonsteroidal anti-inflammatory drugs have been published.

In practice The CAPRIE trial does not call into question first-line use of ASA for secondary prevention of thrombotic complications after ischemic stroke or MI. The slightly superior efficacy of clopidogrel is offset by the vast
a-According to the only available comparative trial (the TASS study) of secondary prevention after stroke, ticlopidine would probably prevent one more neurologic event each year than ASA would in 100 treated patients. However, neutropenia occurs in 2.4% of patients taking ticlopidine. b-The supposed mechanism of clopidogrel is irreversible inhibition of the platelet ADP receptoK2 c-The authors of the trial report themselves pointed out that the study did not have sufficient statistical power to identify differences within subgroups and that no conclusions could thus be drawn. Differences between the effects of clopidogrel and ASA in the different subgroups gathered at inclusion might have been due to chance. d-These substances are metabolized by the cytochrome P450 isoenzyme CYP 2C9.

Nothing serious described so far Because clopidogrel was only recently released onto the international market, there are few safety'data in
routine conditions of use. Most data on the safety profile of clopidogrel come from the CAPRIE trial.2'3
No serious adverse effects. Two adverse effects were significantly more frequent with clopidogrel than with ASA: rash (6.02% vs 4.61%) and diarrhea (4.46% vs 3.36%); 0.26% of patients taking clopidogrel had a severe rash, compared with 0.10% of those taking ASA (P <.05). Reported incidence of nausea and vomiting was significantly higher with ASA (17.59%) than'with

clopidogrel (15.01%).

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experience we have with ASA. As with all new drugs, risk of rare but severe adverse effects in patients taking clopidogrel cannot be ruled out. In contrast, the CAPRIE trial shows that, relative to ASA, 2 years' treatment with clopidogrel avoids one extra ischemic event per 100 patients with obstructive arterial disease of the lower limbs. The clinical value of ASA for these patients is not well established, so it seems better to prescribe clopidogrel first for them. When ASA cannot be used, clopidogrel should be preferred over ticlopidine: potentially severe adverse hematologic effects were observed during the first clinical trials of ticlopidine and have since been widely confirmed, whereas no serious toxicity has so far been P reported with clopidogrel.
Translated from Rev Prescr 1999;19(195):332-5. Spelling, syntax, and reference style have been adapted to Canadian standards.

consulted CD-ROM versions of MEDLINE (1985 to February 1999), EMBASE/Excerpta Medica Drugs and Pharmacology (1991 to December 1998), Cochrane (1999, issue 1) and Reactions (1983 to September 1998). Sanofi Winthrop sent us published and unpublished documents. We also used the European Public Assessment Report dated 17 July 1998 (available from the European Medicines Evaluation Agency) and documents supplied by the US Food and Drug Administration, including the report of the 24 October 1997 meeting of the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee.
1. Prescrire editorial staff:. Aspirine + dipyridamole-Asasantine

LP. Rev Prescr 1999;19(192):87-90.

2. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for proprietary medicinal products. European public assessment report (EPAR) Plavix-clopidogrel. London, Engl: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; 1998. 3. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 4. CAPRIE trial [letter]. Lancet 1997;349:354-6. 5. Aspirin versus clopidogrel: the wrong question? [letter]. Lancet 1997;349:806-7.

References Our literature search was based on continuous prospective scrutiny of contents listings of the main international journals and Current Contents at the Prescrire library, and on reference texts in clinical pharmacology (Martindale-The Extra Pharmacopoeia, etc). We also

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PRESCRIBING INFORMATION SEE PAGE 11 90 -

Clopidogrel
Une alternative a' l'aspirine
RESUME
* Le clopidogrel (Plavix0), un antiagregant plaquettaire chimiquement proche de la ticlopidine, est pour la prevention secondaire des complications thrombotiques chez les malades ayant des ante'cedents d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cere'bral ischemique ou d'arteriopathie peripherique. * Son autorisation de mise sur He marche repose essentiellement sur I'essai CAPRIE qui a inclus 19 185 malades. Dans cet essai, en pre'vention secondaire cardiovasculaire, le clopidogrel a et6 le'gerement plus efficace que I'aspirine (325 mg par jour) d'apres une analyse statistique sur un crit'ere combine (accident vasculaire cerebral ischemique, ou infarctus du
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myocarde, ou deces d'origine vasculaire). La difference plus marquee dans He sous-groupe de patients ayant une art6riopathie obliterante des membres infeest
rieurs.

