Benzodiacepinas

1.1 Mecanismo de accin a nivel de Sistema

Nervioso Central
Las benzodiazepinas son tranquilizantes menores. A
travs de su accin se enlentece la actividad del sistema
nervioso central, es decir, se enlentecen o retardan los
mensajes que entran y salen del cerebro hacia todo el
resto del organismo, incluyendo las respuestas fsicas,
mentales y emocionales. As como el alcohol y los
opiceos, las benzodiacepinas son drogas depresoras
del sistema nervioso central.
El cido gamma-amino-butrico (GABA) es el neuro-
transmisor inhibitorio con mayor presencia en el sistema
nervioso central; las benzodiacepinas potencian la ac-
cin inhibitoria del GABA, unindose a una estructura es-
pecifica del complejo del receptor GABA A que prom-
ueven la apertura de los canales cloro resultando en la
hiperpolarizacin de la membrana, lo cual inhibe la exci-
tacin de la membrana.
Este efecto en el receptor GABA se traduce como seda-
cin, relajacin muscular (msculo estriado), ansiolsis y
su efecto anticonvulsivo. La estimulacin del sistema
nervioso perifrico por el receptor GABA puede ocasionar
disminucin en la contractilidad cardiaca, y vasodilata-
cin, estos cambios podran resultar en alteraciones en la
perfusin tisular.
Benzodiacepinas
1.2 Farmacologa e interaccin con otras sus-
tancias
Tras la administracin oral todas las benzodiacepinas
se absorben con facilidad, alcanzando la mxima con-
centracin en las primeras cuatro horas. Su biodis-
ponibilidad es casi completa. La absorcin por va in-
tramuscular y rectal es errtica, determinando niveles
plasmticos menores a los de la va oral. La va intra-
venosa precisa una perfusin lenta, a ritmo inferior a
10 mg/ min de diazepam o frmaco equivalente .
Esta va debe reservarse para los casos de urgencia,
estimando el riesgo de depresin respiratoria.
Las benzodiacepinas atraviesan rpidamente la bar-
rera hematoenceflica y tienden a almacenarse en el
tejido cerebral y en el tejido graso. Traspasan la pla-
centa, alcanzando los compuestos primarios y sus
metabolitos activos niveles anlogos a los plasmti-
cos a las pocas horas de la ingesta. Otra consecuen-
cia de su alta liposolubilidad es su paso a la leche ma-
terna.
Las benzodiacepinas sufren un proceso de biotrans-
formacin que genera metabolitos con actividad
biolgica y vida media plasmtica habitualmente su-
perior a la de los compuestos iniciales. La biotrans-
formacin incluye la oxidacin, desmetilacin, hidroxi-
lacin y desalquilacin, dando lugar a productos que
en ltimo lugar se conjugan con el cido glucurnico
para su inactivacin y excrecin. Aquellas benzodi-
acepinas que se metabolizan por conjugacin (lorace-
pam y oxacepam) pueden estar especialmente indi-
cadas en el paciente hepatpata o anciano. Las ben-
zodiacepinas se excretan principalmente por va urina-
ria; entre un 60 y un 80 % se elimina en forma de
metabolitos inactivos oxidados o conjugados.
Cuando se pautan benzodiacepinas a intervalos
regulares, alcanzan niveles sanguneos constantes
en cinco vidas medias. De igual forma, cuando se
retiran, una vez alcanzado el equilibrio estacionario,
se requieren cinco vidas medias para que se elimine
ms del 90 % del frmaco.
Las benzodiacepinas se acoplan a receptores es-
pecficos asociados con los puntos de unin del cido
gamma-aminoburtico (GABA) y con los canales de
cloro. La unin de las benzodiacepinas amplifica la af-
inidad de los receptores GABA por el GABA y, por lo
tanto, aumenta el flujo de iones cloruro hacia la neu-
rona; sta se carga negativamente con respecto al
medio, siendo ms difcil de excitar. Estos compues-
tos promueven cuatro efectos principales: ansioltico,
anticonvulsivante, miorrelajante e hipntico.
Sintetizada en 1976 por Fryer y Walser. La molcula
del midazolam consta de benzodiazepina ms la fu-
sin de un anillo imidazol. Este anillo imidazol le confi-
