Psoriasis

Pathologie Biologie 62 (2014) 1023
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ne rale Revue ge
ne tique Le psoriasis : physiopathologie et immunoge

Psoriasis: Physiopathology and immunogenetics
M. Ammar a,*, C. Souissi-Bouchlaka a, A. Gati a, I. Zaraa b, R. Bouhaha a, S. Kouidhi a, A. Ben Ammar-Gaied a, N. Doss c, M. Mokni b, R. Marrakchi a
a b c
ne tique, dimmunologie et de pathologies humaines, faculte des sciences de Tunis, universite El Manar II, 2092 Tunis, Tunisie Laboratoire de ge pital la Rabta, 1007 Tunis, Tunisie Service de dermatologie, ho pital militaire de Tunis, rue Raouth Ibnou Hatem, Tunis, Tunisie Service de dermatologie, ho
I N F O A R T I C L E
S U M E R E
Historique de larticle : Rec u le 1er septembre 2012 le 5 juillet 2013 Accepte s : Mots cle Psoriasis ne tique Ge Immunopathologie Physiopathologie TH17 PSORS1
ne tiques, des facteurs Le psoriasis est une maladie multifactorielle qui fait intervenir des facteurs ge ` res anne es plusieurs e tudes immunologiques et des facteurs environnementaux. Durant les dix dernie nome sur des familles ou sur des cas/te moins ont permis de mettre en e vidence une dizaine par tour de ge s sur des chromosomes diffe rents et contenant plusieurs ge ` nes candidats. Le de loci PSORS localise t comme e tant une maladie ge ne tique qui suit le mode ` le mixte avec limplication dun psoriasis appara ` nes mineurs dont la pe ne trance est variable selon le ` ne majeur (le locus PSORS1) et un ensemble de ge ge re . Les donne es ge ne tiques ont mis laccent sur limplication du syste ` me immunitaire dans locus conside la physiopathologie du psoriasis. Il est aujourdhui admis que le psoriasis est une maladie ponses TH1 et TH17. Beaucoup reste encore a ` faire pour immunologique impliquant les prols de re lucider les me canismes implique s dans la gene ` se des le sions psoriasiques an de retrouver de mieux e rapeutiques. nouvelles cibles the par Elsevier Masson SAS. 2013 Publie
A B S T R A C T
Keywords: Psoriasis Genetic Immunopathology Physiopathology TH17 PSORS1
Psoriasis is a multifactorial disease that involves genetic, immunological and environmental factors. During the last decade, several studies by genome scan on families or cases/controls helped to highlight more than ten loci PSORS located on different chromosomes and containing several candidate genes. Psoriasis appears as a genetic disease that follows the mixed model with the involvement of a major gene (PSORS1) and a set of minor genes with a variable penetrance depending on the locus. Genetic data have focused on the involvement of the immune system in the pathogenesis of psoriasis. It is now accepted that psoriasis is an immunological disease involving the response proles TH1 and TH17. Much remains to be done to better elucidate the mechanisms involved in the genesis of psoriatic lesions to nd new therapeutic targets. 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Introduction clinique et pathologique de nie par Le psoriasis est une entite ration de larchitecture tissulaire, une activation cellulaire une alte aberrante et une inltration de la peau par des cellules rents facteurs ont e te incrimine s dans la inammatoires. Diffe ` se de cette pathologie. Parmi eux, les facteurs ge ne tiques, gene s [13]. microbiens et immunologiques restent les plus implique
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : myriambensaid@yahoo.fr (M. Ammar). par Elsevier Masson SAS. 0369-8114/$ see front matter 2013 Publie http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.07.014
` s important de travaux a porte , cette Bien quun nombre tre ` re de cennie, sur le tude des me canismes immunologiques et dernie sions de psoriasis. Cette dermafonctionnels responsables des le tose reste mal connue sur le plan physiopathologique. Il nen s demeure pas moins que des arguments assez solides, base tudes e pide miologiques, permettent de notamment sur les e ` forte composante supposer que le psoriasis est une pathologie a ne tique, dont la transmission ne suit pas un mode ` le mende lien ge cente des techniques dexploration ge ne tsimple. Lexplosion re culaire a permis a ` un certain nombre de quipes de ique et mole vidence une vingtaine de loci de susceptibilite mettre en e s sur la totalite du ge nome humain ne tique au psoriasis localise ge
M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023
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sion e le mentaire du psoriasis. Fig. 1. Le Collection du service de dermatologie de la Rabta.
Fig. 3. Psoriasis en gouttes. Collection du service de dermatologie de la Rabta.
` nes candidats fonctionnels. Il appara t des et contenant plusieurs ge sultats de ces e tudes que La maladie serait lie e a ` la pre sence de re liques au niveau de ces ge ` nes selon un mode ` le variantes alle nique. Ces facteurs ge ne tiques interagiraient avec des multige le ments exoge ` nes, notamment environnementaux, qui seraient e clenchant de la maladie. Par ailleurs, des mode ` les les facteurs de labore s par les animaux, du psoriasis sont de plus en plus e `e lucider a ` court ou a ` moyen chercheurs ce qui permettrait daider a canismes mole culaires et physiopathologiques terme les me induisant cette maladie. sentation clinique de la dermatose 2. Pre rise par une le sion e le mentaire faite Le psoriasis est caracte che e rythe mato-squameuse, congestive, bien de limite e, dune ta ` ches pouvant se de tacher recouverte dune couche de squames se ment ou apre ` s grattage a ` la curette (Fig. 1). spontane sion indolore est peu ou pas prurigineuse. Cependant, Cette le ve ` re peut sobserver dans 30 % des cas [4]. Le sie ` ge de la un prurit se sion est ubiquitaire avec une pre dilection pour les faces le es aux microdextension des membres et les surfaces expose traumatismes (Fig. 2). On peut classer les types cliniques selon la forme et la sions ; la ge du patient ; lexistence de topographie des le du psoriasis. complications ou la gravite 2.1. Les types cliniques sions 2.1.1. La forme des le sions peut e tre : La forme des le

