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SBDD:
Planejamento de frmacos baseado
na estrutura do receptor
Hugo Verli
Grupo de Bioinformtica Estrutural
Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmcia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
SBDD
1. Estratgias para a obteno de novos frmacos
! Considerando algumas das possveis estratgias
racionais:
! SAR;
! QSAR;
! Modelagem molecular.
! Nos trs casos podemos considerar ou no a estrutura do
receptor-alvo:
! LBDD ou Ligand-Based Drug Design
(planejamento baseado na estrutura do ligante);
! SBDD ou Structure-Based Drug Design
(planejamento baseado na estrutura do receptor).
SBDD
1. Estratgias para a obteno de novos frmacos
! SBDD:
! H conhecimento da estrutura 3D do receptor-alvo ou de um
homlogo;
! A partir da cavidade de ligao podemos planejar compostos
complementares geometricamente, estericamente e
eletrostaticamente.
! LBDD:
! No h dados sobre a estrutura 3D do receptor-alvo,
tampouco de homlogos seus;
! A partir de compostos com atividade conhecida
estabelecemos uma SAR/REA ou QSAR que ser, ento,
empregada no planejamento de novos compostos bioativos.
SBDD
2. Relaes de complementaridade
! Enquanto no LBDD nos interessava estabelecer relaes
de similaridade (caractersticas comuns) entre compostos
ativos e inativos, no SBDD nos interessa entender a
complementaridade entre ligantes e seus respectivos
receptores-alvo:
! Cada composto deve ser complementar a seu stio de ligao.
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2. Relaes de complementaridade
Variveis livres
para !"#$%&'
flexvel explcito
ou refinamento de
solues de
!"#$%&'. Exemplo:
Ligante
Receptor
a_1
Cadeia lateral
Loop flexvel
Probabilidade
tendenciosa de
movimento
Movimentos de
deformaes locais
a_2
Seis variveis livres
de posio
Movimentos
pseudo-Brownianos

Origem
Seis variveis de posio so fixadas
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2. Relaes de complementaridade
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SBDD
2. Relaes de complementaridade
SBDD
2. Relaes de complementaridade
SBDD
2. Relaes de complementaridade
! Em outras palavras:
! A atividade biolgica determinada pelo reconhecimento
ligante-receptor;
! O reconhecimento ligante-receptor determinado pela
complementaridade entre as duas molculas;
! Esta complementaridade definida pelo somatrio das
interaes entre o ligante e o receptor:
" Quanto mais intenso o somatrio destas interaes,
melhor o reconhecimento e maior a atividade;
" Quanto menos intensa o somatrio destas interaes,
pior o reconhecimento e menor a atividade.
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2. Relaes de complementaridade
! E quais tipos de interaes podem ser observadas no
reconhecimento ligante-receptor?
! Ponte salina (par inico);
! Ligao hidrognio;
! Interaes hidrofbicas;
! Interaes de van der Waals;
! Interaes ction-#;
! Empacotamento #-#;
! Existem outras, importantes em alguns casos particulares.
! Mas como podemos estudar estas interaes?
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2. Relaes de complementaridade
! Alguns mtodos esto disponveis para o estudo da
complementaridade ligante receptor:
! Mtodos de bancada:
" Cristalografia de raios-X;
" Ressonncia Magntica Nuclear;
" Microcalorimetria;
" Dicroismo circular;
" Etc.
! Mtodos computacionais:
" Modelagem molecular.
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3. Tcnicas para obteno de informao 3D
Cozzini et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 6237-6255
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4. Modelagem molecular
Energia de Interao
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4. Modelagem molecular
Tozzini, Acc Chem Res., 2009, 43, 220.
SBDD
4. Modelagem molecular
! Nveis de tratamento do problema molecular:
! Quntico;
" Considera evento eletrnicos;
" Necessrio na descrio de interaes envolvendo
eltrons # e reaes qumicas.
! Clssico;
" No considera eventos eletrnicos;
" Permite caracterizar a flexibilidade de frmacos e
receptores.
! Coarse-grained.
" Considera agregados de tomos;
" Possibilita estudo de movimentos de domnios e outros
eventos conformacionais lentos.
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4. Modelagem molecular
! Como funciona a mecnica molecular:
Interaes eletrostticas
Interaes de van der Waals
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5. Clculos de docking ou ancoramento molecular
! O ancoramento uma tcnica para identificao da
orientao de ligantes dentro de uma determinada
cavidade:
SBDD
5. Clculos de docking ou ancoramento molecular
! O ancoramento uma tcnica para identificao da
orientao de ligantes dentro de uma determinada
cavidade:
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SBDD
6. SAR e mapas farmacofricos
! Podemos empregar dados tridimensionais para construir
mapas farmacofricos;
! Uma estratgia simples representar interaes importantes
em um complexo ligante-receptor de forma bidimensional
isto em si j pode representar um mapa farmacofrico.
SBDD
6. SAR e mapas farmacofricos
! Existem programas dedicados a construir este tipo de
representao, como o Ligplot:
SBDD
7. Na prtica, como proceder no SBDD
! Etapa 1 definio do problema:
! Qual a doena que buscamos tratar?
! Precisamos, necessariamente, identificar um receptor-alvo
envolvido nesta doena;
! Obteno da estrutura 3D deste receptor;
! Existem compostos em uso teraputico e/ou em
desenvolvimento modulando este receptor? Ou moduladores/
substratos fisiolgicos?
SBDD
7. Na prtica, como proceder no SBDD
! Etapa 2 caracterizao do complexo ligante-receptor:
! Uma vez definida a doena e o alvo-molecular, precisamos
estabelecer os requisitos moleculares para modulao deste
alvo;
! Selecionamos compostos da literatura, j conhecidos, em uso
teraputico ou no, ativos frente ao alvo molecular de
interesse;
! A partir destes compostos, com suas respectivas atividades,
construmos complexos ligante-receptor empregando clculos
de ancoramento ou por cristalografia de raios-X.
SBDD
7. Na prtica, como proceder no SBDD
! Etapa 3 gerao de diversidade molecular:
! A partir dos complexos ligante-receptor estabelecidos,
identifica-se as interaes-chave associadas ao
reconhecimento pelo receptor-alvo;
! Estas interaes so empregados para proposio racional
de novos compostos, buscando aumento de atividade e
afinidade;
! Os compostos planejados devem ser sintetizados.
SBDD
7. Na prtica, como proceder no SBDD
! Etapa 4 testes farmacolgicos e validao dos modelos:
! Os compostos planejados, logo que sintetizados, precisam ser
submetidos a ensaios farmacolgicos;
! Se a atividade de algum composto for adequada, o composto
pode prosseguir para futuros ensaios pr-clnicos;
! Se no for possvel obter compostos suficientemente
potentes, deve-se voltar ao planejamento de novos
derivados.
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SBDD
7. Na prtica, como proceder no SBDD
Definio do
problema
Gerao de
diversidade
molecular
Testes e
validao dos
modelos
Ensaios
pr-clnicos
Definio da
doena-alvo
Definio do
receptor-alvo
(3D)
Ancoramento ou
cristalografia:
complexos 3D
Caracterizao do
reconhecimento
Ensaios
farmacolgicos
Validao dos
modelos
Compostos de
referncia
Planejamento e
sntese dos
compostos
Identificao de
um candidato
Se sim
Se no