REACCIONES

MEDICAMENTOSAS
SEVERAS:
SINDROME STEVENS-
JHONSON Y SINDROME
DRESS

Edgar Olmos Olmos*
edgarolmosolmos@yahoo.com
Mauricio Torres Pradilla**


*Jefe Servicio Dermatologa Hospital de San Jos, Bogota
** Residente, 3er ao Dermatologa, Fundacin Universitaria de
Ciencias de la Salud.
Correo electrnico: mtopra@gmail.com

Abreviaciones:
SSJ: Sndrome de Stevens-Johnson
SSJ/NET: Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis Epidrmico
Toxica
NET: Necrolisis Epidrmico Toxica
SHDi: Sndrome de Hipersensibilidad inducida
Sndrome DRESS: Reaccin medicamentosa con eosinofilia y
sntomas sistmicos


Introduccin:
Las reacciones medicamentosas son un problema frecuente, no solo
por la gran diversidad de medicamentos existentes, sino por la
variedad clnica de presentaciones de estas y el desconocimiento por
la mayora de especialistas en su enfoque y manejo.
Es por esto que quisimos realizar la revisin de dos entidades, que a
pesar de no ser tan frecuentes, sin ser raras o exticas, pueden tener
consecuencias catastrficas. Estas entidades clnicas corresponden
al SSJ (con sus variables de presentacin clnica SSJ, SSJ/NET y
NET), el cual consiste en una enfermedad ampollosa, por
desprendimiento epidrmico y erosin, con compromiso de piel y
mucosas, usualmente posterior a la exposicin a un medicamento
especifico, principalmente Carbamazepina, Fenitona y Trimetropin-
Sulfametoxazol, entre otros. La otra entidad que vamos a revisar es
SHDi o Sndrome DRESS, por sus siglas en ingles, drug reaction
with eosinphilia and sistemic symptoms, el cual consiste en una
erupcin cutnea (variable segn el estadio de la enfermedad),
acompaada de fiebre, leucocitosis con eosinofilia o linfocitosis
atpica, adenopatas y compromiso de rganos internos,
principalmente hgado y rin. Ambas enfermedades tiene un
pronstico pobre, letal en su mayora, si no son identificadas y
tratadas.

1. SINDROME STEVENS-JHONSON

Definicin
El Sndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrolisis Epidrmico
Toxica (NET) consisten en una enfermedad ampollosa severa
frecuentemente causada por ingesta de medicamentos,
caracterizado por desprendimiento epidrmico y erosin de las
mucosas (1). Estas entidades consisten 2 espectros de presentacin
de la misma entidad, diferenciadas entre si por el grado de
desprendimiento epidrmico, confiriendo mayor severidad a la NET.
El pronstico puede ser evaluado al aplicar el test de severidad de la
enfermedad SCORTEN.

Historia
Descrito por primera vez en 1922, por los mdicos americanos
Stevens y Johnson, como Sndrome Mucocutaneo Agudo,
caracterizado por conjuntivitis purulenta severa, estomatitis severa
con necrosis extensa en mucosas y lesiones cutneas eritema
multiforme like, aos despus se denominara Sndrome de
Stevens-Johnson, como una enfermedad mucocutanea severa,
usualmente producida por medicamentos, con un curso prolongado y
potencialmente letal, que debe ser diferenciada del Eritema
Multiforme Mayor.
En 1956, Alan Lyell, describi 4 casos, de lesiones severas que
denomino Necrolisis Epidrmico Toxica, a partir de ese momento se
describieron muchos casos clnicos adicionales, pudindose
establecer la asociacin con medicamentos.
Actualmente se consideran como 2 espectros de presentacin clnica
de una misma entidad (2,3).