en pointes ; en gouttes (Fig. 3) ; en plaques (Fig. 4) ; nummulaire (Fig. 5) ; ne ralise e. ge
2.1.2. La topographie tre localise au niveau : Le psoriasis peut e des coudes et les bords cubitaux des avant-bras (Fig. 2) ; gions pre -tibiales (Fig. 2) ; des genoux et les re gion lombo-sacre e ; de la re gions plus particulie ` res telles que les muqueuses, les plis, le des re cuir chevelu, le visage, les faces palmo-plantaires (Fig. 6) et les ongles.
ge 2.1.3. La en deux types selon la ge dapparition : Le psoriasis est classe le psoriasis de type I : survient avant 40 ans ; le psoriasis de type II : survient avant 40 ans.
2.1.4. Lexistence de complications rienne, Il existe des complications telles les surinfections bacte matisation. mycosique ou lecze Tous ces types cliniques se regroupent sous lappellation de psoriasis vulgaris par opposition avec les formes graves ou atypiques :
Fig. 2. Psoriasis des coudes et des genoux. Collection du service de dermatologie de la Rabta.
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Fig. 4. Psoriasis en plaque. Collection du service de dermatologie de la Rabta.
Fig. 6. Psoriasis plantaire. Collection du service de dermatologie de la Rabta.
Fig. 5. Psoriasis nummulaire. Collection du service de dermatologie de la Rabta.
ne ralement un psoriasis de ja ` installe chez ladulte complique ge tre ou le vieillard. Classiquement, deux aspects peuvent e s : distingue ` che (Fig. 8) est un psoriasis ge ne ralise avec la forme se serve s au sein de le rythe ` me. quelques espaces de peau saine re tat ge ne ral est conserve . Le pronostic est bon, Le mateuse : (Fig. 9) le rythe ` me se tend a ` la forme humide et de du corps sans re server despace de peau saine. la totalite ` me inltre la peau qui est tendue et luisante. Le tat Lde ne ral est alte re et le pronostic est sombre : ge ` 30 % des cas le psoriasis le rhumatisme psoriasique : dans 20 a tre accompagne dune atteinte articulaire appele le peut e rhumatisme psoriasique. Il sagit dun rhumatisme inamma riphe riques (arthrites) et toire touchant les articulations pe brale (ou atteinte axiale) ainsi que parfois la colonne verte ` ses). linsertion des tendons (ou enthe 3. Histologie
2.2. Les formes graves On distingue trois formes qui sont le psoriasis pustuleux, rythrodermie psoriasique et le rhumatisme psoriasique : le le psoriasis pustuleux (Fig. 7) est une pustulose amicrobienne rythe mateux. Il est relativement rare et recouvrant des placards e tre de clenche par une me dication souvent a ` base de peut e crit des. Laspect histologique est spongiforme. On de cortico es qui sont les plus fre quentes et deux formes : les formes localise ne ralise es qui peuvent e tre tre ` s graves et mettre en les formes ge jeu le pronostic vital ; rythrodermie psoriasique : est caracte rise e par lextension des le sions sur tout le te gument. Elle peut survenir a ` tout a ge, mais, le
des cas, le diagnostic clinique du psoriasis est Dans la majorite . Ce nest que dans les formes atypiques que le tude aise re t diagnostic. Les crite ` res histologique peut avoir un inte histologiques les plus importants [5] comprennent : ratose (hyperprolife ration de le piderme), avec une une hyperke ratose (re tention des noyaux des ke ratinocytes) ; parake une absence de couche granuleuse ; ration du derme) avec parfois un une acanthose (hyperprolife pidermiques en forme de massue et un allongement des papilles e s et dilate s ; chorion contenant des vaisseaux allonge ` pre dominance lymphocytaire, ainsi quune il existe un inltrat a ` s de exocytose de neutrophiles qui forment des micro-abce e ; Munro dans la couche corne
Fig. 7. Psoriasis pustuleux. Collection du service de dermatologie de la Rabta.
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rythrodermie psoriasique forme humide. Fig. 9. E Collection du service de dermatologie de la Rabta.
rythrodermie psoriasique : forme se ` che. Fig. 8. E Collection du service de dermatologie de la Rabta.
mateux, sie ` ge dune re action un derme superciel est de inammatoire. 4. Physiopathologie du psoriasis sente aujourdhui comme un de sordre Le psoriasis se pre inammatoire chronique de la peau. Il est la traduction dune ration e pidermique re sultant dune interaction hyper prolife ratinocytes selon une anormale entre les lymphocytes T et les ke sions cutane es dans dynamique complexe et incertaine [68]. Les le ratinocytes tous les types de psoriasis se forment parce que les ke ` rent et desquament dune manie ` re acce le re e et de sordonprolife e. Ces alte rations e pidermiques saccompagnent dun inltrat ne de cellules T active es, cellules lymphocytaire important constitue dendritiques, cellules NK-T (naturel killer T cell), neutrophiles et ` les principaux ont e te propose s pour macrophages. Deux mode expliquer la physiopathologie du psoriasis : ` le sugge ` re que lanomalie re side dans les le premier mode ratinocytes qui libe reraient des me diateurs responsables dun ke grand recrutement de cellules immunitaires dans le site sionnel ; le ` le propose que la prolife ration des ke ratinocytes le second mode e par linltrat cellulaire du derme, en particulier par est stimule agiraient contre un antige ` ne dorigine les cellules T qui re pidermique [9]. Ces lymphocytes seraient active s par les e sentatrices de lantige ` ne dont les cellules dendricellules pre ` teraient des cytokines pro-inammatoires captiques et secre ratinocytes. ables de modier le comportement des ke
` re de sordonne e. En effet, la transition entre un de manie ratinocyte basal et une cellule corne e prend 4 a ` 6 semaines ke nome ` ne ne dans la peau normale. Dans le cas du psoriasis, ce phe prend que quelques jours dans les plaques psoriasiques actives. Lensemble des changements cellulaires survenant au cours du nomique fonctionnelle a ` psoriasis est complexe. Des analyses de ge chelle ont prouve quau cours de cette pathologie, grande e ` nes, est alte re e [10]. lexpression de plus de 1300 ge s au cours de la Certains de ces changements sont retrouve renciation normale des ke ratinocytes maturation, ou de la diffe e suite a ` une blessure [11]. Ainsi, plusieurs prote ines qui initie es au niveau des cellules de la couche normalement sont exprime es dans les ke ratinocytes granuleuse sont paradoxalement exprime rieurs de la couche e pineuse dans la le sion psoriasique. Parmi supe ` nes, de re gule s, on note ceux qui codent pour des re cepteurs les ge insulin-like growth factor-1 et des b1-integrines [12,13] (Fig. 10). rations transcriptionelles portant sur des Plusieurs autres alte ` nes implique s dans la re ponse immune ont e te de crites au ge ratinocytes basaux ou suprabasaux dans les le sions niveau des ke ines, on note celles qui, comme la bpsoriasiques. Parmi ces prote defensine et lICAM-1 (intercellular adhesion molecule), sont es dans ladhe sion et le chimiotactisme de plusieurs implique cellules immunitaire, notamment les lymphocytes T, les cellules dendritiques (DC) et les neutrophiles. Dautres modications ines implique es dans la sur-activation des portent sur des prote cules de CMH de classe lymphocytes T telles que le CD40 et les mole rations transcriptionelles ont e te II HLA-DR. En outre, des alte ` nes codant pour des cytokines implique es dans crites pour des ge de ` se, notamment le VEGF (vascular endothelial growth langiogene ` res factor), PDGF (platelet-derived growth factor) [1416]. Ces dernie rations sont responsables dune croissance accrue des capilalte laires les plus superciels chez les patients atteints dun psoriasis. 5. Immunopathologie du psoriasis es 1980 et 1990, les progre ` s remarquables de Dans les anne vidence danomalies limmunologie ont permis la mise en e multiples des cytokines et des populations lymphocytaires dans sion psoriasique [1719]. la le le des lymphocytes T dans le psoriasis 5.1. Ro ne que de la ciclosporine (un agent immunosuppresLeffet be ` re preuve de limplication des lymphocytes T seur) a fourni la premie sent dans les dans le psoriasis [2022]. Linltrat lymphocytaire pre sions psoriasiques est essentiellement constitue de T CD4 et T CD8 le [23]. Comparativement aux lymphocytes circulants, ces lymphocytes expriment majoritairement des marqueurs dactivation.
renciation ke ratinocytaire dans les le sions 4.1. Anomalies de la diffe psoriasiques sions cutane es dans tous les types de psoriasis se forment Les le ratinocytes prolife ` rent et desquament trop vite et parce que les ke
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rences majeures entre le prol dexpression prote ique de le piderme normal et de le piderme psoriasique [18]. Fig. 10. Diffe