ere a la molcula su estabilidad , hidrosolubilidad y
rpido metabolismo. La presentacin parenteral de
midazolam para uso clnico tiene un pH de 3.5. Por
otro lado, a un pH fisiolgico se torna altamente li-
poflico, siendo una de las benzodiazepinas ms lipo-
solubles. Se une a las protenas plasmticas alrededor
de un 96%-97%. Esta benzodiazepina de accin
corta posee accin ansioltica, sedativa, amnsica, an-
ticonvulsivante y de relajacin musculoesqueltica. En
humanos, el midazolam es 1.5 a 2 veces ms potente
que el diazepam. La transmisin neuromuscular y la
accin de los relajantes musculares no despolarizan-
tes no se altera.
Por su anillo imidazol, este medicamento es muy
soluble en agua en soluciones a pH menores de 4
(anillo abierto), y lipoflico si se solubiliza en solu-
ciones con pH mayores de 4 (anillo cerrado). Su
solubilidad hdrica facilita la administracin IV con
otros frmacos tambin hidrosolubles, y su propie-
dad lipoflica minimiza la irritacin al endotelio vas-
cular. Su mecanismo de accin preciso se
desconoce, sin embargo se piensa facilita los efec-
tos del cido gama-aminobutrico, como otras ben-
zodiazepinas ms. Con una induccin anestsica
con midazolam, el ritmo alfa del paciente consci-
ente se transforma en ritmo beta en el EEG.
El ujo sanguneo y metabolismo cerebrales dismi-
nuyen, as como tambin la presin intracraneana.
Deprime la ventilacin y disminuye las resistencias
vasculares perifricas, disminuyendo la presin ar-
terial sistmica, en especial en presencia de
narcticos y/o hipovolemia. El ujo sanguneo
uterino depende de la presin arterial sistmica.
Comparado con el diazepam, el midazolam tiene
una latencia ms corta con menores reacciones lo-
cales, menor duracin de accin, efecto amnsico
(amnesia antergrada) mayor, y un efecto sedativo
3-4 veces mayor. Al parecer, el midazolam ejerce
su efecto ansioltico por medio del incremento de
los neurotransmisores inhibitorios de glicina, y su
efecto hipntico por la acumulacin del GABA y la
ocupacin de receptores benzodiazepnicos. Los
receptores de las benzodiazepinas se descubrieron
en 1977 y se encuentran, en orden descendente,
en la corteza cerebral, hipotlamo, cerebelo, cere-
bro medio, hipocampo, cuerpo estriado, puente y
mdula oblongada y en la mdula espinal.
1.3 Sndrome de Intoxicacin Criterios
DSM IV
A. Consumo reciente de sedantes, hipnticos o an-
siolticos.
B. Cambios psicolgicos o comportamentales desa-
daptativos clnicamente signicativos (p. ej.,
comportamiento sexual inapropiado o compor-
tamiento agresivo, labilidad del estado de nimo,
deterioro de la capacidad de juicio, deterioro de
la actividad laboral o social) que aparecen du-
rante o poco tiempo despus del consumo de
sedantes, hipnticos o ansiolticos.
C. Uno (o ms) de los siguientes signos, que
aparecen durante o poco tiempo despus del con-
sumo de sedantes, hipnticos o ansiolticos:
1. lenguaje farfullante
2. incoordinacin
3. marcha inestable
4. nistagmo
5. deterioro de la atencin o de la memoria
6. estupor o coma
D. Los sntomas no se deben a enfermedad mdica
ni se explican mejor por la presencia de otro
trastorno mental.
1.4 Signos y sntomas
El interrogatorio incluye tiempo, dosis, el antece-
dente de sobredosis; la existencia de agentes
concomitantes a la ingesta, as como el tiempo de
duracin de accin de la BZD usada (si es que se
conoce).
Dentro de los signos y sntomas que pueden pre-
sentarse, se mencionan: temblor, confusin, dia-
foresis, visin borrosa, agitacin, ansiedad, e in-
cluso sujetos que pudieran no presentan respuesta
a los estmulos externos.
1.5 Diagnstico clnico
Durante la entrevista inicial se debe establecer a que tipo de paciente nos vamos a enfrentar, puesto que
esto cambiar la conducta con la que vamos a actuar en el tratamiento.
Durante el examen clnico debemos de enfocarnos
al estado mental del paciente as como los signos