* Dans cet essai, He clopidogrel a ete bien tolere. Les seuls effets inde'sirables plus fre'quents sous clopidogrel que sous aspirine ont ete les rashs cutanes et la diarrhe'e. *Dans cet essai, il n'a pas e'te mis en evidence de toxicite hematologique du clopidogrel (la toxicite he'matologique est un facteur limitant a 1'emploi de la ticlopidine). * L'absence de recul dans les conditions reelles d'emploi ne permet pas d'apprecier solidement He profil d'effets indesirables et les risques d'interactions.

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Clopidogrel
Comprimes *75 mg de clopidogrel par comprime
Le coa't pour un comprime' une fois par jour pour un mois s'e'leve 'a 78.30$ (sans les frais d'ordonnance). Ce renseignement est fourni par David Freeman, pharmacien 'a l'Orillia Soldiers Memorial Hospital en Ontario.

Indication officielie Re'duction des e'venements lie's 'a I'athe'roscle'rose (infarctus du myocarde, accident vasculaire ce'rebral, de&c's d'origine vasculaire) chez les malades presentant des ant'ce'dents de manifestations cliniques d'athe'roscle'rose de'finies par un accident vasculaire c6rbral isch'mique (datant de plus de 7 jours et de momns de 6 mois), un infarctus du myocarde (datant de a-D'apres le seul essai comparatif disponible (essai quelques jours 'a momns de 35 jours) ou une art6riopa- TASS) en pre'vention secondaire apre's accident vasculaire thie oblit6rante des membres inf6rieurs e'tablie. cerebral, on peut estimer qu'en traitant 100 patients, on pre'vient un accident neurologique de plus chaque ann~ee avec la ticlopidine qu'avec l'aspirine. Cependant, une neuAntiagre'gant plaquettaire tropni survient chez 2,4% des patients sous ticlopidine.

En prevention secondaire des accidents thrombotiques car-diovasculaires, chez les malades ayant de6j"a pre'sente' un accident vasculaire ce'rebral ische& mique ou un infarctus du myocarde, le traitement antiagregant de re'ference reste I'aspirine, les doses habituellement utilise'es e'tant situe'es entre 100 et 325 mg par. Globalement, le rapport be'nefices/risques de la ticlopidine est inf6rieur en raison de ses risques he'matologiques (a). En pre'vention secondaire d'un accident vasculaire ce'rebral ische'mique, un essai est en faveur de l'utilisation en premi'ere intention de l'association aspirine (25 mg) + dipyridamole (200 mg) ai raison de deux prises par jour, mais cet essai est en contradiction avec des essais ant6rieurs qui n'ont pas de6montre' l'int6re't e'ventuel du dipyridamol&'.

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Le clopidogrel (Plavix) est un nouvel antiagregant plaquettaire, chimiquement proche de la ticlopidine. Presente-t-il un avantage, en termes de rapport benn& fices/risques, par rapport a l'aspirine ou 'a la ticlopidine?