tudes ont e value le ro le des T CD4+ dans le psoriasis et ont Certaines e que ces lymphocytes joueraient un ro le important dans montre sions. Ainsi, il a e te de montre que le transfert des T linitiation des le s avec une CD4 de malades psoriasiques chez des souris SCID greffe sionnelle entraine le de clenchement du peau psoriasique non le nique et permet le maintien des le sions processus pathoge ation dun micro-environnement approprie psoriasiques par la cre ` lactivation des cellules T CD8 [2429]. a ` lement, les lymphocytes TCD8 semblent eux aussi jouer Paralle le crucial dans la gene ` se des le sions psoriasiques [6,30,31]. un ro sentes essentiellement dans le piderme participerCes cellules pre aient au processus pathologique par la production de cytokines et cytotoxique [3032]. Les antige ` nes responnon par leur activite sables de lactivation des lymphocytes T sont encore inconnus. rive s de prote ines code es par le virus Cependant, des peptides de ` nes microbiens de type streptocoques [34], HPV5 [33], des antige te de crits comme implique s dans le de veloppement du ont e le des superantige ` nes (antige ` nes liant psoriasis. Par ailleurs, le ro cules du CMH II a ` la cha ne b du TCR des lymphocytes T les mole quent une forte activation et une prolife ration induisant par conse lective des lymphocytes T inde pendamment de leur spe cicite ) a se te de montre dans le psoriasis [35]. Ainsi, chez les patients e rotoxine staphylococcique A ou bien des psoriasiques lente ` nes streptococciques ont e te incrimine s dans la superantige surproduction lymphocytaire dINFg [36,37]. sions Dautres populations lymphocytaires T inltrant les le te de crites et semblent jouer un ro le important psoriasiques ont e veloppement de la pathologie. dans le de cemLa population lymphocytaire TH17 : cette population re couverte constitue une troisie ` me orientation des lymment de rente de la voie TH1 et TH2. Les cellules T phocytes TCD4 diffe es vers le prol TH17 suite a ` une ves seraient polarise CD4 na stimulation des cytokines comprenant le TGF-b et lIL-6, puis cette e et stabilise e par lIL-23. Les cellules polarisation serait amplie cre ` tent des cytokines pro-inammatoires telles que lIL-17, TH17 se mokines pro-inammatoires lIL-6, et le TNF-a ainsi que des che le important dans linduction dune qui pourraient jouer un ro inammation chronique dans le psoriasis [38].
risent par lexpression simultane e Les cellules NK-T se caracte des marqueurs des cellules NK et des marqueurs des cellules T, et rise par une cha ne en particulier par un TCR semi-invariant caracte ` re et qui reconna t des peptides antige niques alpha particulie sente s par la mole cule dhistocompatibilite CD1d. La pre sence pre importante au niveau des sites de ces cellules en quantite sionnels aigus et chroniques [39] et dune surexpression de la le cule CD1d par les ke ratinocytes [40,41] sugge ` reraient mole limplication des lymphocytes NK-T dans la pathologie du veloppement du psoriasis. En outre, limplication dans le de te de montre e in vivo. En effet, psoriasis des cellules NK-T a e e a ` une linjection de cellules NK-T dans une peau normale greffe ation dune plaque psoriasique [42,43]. Ces souris montre la cre ` la pathologie par la se cre tion abondante cellules participeraient a de cytokines pro-inammatoires telles que lIFNg et lIL13. le des cellules dendritiques 5.2. Ro Les cellules dendritiques (CD) sont des acteurs primordiaux du ` me immunitaire par leur situation a ` linterface entre syste inne e et acquise. Elles sont conside re es comme des limmunite sentatrices dantige ` ne professionnelles car elles sont cellules pre fs. Il existe deux les seules capables dactiver les lymphocytes T na rise es par des fonctions et des sous-populations de CD caracte s migratoires distinctes : les CD myelo des (CDM) et les CD capacite des (CDP) : plasmacyto sentes dans les tissus interstitiels, les CDM sont surtout pre notypiquement notamment dans le derme et se distinguent phe par lexpression du CD11c et fonctionnellement par la production de cytokines telles que lIL8 et lIL12 ; sentes dans le sang et dans les organes les CDP sont pre notypiquement par lexpresdes et se distinguent phe lympho sion des marqueurs de surface : CD4+ HLA-DR+ CD11c. Ces cellules produisent lIFNg. ` une peau normale, la le sion psoriasique Comparativement a sente une abondance des CD immatures et matures et une pre
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sence des CDP [44]. Les CD participeraient au de veloppement pre cre tion de cytokines prode la pathologie essentiellement par la se ` leinammatoires comme lIL23, lIFNg, lIL20 et le TNFa. Paralle ment, ces cellules induiraient une sur-activation des lymphocytes sionnel [18]. Cette sur-activation conduirait a ` la T inltrant le site le ` leur tour, induisent la production de TNF-a et dIFN-g, qui, a cre tion par les cellules e pidermiques de MCP-1 (monocyte se mokines. Ces agents chemoattractant protein 1) et dautres che ent un afux de monocytes du sang vers le chimiotactants cre ` ils se diffe rencient en macrophages et cellules derme ou lo ciproquement, les cellules T active es, des. Re dendritiques mye cre te es ou bien par les mole cules membrapar les cytokines se agir avec les cellules naires induites tel que le CD40L peuvent re dendritiques immatures, pour induire leur activation. seau cytokinique dans le psoriasis 5.3. Re Le psoriasis est certainement la dermatose inammatoire e a ` la production la plus importante de cytokines chronique associe mokines. Les cytokines de type TH1 (pro-inammatoires tels et che dominantes dans le site que lIFNg, lIL2, le TNFa et lIL-12) sont pre sionnel. Le ro le de chaque cytokine sera de taille ci-dessous. le 5.3.1. Le TNFa Cette cytokine est au centre de la physiopathologie du psoriasis rapeutique spectaculaire des mole cules comme le montre leffet the biologiques capables de bloquer son action (anticorps anti-TNFa et cepteurs solubles du TNFa) [45]. Cette cytokine joue un ro le anti-re veloppement de la pathologie par linduction important dans le de sions psoriasiques. Par ailleurs, Le TNFa et la persistance des le ratinocytes et induit la production dun large panel de active les ke cules dont des che mokines capables dattirer dans le piderme mole
moires spe ciques. En les neutrophiles, les macrophages et les LT me leve s de TNFa stimuleraient la migration des cellules outre, les taux e piderme vers le derme puis vers les ganglions dendritiques de le lymphatiques drainant la peau. Dautre part, il est possible que le ration des ke ratinocytes en pre sence TNFa puisse induire la prolife cules de linammation psoriasique. En effet, de dautres mole nombreux facteurs de croissance sont produits localement sous leffet direct du TNFa notamment le KGF (keratinocyte growth factor), le VEGF et le NGF (nerve growth factor) [46,47]. 5.3.2. LIL23 tre implique e dans la physioCette cytokine semble aussi e ` une peau saine, la pathologie du psoriasis. Comparativement a e dans les le sions psoriasiconcentration de LIL23 est augmente ques. Cette cytokine interviendrait par linduction des lympho le important cytes TH17, productrices de lIL-17, qui jouent un ro veloppement des le sions de psoriasis en favorisant dans le de ration des ke ratinocytes. Le ro le de cette linammation et la prolife te aussi mis en e vidence in vivo. En effet, il a e te montre cytokine a e ` une souris ge ne ` re une que linjection intradermique de lIL-23 a pendante du TNFa induisant un e rythe ` me, une inammation de pidermique et une parake ratose. De plus, des e tudes hyperplasie e alise es avec deux anticorps monoclonaux humains cliniques re s contre la sous-unite p40 de lIL23 (ustekinumab et ABTdirige dans le traitement des 874) montrent une grande efcacite patients atteints dun psoriasis [4850]. 5.3.3. LIL17 te e essentiellement par Cette cytokine pro-inammatoire, secre les cellules TH17, agirait en synergie avec le TNFa et lINFg pour cre tion, par les ke ratinocytes, du TNFa de lIL6 et linduction de la se de lIL8 ainsi que dautres cytokines pro-inammatoires [38,51].
ma re capitulatif du me canisme pathologique au cours dune le sion mature du psoriasis : dans une le sion psoriasique, Il existe a ` la fois une interde pendance Fig. 11. Sche piderme et linltrat inammatoire et une balance entre le syste ` me immunitaire inne et acquis. Les che mokines produits par les ke ratinocytes le sionnels de intime entre le piderme agissent sur les syste ` mes immunitaires inne et acquis simultane ment en stimulant, dune part, les cellules dendritiques, les neutrophiles et les autres me diateurs le s et dautres part les cellules T. Les ke ratinocytes secre ` tent aussi des cytokines et des facteurs de croissance qui provoquent lalte ration de lexpression de certains ge ` nes, inne ge ne ratrice observe e au cours de la maladie et linduction des mole cules dadhe sion des cellules T a ` la surface des ke ratinocytes eux-me mes. Les cytokines lhyperplasie re te es par les cellules du syste ` me immunitaire agissent a ` leur tour sur les ke ratinocytes pour induire lexpression de ge ` nes inammatoires et stimuler la prolife ration secre ` lement, au niveau du derme, un tissu lympho cules des deux syste ` mes immunitaires (inne et acquis) inter-re agissent. La de sorganise dans lequel les mole cellulaire. Paralle ne tique implique e dans lapparition de ces me canismes pathologiques est complexe et fait intervenir une dizaine ou plus de re gions de susceptibilite s qui a composante ge ` me immunitaire [8]. leur tours interagissent avec les facteurs environnementaux pour agir au niveau des tissus de la peau et du syste