Epidemiologa
Es una enfermedad rara, incidencia global de 2 casos por milln de
habitantes, con un impacto social significativo debido una tasa de
mortalidad 20 a 25%, incapacidad prolongada y rechazo por parte de
los sobrevivientes al uso de medicamentos (1)

Etiologa y Patognesis
La patognesis del SSJ/NET no es del todo entendida en el
momento, evidencia reciente muestra que consiste en una entidad
multifactorial, en adicin a la predisposicin gentica se han
implicado diversos mecanismos inmunes (4).
La susceptibilidad gentica ha mostrado tener un papel muy
importante en la patognesis, debido a casos familiares y reacciones
poblacionales a medicamentos especficos. En el momento se ha
identificado el antigeno leucocitario humano (HLA)-B*1502 como
altamente asociado a SSJ inducido por Carbamazepina en la
poblacin China, estos hallazgos no han podido ser identificados en
la poblacin blanca (5). Otro estudio encontr alta asociacin de
HLA-B*5801 con SSJ y TEN inducido por Alopurinol en japoneses,
igualmente estos hallazgos no han sido extrapolados a la poblacin
blanca (5).
Los hallazgos histopatolgicos principales en SSJ y NET consisten
en queratinocitos apoptoticos difusos, este proceso no ha sido
claramente elucidado, pero se ha sugerido su origen por 3 vas:
Interaccin Fas/Fas Ligando, los cuales se encuentran elevados en
los queratinocitos y estaran induciendo las caspasas, y por lo tanto
la apoptosis celular; Linfocitos T citotxicos y linfocitos T natural Killer
(NK) con la produccin de perforinas y granulisina; por ultimo el
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-a), el cual se encuentra el
evado, induciendo la sobreproduccin de complejos mayor de
histocompatibilidad (MHC) clase I, haciendo mas susceptibles a los
queratinocitos a los linfocitos T citotxicos (4).

Clnica
Fase Aguda
Los sntomas iniciales son inespecficos e incluyen fiebre, ojo lloroso
y disfagia. Estos sntomas se presentan das antes del inicio de las
manifestaciones cutneas. Los sitios de presentacin cutnea inicial
son piel de regin pre esternal, cara, palmas y plantas. Eritema y
erosiones en mucosa bucal, genital y ocular estn presentes en casi
todos los pacientes, algunas veces esta comprometido tambin las
mucosas respiratorias y gastrointestinales.
La morfologa de las lesiones cutneas es variada, iniciando como
maculas eritematosas con tendencia a confluir o maculas eritemato-
violceas dolorosas (marcador de severidad), que rpidamente
evolucionan a ampollas epidrmicas, signo de Nikolsky +. (Ver fotos
1 y 2)


Foto 1.





Foto 2.

La extensin de las lesiones es el principal factor pronostico, debido a que
permite clasificar la enfermedad en SSJ (menos del 10%), NET (mayor del 30%)
y la sobreposicin de las 2 entidades cuando el desprendimiento esta entre 10 y
30% (tabla 1)

Entidad Clnica SSJ SSJ/NET NET
Lesin primaria Lesiones rojo
en Diana
Lesiones rojo
en Diana
Placas
eritematosas
pobremente
diferenciadas
Desprendimiento
epidrmico
espontneo o
por friccin
Lesiones rojas
en Diana
Distribucin Aisladas con
tendencia a
confluir (+) en
cara y tronco
Aisladas con
tendencia a
confluir (++)
en cara y
tronco
Confluentes
(+++) en cara,
tronco y todo el
cuerpo
Compromiso
mucosas
SI SI SI
sntomas
sistmicos
Usualmente Siempre Siempre
Desprendimiento
epidrmico (%,
superficie
corporal total)
<10 10-30 >30
Tabla 1. Clasificacin clnica Bastuji-Garin

Fase tarda y secuelas
Las secuelas son frecuentes, se presentan en el 75% de los
pacientes, consisten en hper o hipo pigmentacin, distrofias
ungueales, queratinizacion de la conjuntiva y queratoconjuntivitis
sicca. Otros hallazgos incluyen lesiones de cornea y simblefaron.