vitales y la funcin cardiovascular. Es frecuente en-
contrar individuos con intoxicacin aguda en estado
de coma y signos vitales normales.
Debemos tener en mente diversas entidades con
las cuales se realizar el diagnstico diferencial: ini-
cialmente con uso y abuso de alcohol y otras sus-
tancias, encefalitis, hipernatremia, hipoglicemia, hi-
ponatremia, evento vascular cerebral ( isqumico y
hemorrgico), hemorragia subarcnoidea, hematoma
subdural. Toxicidad por antidepresivos, antihista-
minicos, barbitricos, carbamazepina, monxido de
carbono, clonidina, agentes neurolpticos, sedan-
tes, hipnticos y valproato.
Las tcnicas de inmuoensayo son las que se reali-
zan con mayor frecuencia y tpicamente suelen de-
tectar BZDs las cuales son metabolizadas a des-
metildiazepam u oxazepam. Sin embargo un resul-
tado negativo no descarta la presencia de BZDs por
lo que la presencia de una sobredosis por BZDs de-
pender del mtodo de inmunoensayo empleado
por cada laboratorio. Adems de deber obtener
una muestra de sangre arterial para gasometra en
caso de que se haya presentado depresin respira-
toria. Posterior a una sobredosis intencional debe-
mos tomar muestras para: electrlitos sricos, glu-
cosa, nitrgeno ureico, depuracin de creatinina, y
concentracin de acetaminofn; al mismo tiempo
que se obtiene una muestra para prueba de emba-
razo en caso de presentarse sobredosis en mujeres
en edad reproductiva.
OTROS ESTUDIOS
Si se presentase compromiso respiratorio, obtener
una radiografa de trax y evaluar la presencia de
sndrome agudo de distrs respiratorio del adulto.
Incluimos la toma de un electrocardiograma de 12
derivaciones por la posibilidad de co-ingesta con
antidepresivos.
1.6 Diagnsticos diferencial
1.7 Tratamiento inicial
Si el diagnstico no es claro y se sospecha la ingesta
concomitante con un opioide podemos administrar
Naloxona a dosis muy bajas (0.05mg con incremento
gradual de la dosis si fuera necesario) esto en caso
depresin respiratoria severa.
La administracin de 0.4mg de naloxona para revertir
la depresin respiratoria por sobredosis de opiceos
resulta en efectos colaterales importantes (nausea y
vmito) en individuos dependientes de opiceos. Esto
puede ser perjudicial en pacientes que an no prote-
gen adecuadamente la va area por efectos de BZDs
(sedacin), y pueden presentar aspiracin de conte-
nido gstrico.
Determinacin rpida de glucosa (glucometra perif-
rica), y administracin de dextrosa al 50% si fuera
necesario.
FLUMAZENIL
El umazenil es un antagonista competitivo del recep-
tor de BZD y debe utilizarse con precaucin, ya que
tiene el potencial de desencadenar sndrome de ab-
stinencia BZD en los consumidores crnicos, dando
lugar a convulsiones
La administracin de umazenil est contraindicada
en casos de sobredosis mixta (por ejemplo, antide-
presivos tricclicos), ya que la reversin BZD puede
precipitar convulsiones y arritmias cardacas.
El uso de umazenil est indicado idealmente en las
sobredosis aisladas de BZD y en pacientes sin tra-
tamiento previo, sobre todo si la sobredosis es ia-
trognica en la naturaleza (por ejemplo, durante la
sedacin consciente de pacientes con BZD).
El umazenil es un antagonista selectivo competitivo
de los receptores GABA y el antdoto especco dis-
ponible slo para BZD. Su principal accin ser rever-
tir los efectos de las BZDs, pero deben usarse con
precaucin.
Si las BZDs se usan para tratar una condicin po-
tencialmente mortal (por ejemplo, epilepsia), los
antagonistas (umazenil) pueden exacerbar el
trastorno subyacente, por lo tanto, los antago-
nistas no son recomendables para su uso por per-
sonal pre-hospitalario o por el uso indiscriminado
antes de una evaluacin completa.
En casos de sobredosis, el umazenil puede ser
utilizado para pacientes con ingesta pura de BZDs,
que no responden a rdenes verbales y que no