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5.3.4. LIFNg te par les cellules TH1, les cellules NK-T, les TCD8 et les Secre le important dans limmunite contre cellules NK, lIFNg joue un ro ries et certains champignons dans les conditions les virus, les bacte tudes ont montre que lexpression de cette normales. Plusieurs e e dans les le sions psoriasiques. LIFNg cytokine est augmente veloppement de la pathologie par la stimulation participerait au de ration des ke ratinocytes [7] et par linduction de la de la prolife ` nes de mole cules dadhe sions et de che mokines transcription de ge dans ces cellules [52,53] (Fig. 11). ` les animaux 6. Mode tudes utilisant des mode ` les de souris cemment, des e Re niques obtenus par ajout de ge ` nes ainsi que des souris transge ` nes) ont permis de knock out (obtenues par suppression de ge couvrir que lhyperprolife ration ke ratinocytaire, lhypervascude ponse cellulaire immunitaire, sont trois me calarisation et la re troitement lie s au cours de la gene ` se des le sions nismes e niques, pre sentant psoriasiques. En effet des souris transge une surexpression, au niveau de la peau, de facteurs de croissance ciques des ke ratinocytes (comme lamphiregulin [54]), des spe liales (comme le VEGF) [55] ou cellules vasculaires endothe te obtenues. Dans chacun des leucocytes (comme lIL23) [56], ont e des cas, le type cellulaire cible montre une hyperplasie ou une tendent rapidement activation excessive, et les changements se ` savoir : lhyperplasie vers les trois manifestations pathologiques a ratinocytaire, laugmentation de la vascularisation et linltrake aires leucocytes incluant des tion dermique par des mononucle rations sont semblables a ` celles cellules T. Toutes ces alte es au cours du psoriasis. rencontre te surexprime montrent Les souris chez lesquelles le VEGF a e ponse dhypersensibilite exage re e et une re action inamune re e [57]. Des manifestations cutane es similaires ont matoire prolonge te e galement obtenues par linduction inapproprie e dinte grines e sultat est la au niveau des keratinocytes suprabasaux [58]. Ce re quence, chez des souris transge niques de la surexpression du conse STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) par les ratinocytes e pidermiques [59] ou encore, chez des souris Knock ke ` ne codant pour lIRF2 (linterferon-regulatory factor2), out pour le ge gulant ne gativement qui est un facteur de transcription re ron [60]. Dans chacun de ces mode ` les transge niques, les linterfe rations de la re gulation des ge ` nes de limmunite ou des ge ` nes alte s dans la stimulation des me canismes immunitaires implique tat dalte ration de provoque directement ou indirectement un e pithe lium dun co te et des vaisseaux sanguins de lautre, le ` celles observe es au cours du psoriasis manifestations similaires a chez lhomme. te de montre que les cellules T peuvent a ` elles Dautre part, il a e ` re directe provoquer toutes ces re actions seules et dune manie
es, comme dans le cas par exemple des souris transplante es cutane notype avec des cellules TCD4 + CD45RBhi montrant un phe activite semblable au psoriasis [61]. Ainsi, il y a comme une hyperre ` me immunitaire, lhyperconvergente entre les acteurs du syste ration ke ratinocytaire qui peut plasie vasculaire, et lhyperprolife tre obtenue par lactivation se lective de seulement un type e ration cellulaire. Cependant, dans certains cas, lhyperprolife ratinocytaire peut e tre obtenue inde pendamment des alte rake tions immunes ou vasculaires. Tel est le cas de la souris nique pour le ge ` ne du re cepteur de lIL20 [62]. transge ` les de souris sont des outils importants qui peuvent Les mode ` comprendre comment les changements in vivo, au nous aider a niveau de lexpression de certaines cytokines ou des voies de la ` la pathologie de la peau, me me croissance cellulaire contribuent a s observe s chez ces mode ` les ne ree ` tent si les changements cutane pas exactement ceux qui se produisent dans la maladie humaine. ne tique du psoriasis 7. Ge au psoriasis (loci PSORS) 7.1. Principaux loci de susceptibilite ` res anne es, plusieurs e tudes de liaison Durant les dix dernie ne tique par tours de ge nomes ont e te re alise es en utilisant des ge ADNs de familles multiplexes (comportant plus que deux individus ` nes confe rant la susceptibilite atteints) pour localiser le ou les ge tudes dassociation ne tique au psoriasis [63]. De plus, les e ge moins ont e galement e te utilise es pour familiales et de cas/te ne tique entre le phe notype malade et un conrmer lassociation ge lique de pre disposition particulier apre ` s comparaison variant alle les sains et apparie s (en a ge, sexe et origine avec des contro ographique) de la me me population. Toutes ces analyses ge ne tiques ont conduit a ` la mise en e vidence de 19 loci de ge dans 18 chromosomes diffe rents nomme s PSORS susceptibilite au psoriasis) (PSORiasis Susceptibility ou locus de susceptibilite ` la pre disposition de la maladie avec un [64], contribuant chacun a rent (effet majeur ou effet mineur). Le plus constamment effet diffe est sans conteste le locus 6p21.3 (PSORS1) (Fig. 12) qui identie re comme e tant le locus correspond au locus HLA et qui est conside ` effet majeur, contro lant a ` lui seul environ 50 % de la ge ne tique du a galement e te mis en e vidence avec une psoriasis [6567]. Ont e ne tique signicative (p < 0,01) les loci suivant : valeur de liaison ge 17q25 (PSORS2) [68,69], 4q34 (PSORS3) [70] 1q21 (PSORS4) [65], 3q21 (PSORS5), 19p13 (PSORS6), 1p (PSORS7) [71], 4q28 (PSORS9) [72] et 18p11 [73]. Dautres loci, tels que 20p [69,74] 8q [67], 14q une [67], 15p [69,75,76] 16q [76], 3p [77] et 2p21 [75] ont montre ne tique (0,01 < p < 0,05 ou LOD valeur suggestive de liaison ge ` effets mineurs. score > 1) et semblent constituer des loci a gions candidates ont e te inde pendamment Certaines de ces re quipes, cependant la majorite dentre reproduites par dautres e cessitent encore des conrmations. Le Tableau 1 re sume les elles ne
ne tique du locus PSORS1 : le locus de susceptibilite PSORS1 est localise au niveau de la re gion CMH, les ge ` nes candidats pre disposant au psoriasis sont Fig. 12. Carte ge sente s par les rectangles horizontaux : CCHCR1 : coiled-coil a-helical rod protein 1 ; CDSN : corneodesmosin ; ERVK : endogenous retrovirus K ; HCG27 : HLA-complex group repre 27 ; HSP70 : heat-shock protein 70 ; kb : kilobases ; POU5F1 : POU domain, class 5, transcription factor-1 ; PSORS1C3 : PSORS1 candidate 3 ; TAP : transporter associated with antigen processing ; TCF19 : transcription factor-19.
M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023 Tableau 1 gions de susceptibilite ge ne tique au psoriasis avec les diffe rents ge ` nes implique s, les polymorphismes et les mutations retrouve s. Principales re Chromosomes/(loci)/ localisation Chromosome 1 1p : PSORS7 Liaison aux marqueurs microsatellites : D1S197 et D1S200 1p31.3 ` nes candidats Ge crits Polymorphismes de ` le de risque) (alle Population fe rences Re
17
Population caucasienne (familles)
Veal et al., 2001 [71]
IL23R
IL12B (interleukin23 receptor precursor) 1q21 : PSORS4 EDC (complexe de renciation diffe pidermique) e LCE (late cornied envelop)
1q31
IL-10
rs11209026, rs7530511 (CG) au niveau du promoteur rs3212227 dans la rs6887695 localise gion 3-UTR (AG) re le tion EDC De polymorphisme de nombre de copies, LCE3C_LCE3D_del Polymorphismes SNPs : rs4112788 LCE3D(T), rs4085613 LCE3D (A), rs4845454 LCE3A(C), rs1886734 LCE3A (T) Promoteur : marqueur microsatellite interleukin10.G13 allele (144 bp)
rique du Nord Population dAme moins) (cas/te rique du Nord Population dAme moins) (cas/te Population espagnole (cas/ moins) te
Garcia et al., 2008 [49]
Garcia et al., 2008 [49]
de Cid et al., 2009 [78]
Population chinoise (cas/ moins) te
Zhang et al., 2009 [79]
Population allemande (cas/ moins + familles) te
Asadullah et al., 2001 [80] Hensen et al., 2003 [81]
Chromosome 3 3q21 (PSORS5) Liaison aux marqueurs microsatellites : D3S1269 et D3S1551 3p Liaison aux marqueurs microsatellites : D3S1768 et D3S2409 Chromosome 4 4q35.1 (PSORS3) Liaison au marqueur microsatellite D4S1535 4q28.3 (PSORS9)
SLC12A8 (solute carrier family 12 member A8)
par Haplotype forme 5 SNPs, non codant
doise (familles) Population sue
Enlund et al., 1999 [82] Hewett et al., 2002 [83]
Population italienne (familles)
Sagoo et al., 2004 [72] Samuelsson et al., 1999 [77]
IRF2 (interferon-regulatory factor 2) MGST2 (microsomal glutathione S-transferase 2)
921 SNP (G), dans lexon 9
Population allemande (familles) Population chinoise (familles)
Foerster et al., 2004 [84]
Q76 K (g.29245C-A) dans lexon 3 mutation non synonyme
Yan et al., 2006 [85]
Chromosome 6 [85] 6p21 (PSORS1)
HCR/CDSN
Haplotype de risque : HCR325 : rs130076, HCR-1723 : rs130079, (CG) HCR-2327 : rs1576 et CDSN971 : rs1062470 (CC)
Population nlandaise (familles)
Asumalahti et al., 2002 [86]
HLA-C (human leukocyte antigen C) TNF (tumor necrosis factor)
6q25.1
SUMO4 (small ubiquitin-like modier 4 protein)
2SNPs au niveau de la gion promotrice : 238 et re 308 (AA) M55V
Population caucasienne moins) (familles + cas/te Population caucasienne (cas/ moins) te
Trembath et al., 1997 [67] Mossner et al., 2005 [87] Reich et al., 1999 [88]
Chromosome 8 8q Liaison au marqueur microsatellite DS284 Chromosome 15 15p D15S817 (liaison)
Population caucasienne (familles UK)