Diagnostico diferencial
Los principales diagnsticos diferenciales son las enfermedades
autoinmunes, incluyendo Dermatosis IgA linear, Penfigoide
ampolloso, y el Sndrome de piel escaldada estafilococcica, este
ultimo con histopatologa completamente diferente favoreciendo la
diferenciacin

Diagnostico
El diagnostico de SSJ y NET es principalmente basado en los
hallazgos clnicos, sin embargo estos deben ser confirmados por
biopsia y estudio histopatolgico, enviando 2 muestras para estudio
inmediato por congelacin (resultados en 1 hora), presentando
queratinocitos apoptoticos y desprendimiento epidrmico, los
hallazgos en coloracin bsica dependen del estadio de la lesin,
temprano queratinocitos necrticos, y tardo necrosis epidrmica con
ampollas subepidrmica.
Los exmenes de laboratorio son importantes para definir estado del
paciente y realizar el test de SCORTEN el cual me permite
determinar el pronostico del paciente, por lo que se debe realizar
hemograma completo, enzimas hepticas, pruebas de funcin renal,
glicemia, radiografa de trax (6).

Medicamentos Asociados
Mas de 100 medicamentos han sido asociados a SSJ y NET desde
su descripcin, en el momento las principales recomendaciones de
alerta existen sobre los siguientes medicamentos:
Nevirapina
Lamotrigina
Carbamazepina
Fenitona
Clotrimazol y otras Sulfonamidas
Sulfazalazina
Alopurinol
Oxicam AINES
Trimetropin-Sulfametoxazol
Cefalosporinas

Tratamiento
El tratamiento de esta entidad consiste en 2 pilares fundamentales,
Suspensin temprana del medicamento causal, entre mas rpido sea
suspendido el medicamento mejor el pronostico del paciente, y el
inicio de medidas de soporte intensivas, idealmente en unidad de
cuidados intensivos o en unidad de cuidado de quemados (6).
El manejo de las medidas de soporte debe ser realizado de forma
multidisciplinara, con profesional especializado, buscando proteger
la dermis y mucosas expuestas, deteccin temprana y tratamiento de
infecciones, soporte nutricional, monitoreo estricto de lquidos y
electrolitos, y manejo de analgesia.
Las medidas farmacolgicas actualmente son controversiales,
ninguna con indicacin especifica para ser usada, se pueden dividir
en 2 grupos, segn el efecto deseado:
a. Terapia inmunosupresora: incluyendo ciclosporina A y
Corticosteroides sistmicos.
La Ciclosporina A, asociado con rpida reepitelizacion y menor
mortalidad, cuando se compara con Ciclofosfamida y
Corticosteroides, utilizado a dosis de 3mg/Kg. dia, durante 8 a 24
das (6).
Los corticosteroides sistmicos, tienen propiedades anti-
inflamatorias, inmunosupresivas y anti-apoptoticas por lo que podra
ser til en el tratamiento, sin embargo su uso en SSJ y NET es
controversial. Clsicamente se ha utilizado Dexametasona IV
1.5mg/Kg. dia, por 3 das consecutivos, logrando segn algunas
revisiones disminucin en el tiempo de reepitelizacion, pero
comparativamente no modificando la tasa de mortalidad cuando se
compara con medidas de soporte adecuadas (6).
b. Medidas anti-apoptoticas: clsicamente utilizando Inmunoglobulina
Humana (IVIg), debido a la presencia de autoanticuerpos contra Fas,
y por lo tanto un potencial efecto anti-apoptotico, con resultados
variables en efectividad, la dosificacin recomendada es de
1g/Kg./dia durante 3 a 4 das. El estudio observacional Europeo
concluyo que ni los corticosteroides ni la IVIg tiene efectos
significativos sobre la mortalidad en comparacin con medidas de
soporte adecuadas (6).
Otra opcin teraputica es la Plasmaferesis, con reporte de
resultados exitosos de hasta un 80% en NET severo sin respuesta a
ningn medicamento. El mecanismo de accin probable consiste la
remocin de Fas Ligando.