Legerement plus efficace que l'aspirine

Le dossier d'evaluation clinique du clopidogrel ne comporte pas de comparaison versus ticlopidine, ni versus aspirine + dipyridamole. I1 est essentiellement centre sur un vaste essai clinique versus aspirine, l'essai CAPRIE2'3. Avant la mise en route de cet essai, diverses etudes de pharmacologie clinique chez des volontaires sains et une realisee chez 150 patients presentant des signes d'atherosclerose ont conduit, 'a l'aide d'un test d'inhibition de l'agregation plaquettaire par l'adenosine diphosphate (ADP), 'a soumettre 'a l'evaluation clinique 75 mg par jour de clopidogrel (b)2. L'essai CAPRIE a inclus 19 185 patients, repartis en trois sous-groupes en fonction de leur critere d'inclusion: accident vasculaire ischemique datant d'au moins 1 semaine et au maximum de 6 mois; ou infarctus du myocarde datant de moins de 35 jours; ou arteriopathie peripherique au stade de claudication intermittente. Les traitements compares en double aveugle dans chacun des sous-groupes ont et le clopidogrel (75 mg par jour en une prise) et l'aspirine (325 mg par jour en une prise); la duree moyenne de suivi a ete proche de 2 ans. Le critere d'evaluation principal est un critere combine: accident vasculaire cerebral ischemique, ou infarctus du myocarde, ou deces d'origine vasculaire. L'un ou l'autre de ces accidents est survenu, par annee de suivi, chez 5,32% des patients sous clopidogrel et chez 5,83% des patients sous aspirine. Si la difference est statistiquement significative en faveur du clopidogrel (p = 0,043), elle est cliniquement faible: pour mille patients traites durant 2 ans, le surplus d'evenements ischemiques est de 10 dans le groupe aspirine par rapport au groupe clopidogrel. Une analyse dans les divers sous-groupes montre que le benefice est diu essentiellement a un effet plus marque du clopidogrel dans le sous-groupe "arteriopathie peripherique", seul sous-groupe pour lequel la difference est statistiquement significative pour la survenue d'au moins un accident ischemique (3,71% versus 4,86%) (c). En outre, quatre criteres d'evaluation secondaires ont et utilises: un critere combine accident vasculaire cerebral ischemique, ou infarctus du myocarde, ou amputation, ou deces d'origine vasculaire; deces d'ori-

gine vasculaire; un critere combine accident vasculaire cerebral (hemorragique ou ischemique), ou infarctus du myocarde, ou deces de toutes origines; deces quelle qu'en soit la cause. Pour aucun de ces criteres il n'y a eu de difference statistiquement significative entre les groupes aspirine et clopidogrel. La lecture de la publication de l'essai et de la correspondance qui a suivi ne nous a pas permis de deceler de biais methodologique susceptible de mettre en cause la validite des resultats de l'essai CAPRIE45. Un des points non resolus par cet essai est le delai de mise en route du traitement apres infarctus du myocarde. En l'absence de donnee, il semble preferable d'attendre un delai de quelques jours apres la survenue d'un infarctus du myocarde avant de mettre en route un traitement par clopidogrel.

Pas d'effet indesirable grave decrit actueliement En raison de la commercialisation internationale recente du clopidogrel, il existe peu de donnees de pharmacovigilance dans les conditions d'emploi de la pratique quotidienne. Les donnees concernant le profil d'effets indesirables du clopidogrel proviennent essentiellement de l'essai CAPRIE2'3. Deux effets indesirables ont ete statistiquement plus frequents sous clopidogrel que sous aspirine: les eruptions cutanees (6,02% versus 4,61%o) et la diarrh6e (4,46% versus 3,36%o); 0,26% des patients sous clopidogrel ont eu une eruption cutanee qualifiee de severe, versus 0,10% sous aspirine (p <0,05). L'incidence des nausees-vomissements rapportes a ete statistiquement plus elevee sous aspirine (17,59%) que sous clopidogrel (15,01%o). Si l'on considere les saignements de toutes origines, ceux-ci n'ont pas ete plus frequents sous aspirine (9,28%o) que sous clopidogrel (9,27%). Ce n'est que pour les hemorragies digestives, le plus souvent mineures, qu'il existe une difference statistiquement significative en defaveur de l'aspirine (2,66% versus 1,99%). L'essai CAPRIE n'a pas revele de surcroit de risque hematologique chez les patients sous clopidogrel.
b-Le mecanisme d'action suppose du clopidogrel est une inhibition irreversible des recepteurs a l'ADP des plaquettes2. c-Les auteurs de l'essai soulignent eux-memes que la puissance de l'essai pour discriminer des diffirences dans les sous-groupes est insuffisante et qu'on ne peut conclure. Les differences d'effet du clopidogrel et de l'aspirine en fonction des sous-groupes constitue's lors de l'inclusion peuvent e^tre dues au hasard.