Trembath et al., 1997 [67]
doise (familles) Population sue
Sagoo et al., 2004 [72] Samuelsson et al., 1999 [77] Sun et al., 2008 [75]
Chromosome 16 16q12 (PSORAS1) Liaison aux marqueurs microsatellites D16S110, D16S3255 et D16S3038 Chromosome 17 [69] 17q 25.1 (PSORS2) Liaison aux marqueurs microsatellites : D17S784, D17S928
Population irlandaise (familles)
Nair et al., 1997 [69]
ricaine Population ame (familles)
Tomfohrde et al., 1994 [68] Capon et al., 2001 [89] Capon et al., 2004 [90] Hwu et al., 2005 [91]
18 Tableau 1 (Suite ) Chromosomes/(loci)/ localisation ` nes candidats Ge
crits Polymorphismes de ` le de risque) (alle Haplotype de 5 SNPs : rs745318, rs734232, rs895691, rs12797, rs2305214 (TAAAA) se trouvant entre les deux ` nes : SLC9A3R1/NAT9 ge Haplotype de trois SNPs : rs1564864, rs2019154, et rs869190 (TCG) Mutation : duplication 55_56 dup CC (exon 2) Mutation c.625A > C gion promotrice) (re
Population Population caucasienne
fe rences Re Helms et al., 2003 [92]
SLC9A3R1 (Solute Carrier Family 9 (sodium/hydrogen exchanger), member 3 regulator 1) NAT9 (N-acetyltransferase 9) RAPTOR (regulatory associated protein of mTOR) 17q terminus ZNF750
Population caucasienne
Famille juive marocaine Population chinoise (triades)
Hara et al., 2002 ; [93] Helms et al., 2003 [92] Kim et al., 2002 [94] Birnbaum et al., 2006 [95] Yang et al., 2008 [96]
Chromosome 18 CARD14 Mutations : c.349G > A (p.Gly117Ser) c.3495G > A c.413A > C (p.Glu138Ala) enne Famille europe Famille taiwanaise Enfant psoriasis pustumeux Population nlandaise (familles) Jordan et al., 2012 [97]
18 p11 Liaison aux marqueurs microsatellites : D18S63 et D18S464 Chromosome 19 19p13 (PSORS6) Liaison aux deux marqueurs microsatellites : D19S922 et D19S916 Chromosome 20 ADAM33 par Haplotype forme 3 SNPs : rs512625, rs2280089, rs535964 (AGT)
Asumalahti et al., 2003 [73] Mikelsaar et al., 2002 [98]
Population allemande (familles)
Hensen et al., 2003 [99] Lee et al., 2000 [100]
Population caucasienne (familles originaires de la Grande Bretagne + familles franc aises)
Lesueur et al., 2007 [74] Nair et al., 1997 [69]
ge ne tique au psoriasis, leurs principaux loci de susceptibilite nome humain, ainsi que les principaux ge ` nes localisations sur le ge ` gent (Tableau 1). candidats qui y sie gion CMH, chromosome 6p21 (PSORS1) 7.1.1. La re gion est nomme e PSORS1 et est localise e dans la re gion Cette re gion des ge ` nes du CMH (complexes 6p21 (Fig. 12) au niveau de la re ), cest le seul locus qui fut retrouve majeur dhistocompatibilite ` travers plusieurs e tudes de liaison sur des au psoriasis a associe rentes origines ethniques. Plusieurs familles psoriasiques de diffe ` nes dans ce complexe sont associe s avec plusieurs maladies ge ` te type-1, larthrite rhumato de, le auto-immunes comme le diabe rythe mateux syste mique (SLE) et la maladie inammatoire lupus e de lintestin (maladie de Chron) [63,101]. Pour le psoriasis la plus te retrouve e avec les alle ` les de lHLA classe I forte association a e ` rement lalle ` le HLACW6. (Fig. 12) et plus particulie `me HLA. Lassociation entre le psoriasis et certains 7.1.1.1. Le syste tabli [102]. Les groupes groupes HLA est aujourdhui un fait bien e rologiques B13, B17, B39, B57, Cw6 et Cw7, ainsi que DR4 et se ` rement repre sente s, mais cest sans conteste DR7 sont particulie ` le Cw6*0602 (Cw6) qui pre sente lassociation la plus lalle forte avec la maladie chez les patients dEurope du Nord et rique du Nord [102104] alors que le lien se fait pluto t avec dAme ` le Cw7 chez les patients Orientaux, cette association a e te lalle e chez les psoriasiques de type I [105]. Une me tasurtout retrouve rologiques conrme cette association avec des odds ratio analyse se ` compris entre 1,54 et 25,27 pour le psoriasis vulgaire et jusqua 33,57 pour le psoriasis en gouttes [106]. En fait, cette association vidence deux haplotypes a ` risque principaux qui sont met en e HLA-A2-B13, Cw6-DR7-DQA1*0201 et HLA-A1-B17 Cw6-DR7 cise ment, cest lalle ` le HLA-Cw6 qui DQA1*0201 [107]. Plus pre sente , essentiellement chez les est le plus fortement repre
ni ci-dessus [108,109]. Les psoriasiques de type I comme de risent e galement patients atteints de psoriasis de type I se caracte sence signicativement plus fre quente de lhaplotype : par la pre HLA-DQA1*0201-DQB1*0201-DRB1*0701/02 [107]. sence de lalle ` le Cw6 que lon retrouve chez Toutefois, la pre ne rale nest ni environ un individu sur 10 dans la population ge cessaire ni sufsante a ` elle seule pour de velopper la maladie. En ne ` dent de veloppent effet, 10 % seulement des individus qui le posse sent que chez 2/ un psoriasis au cours de leur vie, et il nest pre rique du Nord et dEurope du Nord. 3 environ des patients dAme quence du marqueur Cependant, il existe un lien direct entre la fre valence du psoriasis dans la HLACW6 dans une population et la pre me population. En effet, comme de crit plus haut, la pre valence me du psoriasis varie signicativement selon lorigine ethnique. Elle leve es (2 a ` 5 %) dans la population de lEurope atteint des valeurs e ` s faibles (0,10,3) dans la population du du Nord et des valeurs tre ` le, la fre quence de lalle ` le Moyen Orient et de la Chine. En paralle ` le bien avec la pre valence ethnique de la maladie, HLACw6 corre ` le Cw6 est relativement fre quent dans la population puisque lalle enne et qu il est peu fre quent dans la population Nord Europe cise du lien HLA-psoriasis, chinoise (0,060,01) [110]. La nature pre et notamment entre le groupe Cw6 et la maladie, est toujours bats. Y a-t-il une implication e tiologique et patholobjet de de nique directe du groupe HLA : une mole cule HLA particulie ` re ge sentation dun antige ` ne (notamment Cw6), autorisant la pre ` ne ou un pseudo autoparticulier (notamment un auto-antige ` ne par un phe nome ` ne de mime tisme mole culaire) au antige ` me immunitaire, induisant alors une cascade immunologique syste ? Ou cette liaison est-elle indirecte, proche dune auto-immunite coulant dun simple de se quilibre de liaison avec un ou plusieurs de ` nes de susceptibilite par un effet fondateur, et que, ou vrais ge imme diate de ces ge ` nes au locus HLA (locus par la proximite PSORS1) ?
19
` re hypothe ` se a conduit certains auteurs a ` souligner La premie cules HLA-C les plus fre quemment associe es au que les mole ` le HLA Cw6 surtout, mais aussi les psoriasis majoritairement lalle ` les Cw4, Cw7, Cw12, contenaient, pour beaucoup dentre elles, alle une alanine en position 73 dans leur domaine a, notamment chez galement caucasiens [112]. les patients japonais [111], mais e e dans ce Toutefois, cette association se retrouve moins marque dernier groupe de population, et ne concerne essentiellement voire uniquement que les psoriasis de type I. De plus, lalanine en tre moins discriminative que la pre sence de position 73 semble e ` le HLA-Cw6 dans la de termination de la susceptibilite a ` la lalle quent, la plupart des e tudes consacre es au maladie [108]. Par conse es sur les de se quilibres de liaison ge ne tiques, locus HLA et base gient pluto t la deuxie ` me hypothe ` se. privile te De plus, lassociation de HLA-Cw6 avec le psoriasis, qui a e vidence dans la population nlandaise [104], initialement mise en e tre due a ` un de se quilibre de liaison est actuellement connue pour e ` se est soutenue par plusieurs avec un variant voisin. Cette hypothe observations. gre ge avec lhaplotype HLA-Cw7, HLA-B8 dans de Le psoriasis se ennes [113]. rares familles Europe rent selon la population HLA-Cw6 peut donner un risque diffe tudie e : il est pre sent chez 59 % des patients bre siliens e psoriasiques contre seulement 828 % de patients japonais [18]. tudes de liaison ge ne tique, utilisant la me thode Par ailleurs, les e de des logarithmes des odd scores (Lod scores), nont pas retrouve ` nes codant pour les liaison statistiquement signicative avec les ge cules HLA-I. Certains auteurs ont retrouve un lien plus net mole entre les locus HLA classe I et HLA avec le locus du TNF-a (situe me [114]. classe II) quavec les loci de classe I eux me tre exclu que les ge ` nes HLA interviennent par Enn, il ne peut e canisme de pistasie, cest-a ` -dire en agissant a ` distance sur un me ` nes plus ou moins proches, qui seraient les vrais ge ` nes dautres ge et dont le fonctionnement serait modie par les de susceptibilite ` nes HLA de classe I. ge `nes au locus PSORS1. Actuellement, il y a une 7.1.1.2. Autres ge grande controverse sur lemplacement exact du variant PSORS1. te localise dans une Dans la population Sarde, le locus PSORS1 a e gion de 70 kilobases (Kb) contenant les ge ` nes : HCG27, PSORS1C3, re POU5F1, TCF19, CCHCR1, SPR1, SEEK1, CDSN et STG et excluant les ` nes qui codent pour les mole cules HLA de classe I classiques ge tude re cente qui a HLA-A, HLA-B et HLA-C [115]. Cependant, une e la recherche dans cette re gion, effectue e sur des patients afne ricains et allemands atteints de psoriasis a conclu que le ame gion se tendant sur variant PSORS1 se trouverait dans une re lomerique a ` la re gion HLA-C, appele e une distance de 60 Kb te gion contenant le haplotype de risque 1 (RH1) [116] et dans une re ` ne codant pour un re trovirus endoge ` ne K (ERVK). Ne anmoins, les ge sultats de ces deux dernie ` res e tudes montrent un petit re ` la localisation de PSORS1, qui continue chevauchement quant a ` e tre un de et dou ` , limplication de HLA-C ne peut pas e tre a vidente retrouve e avec le exclue. Dautre part, lassociation la plus e tude anglaise et une autre e tude inde pendante psoriasis, dans une e ricaine a concerne deux marqueurs localise s entre HLA-C et ame tre un variant qui HLA-B, indiquant que PSORS1 pourrait e gulerait lexpression des ge ` nes HLA-C ou autres ge ` nes qui se re ` nes CMH classe I [117]. trouveraient dans lintervalle des ge ` nes se situant dans la re gion PSORS1 ont e te Deux ge tudie s par rapport a ` leur ro le dans la suscepti` rement e particulie au psoriasis. Le premier code pour la prote ine CCHCR1 bilite (coiled-coil a-helical rod protein 1) ; auparavant connu comme HCR odesmosine (CDSN). Les deux ge ` nes et lautre code pour la corne remment exprime s dans la peau psoriasique par rapport a ` sont diffe ine la peau normale. La structure secondaire du variant de la prote e par lhaplotype associe au psoriasis pre senterait, un CCHCR1 code