La valoracin temprana y manejo por oftalmologa es indispensable,
sobretodo para prevenir las secuelas, el tratamiento oftalmolgico
comprende lubricantes, antibiticos y esteroides tpicos, pacientes
con compromiso de cornea severo pueden requerir transplante.

Pronostico
El Sndrome de Stevens-Johnson y la Necrolisis Epidrmico Toxica
son enfermedades severas y potencialmente mortales. La mortalidad
promedio en SSJ es de 1 a 5% y en NET es de 25 a 35%. Buscando
evaluar el riesgo y pronstico de los pacientes con SSJ y NET se han
utilizado mltiples scores siendo el mas aceptado en el momento el
SCORTEN, el cual evala diversos parmetros como: edad,
presencia de malignidad, taquicardia, desprendimiento epidrmico
inicial, urea serica, glicemia y bicarbonato (Tabla 2)


SCORTEN

Factores Pronsticos Puntos
Edad >40 aos 1
Frecuencia cardiaca >120 x
minuto
1
Cncer o Malignidad
hematolgica
1
Superficie corporal comprometida 1
desde el dia 1, mayor al 10%
Urea serica >10 mmol/L 1
Bicarbonato serico <20 mmol/L 1
Glicemia >14 mmol/L 1
SCORTEN Mortalidad (%)
0-1 3.2
2 12.1
3 35.8
4 58.3
>5 90
Tabla 2. SCORTEN, pronostico y mortalidad

2. SINDROME DE HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDA
(SHDi)/REACCION MEDICAMENTOSA CON EOSINOFILIA Y
SINTOMAS SISTEMICOS (SINDROME DRESS)

Definicin
El Sndrome de Hipersensibilidad inducido por medicamentos
consiste en una reaccin adversa potencialmente letal, caracterizada
por rash, fiebre, leucocitosis con eosinofilia o linfocitosis atpica,
adenopatas y compromiso rganos internos (rin o hgado) (7).

Historia
No ha existido un termino consistente para este sndrome, han sido
usado varios trminos para referirse, asociados principalmente al
agente etiolgico o la consecuencia patofisiologica, por ejemplo el
Sndrome de Fenitona, Sndrome de Hipersensibilidad por
Alopurinol, Sndrome de Dapsona, Neumona eosinofilica y dermatitis
exfoliativa. Bocquet y colaboradores, en 1996, plantean el termino
Rash medicamentoso con eosinofilia y sntomas sistmicos
(DRESS), buscando simplificar la nomenclatura de estos sndromes
(8). Descamps y colegas (1997), Hashimoto y colaboradores (1998)
y Shiohara y colaboradores (1998) demuestran la relacin entre esta
reaccin medicamentosa y reactivacin de infeccin por Herpes
Virus 6 (HHV-6), subsecuentemente este ultimo grupo de
investigadores decide acunar el termino de Sndrome de
Hipersensibilidad inducida por Drogas (SHDi) publicndolo en el
2003 (9). A pesar de compartir un mismo nombre, cada uno de los
agentes etiolgicos tiene unas caractersticas clnicas y patolgicas
especificas.

Epidemiologa
La incidencia estimada es variable, siendo desde 1 en 1000 hasta 1
en 10000, en personas expuestas a los medicamentos asociados. La
mortalidad es aproximadamente del 10% y esta asociada
principalmente al compromiso de rganos, siendo las mas frecuentes
insuficiencia heptica, falla renal y neumonitis intersticial (7).

Etiologa
Este sndrome esta asociado a unos tipos especficos de
medicamentos (tabla 3), algunos sin ninguna relacin farmacolgica
o estructural entre si, motivo por el cual la patogenia de esta entidad
no es claramente entendida.
Varios factores podran contribuir a su desarrollo, entre los que se
han descrito son disminucin de los niveles sericos de
inmunoglobulinas, hipogamaglobulinemia transitorias y disminucin
de clulas T y B.