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Interactions. Le clopidogrel est en fait un promedicament transforme en un metabolite actif au niveau hepatique par des isoenzymes dependantes du cytochrome P450 (2B6 et 3A4 essentiellement)3. Des etudes in vitro sur des microsomes hepatiques ont montre que le clopidogrel est susceptible d'inhiber l'isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450. Tous ces effets lies au cytochrome P450, implique dans le metabolisme hepatique de nombreux medicaments, incitent 'a s'interesser aux interactions medicamenteuses du clopidogrel. Les donnees de l'essai CAPRIE indiquent que le risque d'interaction du clopidogrel avec la phenytofne, le tolbutamide ou le glibenclamide est peu important (d)2. L'absence d'interaction pharmacodynamique du clopidogrel avec l'aspirine, l'heparine ou les thrombolytiques n'est pas suffisamment documentee pour exclure tout risque en cas d'association. Selon le monographie officielle de Plavix, l'association clopidogrel + warfarine n'est pas recommandee en raison d'un risque d'augmentation d'intensite des saignements. Une etude chez des volontaires sains montre une augmentation des saignements occultes en cas d'association clopidogrel + naproxene 2 . II n'y a pas eu d'autre etude d'interaction avec les autres anti-inflammatoires non st6rdfdiens.

hematologiques, parfois graves, etaient apparus des le stade des essais cliniques et ont ete largement confirmes depuis, alors qu'aucune toxicite serieuse n'est actuellement decrite pour le clopidogrel. LRP Ref&ences
Notre recherche documentaire a repose sur le suivi continu et prospectif des sommaires des principales revues intemationales et des Current Contents mis en ceuvre au sein du Centre de documentation Prescrire, ainsi que sur la consultation systematique d'ouvrages de reference en pharmacologie cinique (MartinaleThe Extra Pharmacopoeia, etc.). Nous avons consulte sur CD-Rom les bases de donnees MEDLINE (1985 'a fevrier 1999), EMBASE/ Excerpta Medica Drugs and Pharmacology (1991 'a decembre 1998), Cochrane (1999, issue 1) et Reactions (1983 'a septembre 1998). Par ailleurs, les laboratoires Sanofi Wintrop nous ont communique divers documents publies ou non publies; nous avons en outre utilise l'European Public Assessment Report (EPAR) en date du 17 juillet 1998 mis 'a disposition par l'Agence europeenne du medicament, et divers documents mis 'a disposition par la Food and Drug Administration (FDA) americaine, dont le compte rendu de la reunion du 24 octobre 1997 du "Cardiovascular and renal drugs advisory committee".
1. Prescrire edaction. Aspirine + dipyridamole-Asasantine LP. Rev Prescr 1999;19(192):87-90. 2. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Committee for proprietary medicinal products. European Public Assessment Report (EPAR): Plavix-clopidogrel. London, Engl: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products; 1998. 3. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39. 4. CAPRIE trial [correspondance]. Lancet 1997;349:354-6. 5. Aspirin versus clopidogrel: the wrong question? [correspondance]. Lancet 1997;349:806-7.

En pratique Dans la prevention secondaire des complications thrombotiques, apres accident vasculaire cerebral ischemique ou infarctus du myocarde, les donnees de l'essai CAPRIE ne remettent pas en cause l'utilisation de l'aspirine en premiere intention. L'aspirine beneficie d'un long recul d'utilisation; tandis que la superiorite d'efficacite du clopidogrel est marginale, et comme avec toute nouvelle specialite, on ne peut exclure un risque d'effet indesirable rare mais grave. Par contre, chez les patients ayant une arteriopathie Les references conforment au style de Vancouver obliterante des membres inferieurs, l'essai CAPRIE montre que le clopidogrel permet d'eviter un accident ischemique supplementaire pour 100 patients traites durant 2 ans par rapport 'a l'aspirine. L'interet clinique de l'aspirine chez ces malades n'est pas bien etabli, et il semble pref6rable de prescrire dans ce cas le clopidogrel en premiere intention. Lorsque l'aspirine n'est pas utilisable, il parait preferable de recourir au clopidogrel plut6t qu'a la ticlopidine. Avec la ticlopidine, des effets indesirables
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d-Ces substances sont metabolisees par l'isoenzyme CYP 2C9 du cytochrome P450.

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