lico dal plus court que la normale, pouvant premier domaine ahe ou les proprie te s biochimiques de la ainsi affecter lantigenicite ine. La prote ine CCHCR1 est surexprime e par les ke ratinoprote sions psoriasiques par comparaison aux tissus de la cytes dans les le le e par lIFN-g. peau normale [86], et son expression est contro sions psoriasiques, la prote ine CCHCR1 est pre sente Dans les le ratinocytes basaux a ` dans le noyau et le cytoplasme des ke ` sa base, ou ` la la bordure de la papille dermique mais absente a ration est maximale. prolife ine CCHCR1 pourrait re guler ne gativeCeci indique que la prote renciation et la prolife ration des ke ratinocytes. Dans le ment la diffe me contexte, la surexpression de CCHCR1, dans la peau de me ristiques des le sions de psoriasis souris, donne quelques caracte ratines 6, 16 et 17) [118]. (telle que la surexpression des ke ine CDSN est exprime e par les ke ratinocytes terminaux La prote rencie s dans la gaine inte rieure de la racine des follicules diffe e aux desmosomes modie s qui capillaires. Elle est localise sion intercellulaire des ke ratinocytes dans les assurent la cohe rieures de le piderme (repre sente es par les couches couches supe es). Les deux domaines terminaux riches en granulaires et cornie rine de la prote ine CDSN, qui sont essentiels pour glycine et en se sion cellulaire, sont partiellement clive s au cours de la ladhe ` noter, que dans la peau psoriasique, desquamation [119]. Il est a le ments de re gulation, localise s directement en amont du certains e ` ne CDSN permettent son expression dune manie ` re se lective ge es en re ponse a ` un stress dans les couches granulaires et cornie canique, mais ces e le ments ne semblent pas re guler lexpresme ine CDSN dans le piderme normal [119]. sion de la prote ine CDSN est aussi sur exprime e dans les le sions La prote psoriasiques [120], et cette surexpression dans les corneocytes tre a ` lorigine de la desquamation aberrante psoriasiques peut e e au cours du psoriasis. observe ne trance du locus PSORS1 est estime e entre 10 et 15 %, La pe ne tiques et/ou facteurs envirindiquant que dautres variants ge s dans lapparition de la maladie. onnementaux sont implique ` s importante pour comLidentication de ces facteurs sera tre elle de PSORS1 a ` la susceptibilite au prendre la contribution re psoriasis. ique spe cique de la peau Si PSORS1 code pour un variant prote t quun alle ` le HLA classique codant une prote ine particulie ` re pluto t un antige ` ne particulier, alors sa contribution dans qui reconna tre le re sultat dune alte ration de lapparition du psoriasis pourrait e ponse des ke ratinocytes a ` un stimulus immun, et ces variants la re s pourraient inclure ceux qui alte ` rent lactivite du syste ` me modie immunitaire. gion PSORS2 (17Q25) 7.1.2. La re tudes de liaison par tours de ge nomes [89,90] et Des Des e tudes dassociation [68], ont permis de mettre en e vidence e au psoriasis, inde pendant du locus dautres loci de susceptibilite la re gion PSORS2. CMH, au niveau du chromosome 17q25 appele PSORS2 a e te tout dabord mis Le premier locus qui fut nomme vidence par une e tude de liaison ge ne tique par tour de en e nome sur un set de huit familles multiplexes dorigine ge ricaine (19 atteints et 12 sains) au niveau de la re gion ame leve (LOD = 5,33) fut chromosomique 17q25. Le LOD score le plus e avec le marqueur D17S784, qui pre sente une forte trouve ne trance [121]. Une autre e tude re alise e sur un seul large pe plique la liaison initialement pedigree originaire de Taiwan, a re e avec le marqueur D17S784 (LOD = 7,67 a ` u = 0,01) mais rapporte galement une nouvelle liaison avec un autre marqueur identie e lome rique du chromosome 17q : D17S928 microsatellite le plus te ` une re gion plus (LOD = 4,58), localisant ainsi le locus PSORS2 a ` la re gion17q25 [91,122]. distale par rapport a sultat fut re cemment conrme par une troisie ` me e tude Ce re sur une seule famille Marocaine dorigine Juive. En ayant porte
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e au marqueur effet, la maladie, au sein de cette famille est aussi lie ` u = 0) et se gre ` ge avec une mutation frame D17S928 (LOD 8,79 a ` transmission dominante touchant lexon shift, (duplication CC) a ` ne ZNF750. Ce ge ` ne code pour la prote ine C2H2 en doigt de 2 du ge ratinocytes, mais dont Zinc qui sexprime au niveau des ke limplication directe dans la pathologie nest pas encore bien tablie [95]. e gion 50 UTR du ge ` ne ZNF Dautres variants, au niveau de la re te rapporte s. Ces variants sont les suivants : 625 (A en 750 ont e C), 319 (C en T), +46 (C en T). Limplication fonctionnelle de ces tablie mais ces variations variants nest pas encore bien e rer lactivite du promoteur du ge ` ne ZNF750 pourraient alte [95,96]. cemment, le locus PSORS2 a e te identie comme e tant le Re ` ne CARD14 (caspase recruitment domain family, member 14) [97]. ge ` ne est un activateur de la voie NFkB, qui active le facteur de Ce ge cessaire a ` la transcription de plusieurs ge ` nes transcription ne s dans linammation et limmunite . Jordan et al. ont implique trois mutations au niveau de ce ge ` ne qui seraient retrouve responsable de la maladie. Ces mutations sont : c.349G > A enne, c.3495G > (p.Gly117Ser) dans une famille dorigine europe ` rent un wanaise, les deux mutations alte A dans une famille ta pissage au niveau de lexon 3 [97]. La troisie ` me mutation est site de une mutation de novo, c.413A > C (p.Glu138Ala) chez un enfant atteint de psoriasis pustuleux. Les trois mutation sur activent la cemment, notre e quipe a conrme que la voie NFkB [104]. Re gre ge avec la maladie chez mutation c.349G > A (p.Gly117Ser) se une famille Tunisienne [123]. ` me locus, proximal de la re gion PSORS2 initialement Un deuxie tablie, fut identie a ` travers une e tude dassociation re alise e sur e ricaine. Ainsi, un une population de patients dorigine Ame te e tabli haplotype commun comprenant 5 marqueurs SNPs a e gion (rs745318/T, rs734232/A, rs895691/A, rs12797/ dans cette re ` nes : le ge ` ne A, rs2305214/A) [92]. Ce locus comprend deux ge changeur de sodium et SLC9A3R1 (solute carrier family 9 [e ` ne]), isoforme 3, re gulateur1 ; et le ge ` ne NAT9 (Ndhydroge tyltransfe rase 9). Ces deux ge ` nes codent pour des prote ines qui ace le dans la re gulation ne gative de lactivation des jouent un ro cellules immunitaires. le appara t comme e tant plus prononce lorsque lhaploCe ro au psoriasis est pre sent. Un variant alle lique, dun type non associe SNP parmi ces cinq, (allele (A) du SNP9), se situant entre les deux ` nes SLC9A3R1 et NAT9 et plus pre cise ment a ` 237 bp en aval du ge ` ne SLC9A3R1, conduirait a ` la perte du site dancrage du facteur de ge ` la famille des facteurs de transcription RUNX1 appartenant a le important transcription RUNX [92]. Ces facteurs jouent un ro veloppement cellulaire he matopo tique et la se lection e dans le de thymique des cellules immunitaires. ` me locus distal du locus PSORS2 par rapport au Un troisie te identie par tour de ge nome sur des marqueur D17S784 a e gion du ge ` ne familles caucasiennes. Ce locus se situe dans la re ine RAPTOR (regulatory associated protein of codant pour la prote MTOR) [93,94]. MTOR (mammalian target of rapamycine) est une ine se rine/thre onine kinase qui re gule la croissance et la prote ration cellulaire en re ponse a ` des stimuli environnemenprolife taux, tels que les facteurs de croissance et les cytokines. MTOR est cules immunosuppressives comme la aussi une cible pour les mole ine RAPTOR est suppose e sassocier avec rapamycine. La prote e pre fe rentiellement au MTOR, pour linhiber. Elle est surexprime galement niveau du cerveau, des reins et des muscles. Elle est e e au niveau de la peau le sionnelle et non le sionnelle exprime psoriasique [18]. tude dassociation sur des familles originaires dAme rique Une e s a ` la et de la Grande Bretagne a permis didentier des SNPs associe s dans la re gion intronique de ce ge ` ne [98,106]. maladie et localise connu. Leffet fonctionnel de ces associations est encore me