tienen antecedentes de uso crnico o trastorno
convulsivo. Previo a su uso se realizar un ECG
para conrmar la ausencia de trastornos de la
conduccin cardiaca (que podra sugerir la presen-
cia de los antidepresivos cclicos).
Una respuesta positiva a pequeas dosis de titu-
lacin puede obviar la necesidad de intubacin en-
dotraqueal (ET) y la bsqueda de otras causas de
coma.
Si el paciente con sobredosis no ha respondido a
los 5 minutos (desde la dosis inicial) con la dosis
acumulada de 5mg, la causa de la sedacin prob-
ablemente no es ocasionada por BZDs.
1. Asistencia de la va area.
2. Resucitacin cardiopulmonar cuando sea
necesario.
3. Si est consciente y no han transcurrido
6 horas de la ingestin oral, administra-
cin de carbn activado y forzar diuresis.
Observacin 12-24 horas.
4. Considerar la administracin de Flumace-
nil.
5. Considerar la administracin de
Naloxona/Nalmefeno.
6. Glucometra y administracin de glucosa
al 5%.
7. Monitorizar Electroencefalograma cuando
sea posible.
1.8 Tratamiento de soporte
El lavado gstrico no est recomendado, sin embargo
puede considerarse si se sospecha la ingesta con-
comitante de otras sustancias y est dentro de la
primera hora posterior a la ingestin.
Una dosis nica de carbn activado es recomendada
para la descontaminacin gastrointestinal slo en pa-
cientes con reejos protectores de va area y que se
encuentren dentro de las primeras cuatro horas pos-
terior a la ingestin.
Es importante recordar que la sobredosis por BZDs
puede producir nicamente sedacin prolongada, lo
que presupone una exposicin benigna, una dosis
oral de carbn activado pueden predisponer bron-
coaspiracin, teniendo complicaciones fatales como la
muerte.
La depresin ventilatoria puede ser tratada con asis-
tencia ventilatoria.
Los pacientes pueden ser dados de alta, si se mantie-
nen asintomticos por lo menos 6 horas despus de
la ingestin. Aquellos con toxicidad leve se puede ob-
servar en el servicio de urgencias hasta que se recu-
peren. Los pacientes con sobredosis intencional de-
ben ser evaluados por un psiquiatra.
1.9 Flujograma de decisiones
1.10 Sndrome de abstinencia
Criterios DSM IV
A. Interrupcin (o disminucin) de un consumo
abundante y prolongado de sedantes, hipnti-
cos o ansiolticos.
B. Dos (o ms) de los siguientes signos, que
aparecen entre algunas horas o das despus del
Criterio A:
1. hiperactividad autonmica (p. ej., sudora-
cin o ms de 100 pulsaciones).
2. aumento del temblor de manos.
3. insomnio.
4. nuseas o vmitos.
5. alucinaciones visuales, tctiles o auditivas
transitorias, o ilusiones.
6. agitacin psicomotora.
7. ansiedad.
8. crisis comiciales de gran mal (crisis
epilpticas).
C. Los sntomas del criterio B provocan un male-
star clnicamente signicativo o deterioro so-
cial, laboral o de otras reas importantes de la
actividad del individuo.
D. Los sntomas no son debidos a enfermedad
mdica ni se explican mejor por la presencia de
otro trastorno mental.
1.11 Signos y sntomas
1.12 Diagnstico
El uso crnico de las benzodiacepinas, barbitricos y otros sedantes o hipnticos producen sntomas de ab-
stinencia similares a los del sndrome de abstinencia por alcohol y as mismo se relaciona la morbimortalidad.
Este sndrome de abstinencia se caracteriza por una disfuncin motriz y autonmica muy marcada.
Los sntomas usualmente ocurren 2 a 10 das despus de la interrupcin abruta de la droga, dependiendo de
su vida media.
1.13 Fisiopatologa por sistemas
1.14 Tratamiento inicial
El tratamiento depender de la intensidad con que se presentan los sntomas. Se planear una estrate-
gia de monitorizacin cardio-respiratoria, soporte sintomtico y administracin de benzodiacepinas.
Debido a la posibilidad de precipitacin de reacciones severas incluyendo convulsiones, NO SE RE-
COMIENDA la administracin de Flumacenil en sndrome de abstinencia.
INGRESO A URGENCIAS:

Interrogatorio dirigido a consumo de benzodiacepinas

Monitoreo de: Electrocardiograma, oximetra de pulso, presin arterial no invasiva

Sujecin gentil y barandales arriba

Instalar acceso venoso perifrico

Asistir va area

Tratar sntomas
1.15 Tratamiento de soporte
El consumo de Benzodiacepinas no debe ser interrumpido de manera abrupta por el riesgo de
convulsiones, confusin, psicosis. As pues se tendr que planear un rgimen de disminucin
gradual, que se recomienda sea programada a 6 meses para mejor efectividad.
1.16 Flujograma de decisiones
1.17 Complicaciones
Neumona por aspiracin
La aspiracin es denida como la inhalacin de conten-
ido gstrico dentro de la laringe y el tracto respiratorio
inferior
Algunos sndromes pulmonares pueden ocurrir despus
de la aspiracin y su severidad depende de:

Cantidad y naturaleza del material aspirado

Frecuencia de aspiracin

Respuesta del organismo al material aspirado

Si hay evidencia de broncoaspiracin esta indicado la
aspiracin de la traquea inmediatamente y si es posible
medir el pH de dicha aspiracin. An cuando se haya re-
alizado una aspiracin exhaustiva se debe suponer que
existen residuos en el rbol traqueal. En algunos casos
ser necesaria la broncoscopa con el n de extraer
grandes elementos y as lograr mayor luz en la va area
superior. Se debe siempre administrar oxgeno suple-
mentario.
En casos en los cuales exista hipercapna e hipoxia, debe
considerarse intubacin endotraqueal con ventilacin
mecnica controlada o asistida. En cuanto se pueda de-
rivar a unidad de cuidados intensivos para iniciar con
tratamiento antibitico, en todo caso se recomienda
iniciar las primeras dosis en presencia de signos infec-
ciosos. El tratamiento con broncodilatadores puede ser
benco en estos casos.
Rabdomiolsis
Como resultado del consumo de algunas sustancias de
manera crnica se puede presentar Rabdomiolisis que es
la liberacin de mioglobina en el torrente sanguneo, se-
cundario a degradacin de bras musculares y que
afecta principalmente al rin causando con gran fre-
cuencia dao renal. En estos casos se deben infundir
grandes cantidades de lquidos para eliminar la mio-
globina del rin previniendo as el dao renal. Se re-
comienda adems tratar los trastornos hidroelectrolti-
cos.
1.18 Bibliografa
1. Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green JL,
Rumack BH, Giffin SL. 2008 Annual Report of the
American Association of Poison Control Centers'
National Poison Data System (NPDS): 26th Annual
R e p o r t . C l i n T o x i c o l ( P h i l a ) . D e c
2009;47(10):911-1084.
2. Salzman C. The benzodiazepine controversy:
therapeutic effects versus dependence, with-
drawal, and toxicity. Harv Rev Psychiatry. 1997
Jan-Feb;4(5):279-82.
3. Arnold J.Determinants of pharmacologic effects
and toxicity of benzodiazepinehypnotics: role of
lipophilicity and plasma elimination rates.J Clin
Psychiatry. 1991 Sep;52 Suppl:11-4.
4. Serfaty M, Masterton G. Fatal poisonings attributed
to benzodiazepines in Britain during the 1980s. Br J
Psychiatry. Sep 1993;163:386-93.
5. Krisanda TJ. Flumazenil: an antidote for benzodi-
azepi ne toxi ci ty. Am Fam Physi ci an. 1993
Mar;47(4):891-5.
6. Kleber HD, Weiss RD, Anton RF, et al. Treatment of
patients with substance use disorders, second edi-
tion. American Psychiatric Association. Am J Psy-
chiatry. Aug 2006;163(8 Suppl):5-82.
7. National Collaborating Centre for Mental Health.
Self-harm: the short-term physical and psychologi-
cal management and secondary prevention of
self-harm in primary and secondary care. London
(UK): National Institute for Clinical Excellence
(NICE). 2004;199.

8. Bosse GM. Benzodiazepines. In: Emergency Medi-
cine: A Comprehensive Study Guide. 4
th
ed.
McGraw-Hill; 1996:759-61.
9. Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL.
Rel at i ve t oxi ci t y of benz odi az epi nes i n
overdose. BMJ. Jan 28 1995;310(6974):219-21.
10. Cairns C. Benzodiazepine overdose and with-
drawal. In: Emergency Medicine: Concepts and
Clinical Practice. 3
rd
ed. Mosby-Year Book;
1992:2684-9.
1.18 Bibliografa
11. Drummer OH, Syrjanen ML, Cordner SM. Deaths in-
volving the benzodiazepine flunitrazepam. Am J Fo-
rensic Med Pathol. Sep 1993;14(3):238-43.
12. Hoffman RS, Wipfler MG, Maddaloni MA, Weisman
RS. Has the New York State triplicate benzodi-
azepi ne prescri pti on regul ati on i nfl uenced
sedative-hypnotic overdoses?. N Y State J Med.
Oct 1991;91(10):436-9.
13. Longmire AW, Seger DL. Topics in clinical pharma-
col ogy : f l umaz eni l , a benz odi az epi ne
antagonist. Am J Med Sci. Jul 1993;306(1):49-52.
14. Mullins ME. First-degree atrioventricular block in al-
prazolam overdose reversed by flumazenil. J Pharm
Pharmacol. Mar 1999;51(3):367-70.
15. Verghese J, Merino J. Temazepam overdose asso-
ciated with bullous eruptions. Acad Emerg Med.
Oct 1999;6(10):1071.