7.1.3. Le locus PSORS4 (1q21) ne tique au locus PSORS4 fut initialement identie e La liaison ge nome chez des familles dorigine Italienne au niveau par tour de ge ` lement, la du bras court du chromosome1 (1q21) [65]. Paralle ` la me me re gion ge ne tique a e te retrouve e chez des liaison a ricaines puis reproduite dans une cohorte familles multiplexes Ame me origine [124]. de triades de la me tend au niveau dun ensemble de ge ` nes appele : Ce locus se renciation e pidermique ou EDC sur une distance complexe de diffe gion 1q21. Ces ge ` nes sont implique s dans la de 2Mb dans la re renciation e pidermique des ke ratinocytes. Une e tude re cente diffe , par criblage mutationnel, l implication de deux ge ` nes a explore s dans la re gion EDC. Ces ge ` nes sont : le SPRR et le candidats, localise LEP, codant pour la Small prolinerich protein et la late envelope ines sont fortement implique es protein respectivement. Ces prote ` re e pidermique, ce qui supposerait dans la formation de la barrie dans la diffe renciation que le locus PSORS4 serait implique ratinocytes. De plus, une e tude italienne a mis terminale des ke vidence lexistence dun effet de pistasie entre le locus majeur en e moignant dune interaction ge ne tique entre PSORS1 et PSORS4, te ces deux loci [125]. cemment, une e tude dassociation par tour de ge nome sur Re vidence une forte une population caucasienne a mis en e au niveau du ge ` ne association entre le SNP : rs6701216 (T) situe ` nes du LCE1C (late cornied envelope 1C) faisant partie des ge cemment, une autre e tude dassociacomplexe EDC [126]. Plus Re nome sur une population Chinoise de cas/ tion par tour de ge moins a mis en e vidence une forte association entre le psoriasis te s dans la re gion 1q21, au niveau des ge ` nes LCE3 : et 4 SNPs localise rs4112788 LCE3D (T), rs4085613 LCE3D (A), rs4845454 LCE3A (C), dans un bloc rs1886734 LCE3A (T). Ce groupe de SNPs est localise se quilibre de liaison diffe rent du premier (rs6701216(T)) et de de rent dans la population semble de ce fait identier un locus diffe Chinoise [79]. cemment, un polymorphisme de nombre de copie CNV (copy Re ` une de le tion, au niveau de la number variation), correspondant a gion EDC, et se tendant sur une distance de 32 Kb a e te rapporte . re le tion, comprend deux ge ` nes LCE3C et LCE3B [78]. Cette de 7.1.4. Le locus PSORS5 (3q21) par analyse de liaison Ce locus fut initialement identie ne tique chez des familles Sue doises, au niveau du bras long ge du chromosome 3 (3q21) avec la liaison signicative aux deux marqueurs microsatellites : D3S1269/D3S1551[82]. Par la suite une analyse dassociation, sur un set de familles originaires de ` de a permis de mettre en e vidence un haplotype commun aux Sue malades. Cet haplotype comprend 5 marqueurs SNPs : (B78797S1-EC2 s du co te 30 UTR du ge ` ne SLC12A8 EC10-WIAF343-IAP3) localise (solute carrier family 12 (bumetanide-sensitive Na-K-Cl cotranspor gulation de ce ge ` ne [83]. Ce ters), member 8) et semble affecter la re ` nes codant pour les dernier est un membre de la famille des ge s cation-chloride. Il appartient a ` une famille cotransporteurs couple ` nes qui semble e tre implique e dans la physiopathologie du de ge psoriasis [83]. quipe allemande a e galement mis en e vidence, sur un set Une e de triades de familles allemandes, une association signicative dans la re gion 3q21 au niveau du avec le SNP rs2228674, localise me ge ` ne SLC12A8 [127]. me cemment, une e tude dassociation, ayant porte sur des Re vidence un familles originaires de la Grande Bretagne a mis en e haplotype de risque qui comprend 3 SNPs (T190(C)-T162(C)-C344 au niveau du ge ` ne CSTA (carbon (T)). Cet haplotype est localise dans la re gion 3q21 et codant pour la starvation protein A) localise ine cystatine A, qui est un inhibiteur de la prote ase prote gradation de la cyste ine au niveau la barrie ` re responsable de la de
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pidermique. La prote ine cystatine A est retrouve e dans la sueur e e dans la peau psoriasique [128]. humaine et est surexprime 7.1.5. Le locus PSORS6 (19p13) ne tique par tour de ge nome a permis Une analyse de liaison ge ge ne tique au psoriasis didentier un autre locus de susceptibilite dans la re gion chromosomique 19p13 chez des familles localise dorigine Allemande [129]. tude dassociation sur une cohorte de cas/ Plus tard, une e moins de la me me population a rapporte e lexistence, dune part, te ` risque, pre disposant au psoriasis et, dautre part, dun haplotype a dun haplotype protecteur contre la maladie [99]. 7.1.6. Le locus PSORS7 (1p) e au niveau de la re gion 1p, a e te mise en Une liaison conrme vidence chez des familles originaires de la Grande Bretagne, par e nome. La liaison avec une valeur de LOD score maximale tour de ge fut obtenue au marqueur microsatellite D1S468 (entre D1S197 et D1S200) [71]. ` ne MASP-2 qui code pour Ce marqueur se trouve au niveau du ge rine prote ase implique e dans la voie de clivage de la une se cule C4 du comple ment et qui a e te incrimine e dans dautres mole maladies auto-immunes et inammatoires [71]. gion contient dautres ge ` nes qui interviennent dans le Cette re ` me immunitaire. Particulie ` rement, un ge ` ne qui code pour la syste ine EPS15, qui constitue un substrat intracellulaire hauteprote cique pour le re cepteur de lEGF qui est lui-me me ment spe dans les le sions psoriasiques [130]. surexprime sence de ces ge ` nes candidats, positionnels et fonctionnels La pre gion renforce linte re t de lui accorder de plus amples dans cette re investigations. 7.1.7. Les loci PSORS9 (4q28)/PSORS3 (4q35) vidence La liaison au locus 4q 28-31 fut initialement mise en e ` travers un e tude de tour de ge nome, re alise e sur un groupe de a patients originaires des populations chinoises et caucasiennes une [72]. Plus tard, un groupe de recherche allemand a identie e chez un patient psoriasique et a localise le translocation balance ` ne MGST2 dans la re gion 4q28.3 point de cassure au niveau du ge quipe chinoise a mis en (PSORS9) [122]. Par la suite, une e vidence, par e tude de liaison ge ne tique sur des familles e ne tique non synonyme : Q76K chinoises une mutation ge me ge ` ne, conrmant (g.29245C-A) au niveau de lexon 3 du me disposition ainsi la contribution du locus 4q28 dans la pre ne tique au psoriasis [85]. ge ` ne MGST2 code pour une prote ine qui catalyse la Le ge duit le glutathion pour conjugaison du leukotriene A4 et re tre par la suite produire le leukotriene C4 [131]. Ce dernier, peut e en leukotriene B4 qui est un indicateur potentiel de transforme tat hyper prolife ratif et inammatoire. De plus, ladministration le ine MGST2 a ` la peau saine peut induire un e tat similaire de la prote ` la le sion psoriasique [132]. La re gion 4q comprend un deuxie ` me a (PSORS3, 4q35.1), contenant environ locus de susceptibilite ` nes. Parmi ces ge ` nes deux ge ` nes candidats ont e te mis en 300 ge vidence : le ge ` ne de lIL-15 et de lIFN regulatory factor 2 (IRF-2). Ce e ` ne candidat important puisquil est dernier semble constituer un ge dans la re gulation ne gative de lINF-g [84]. Le Tableau 1 implique sume les principaux loci de susceptibilite ge ne tique au psoriasis re rents ge ` nes candidats ainsi que les haplotypes de avec les diffe risque et les populations relatives. 8. Conclusion sultats des e tudes ge ne tiques et fonctionnelles, re conforLes re ` se de la complexite ge ne tique et physiopathologique tent lhypothe ` une grande he te roge ne ite interethnique, du psoriasis associant a
` nes multiples. Dun co te il y a les anomalies de la limplication de ge rentiation et de lexpression des cellules ke ratinocytaires et de diffe ponse exacerbe e et anormale des cellules immunilautre une re inne e que celle de limmunite taires aussi bien celle de limmunite canismes physiopathologiques survienadaptative. Tous ces me ne tique particulier et sont nent sur un terrain immunoge clenche s par des facteurs environnementaux diverses. Dautres de tudes ge ne tiques devraient e tre envisage es dans le but de e es et dexplorer les diffe rents ge ` nes candidats. conrmer ces donne me, le lucidation des me canismes mole culaires re sultant de De me e de tous ces loci de pre disposition ge ne tique doit laction combine ` nes candidats passer par des analyses fonctionnelles des ge s. approprie tudes ge ne tiques doivent e tre poursuivies Dans lavenir, les e duire la taille des loci de susceptibilite et identier, pour re ventuellement, de nouveaux ge ` nes candidats. Paralle ` lement, e tude fonctionnelle des prote ines code es par ces ge ` nes est le cessaire pour mieux comprendre la physiopathologie de cette ne maladie complexe. Mieux comprendre la physiopathologie du psoriasis aboutira tre a ` de nouvelles pistes the rapeutiques base es sur peut e cules biologiques (la biothe rapie) dans le lutilisation de mole traitement de cette pathologie et cest de ces recherches que pendra notre capacite a ` pre venir et a ` gue rir cette maladie parfois de ` s invalidante et tre ` s cou teuse sur le plan socioe conomique. tre fe rences Re
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Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

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ne tique Le psoriasis : physiopathologie et immunoge

Keywords: Psoriasis Genetic Immunopathology Physiopathology TH17 PSORS1

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

sion e le mentaire du psoriasis. Fig. 1. Le Collection du service de dermatologie de la Rabta.

Fig. 3. Psoriasis en gouttes. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

en pointes ; en gouttes (Fig. 3) ; en plaques (Fig. 4) ; nummulaire (Fig. 5) ; ne ralise e. ge

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

Fig. 4. Psoriasis en plaque. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

Fig. 6. Psoriasis plantaire. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

Fig. 5. Psoriasis nummulaire. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

Fig. 7. Psoriasis pustuleux. Collection du service de dermatologie de la Rabta.

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

rythrodermie psoriasique forme humide. Fig. 9. E Collection du service de dermatologie de la Rabta.

rythrodermie psoriasique : forme se ` che. Fig. 8. E Collection du service de dermatologie de la Rabta.

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

Population caucasienne (familles)

Veal et al., 2001 [71]

Garcia et al., 2008 [49]

Garcia et al., 2008 [49]

de Cid et al., 2009 [78]

Population chinoise (cas/ moins) te

Zhang et al., 2009 [79]

Population allemande (cas/ moins + familles) te

Asadullah et al., 2001 [80] Hensen et al., 2003 [81]

SLC12A8 (solute carrier family 12 member A8)

par Haplotype forme 5 SNPs, non codant

doise (familles) Population sue

Enlund et al., 1999 [82] Hewett et al., 2002 [83]

Population italienne (familles)

Sagoo et al., 2004 [72] Samuelsson et al., 1999 [77]

IRF2 (interferon-regulatory factor 2) MGST2 (microsomal glutathione S-transferase 2)

921 SNP (G), dans lexon 9

Population allemande (familles) Population chinoise (familles)

Foerster et al., 2004 [84]

Q76 K (g.29245C-A) dans lexon 3 mutation non synonyme

Yan et al., 2006 [85]

Chromosome 6 [85] 6p21 (PSORS1)

Population nlandaise (familles)

Asumalahti et al., 2002 [86]

HLA-C (human leukocyte antigen C) TNF (tumor necrosis factor)

SUMO4 (small ubiquitin-like modier 4 protein)

2SNPs au niveau de la gion promotrice : 238 et re 308 (AA) M55V

Population caucasienne moins) (familles + cas/te Population caucasienne (cas/ moins) te

Chromosome 8 8q Liaison au marqueur microsatellite DS284 Chromosome 15 15p D15S817 (liaison)

Population caucasienne (familles UK)

Trembath et al., 1997 [67]

doise (familles) Population sue

Population irlandaise (familles)

Nair et al., 1997 [69]

ricaine Population ame (familles)

18 Tableau 1 (Suite ) Chromosomes/(loci)/ localisation ` nes candidats Ge

M. Ammar et al. / Pathologie Biologie 62 (2014) 1023

Population Population caucasienne

fe rences Re Helms et al., 2003 [92]

Famille juive marocaine Population chinoise (triades)

Asumalahti et al., 2003 [73] Mikelsaar et al., 2002 [98]

Population allemande (familles)

Hensen et al., 2003 [99] Lee et al., 2000 [100]

Population caucasienne (familles originaires de la Grande Bretagne + familles franc aises)

Lesueur et al., 2007 [74] Nair et al., 1997 [69]