Medicamentos causales SHDi/DRESS
Anticonvulsivantes
Carbamazepina
Fenitona
Fenobarbital
Zonisamida
Lamotrigine
Alopurinol
Minociclina
Dapsona
Sulfasalazina
Mexiletina
Tabla 3. Medicamentos asociados a SHDi/DRESS

Clnica
La presentacin clnica de esta entidad incluye lesiones cutneas,
variables consistentes en eritema, infiltrados inflamatorios y
descamacin en las lesiones crnicas, diseminados en todo el
cuerpo y acompaado de edema facial, algunas veces queilitis,
eritema farngeo y pequeas erosiones en mucosa oral.
Adicionalmente se presenta con adenopatas y compromiso de
hgado, rin, pulmones o corazn (10). (ver fotos 3 y 4)



Foto 3

Foto 4

Todas estas manifestaciones son variables segn el tiempo de
evolucin de la enfermedad y el tipo de medicamento asociado,
segn el anlisis presentado por el grupo del Dr. Shiohara y
colaboradores (7) (tabla 4)

Caractersticas Clnicas en Relacin con los Medicamentos Casuales

Carba
mazepi
na
Fenito
na
Fenob
arbital
Alopuri
nol
Minoci
clina
Dapso
na
Mexile
tina
Duraci
n *
36.8
(n=8)
40.5
(n=2)
31.7
(n=4)
32.2
(n=4)
(n=0) 19
(n=1)
32.6
(n=3)
Erupci
n
cutne
a y
edema
facial
++ ++ ++ ++ ++ + ++
Otras Erupci
n
Erupci
n
Erupci
n
Erupci
n
Erupci
n
Macul
opapul
Erupci
n
maculo
papular
EM-like
Prpur
a
exfoliat
iva
macul
opapul
ar EM-
like
Prpur
a
macul
opapul
ar EM-
like
Prpur
a
Pstul
a
Exfolia
tiva
macul
opapul
ar EM-
like
Pstul
a
Exfolia
tiva
macul
opapul
ar EM-
like
Pstul
a
Exfolia
tiva
ar
Exfolia
tiva
macul
opapul
ar EM-
like
Pstul
a
Exfolia
tiva
Leuco
citosis
++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
Eosino
filia
++ ++ ++ ++ +++ + ++
Linfocit
osis
atpico
s
++ ++ +++ ++ ++ +++ +
Linfad
enopat
a
++ ++ +++ + +++ +++ +
Disfun
cin
hepti
ca
++ +++ ++ + +++ +++ +
Disfun
cin
Renal
+ + + +++ + + +
Insufici
encia
pulmo
nar
+ + + + +++ + +
Tabla 4. Caractersticas Clnicas en Relacin con los Medicamentos
Casuales
*Duracin en das entre la ingesta de medicamentos y el inicio de los
sntomas
Abreviacin EM: Eritema Multiforme
Adaptado del articulo: The Variable Clinical Picture of Drug-Induced
Hypersensitivity Syndrome/Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms in Relation to the Eliciting Drug, Tetsuo
Shiohara y cols.

Otros compromisos sistmicos descritos son:
Colitis/Sangrado intestinal
Diabetes Mellitus
Encefalitis/Meningitis asptica
Hepatitis
Nefritis intersticial
Neumonitis intersticial/Sndrome de dificultad respiratoria
Miocarditis
Serositis
Sndrome de Secrecin Inadecuada de Hormona Anti Diurtica
Tiroiditis

Diagnostico diferencial
Durante el primer episodio se puede confundir con el Exantema
maculopapular inducido por medicamentos, si se presentan pstulas
se puede sospechas PEAG. Dependiendo el grado de infiltracin de
las lesiones se debe descartar Linfomas o Pseudolinfomas, Lupus
Eritematoso Inducido por Medicamentos, enfermedad de Kawasaki.
Otros diagnsticos a tener en cuenta son infecciones agudas virales
(Sarampin), especialmente las que comprometen el hgado (Virus
Epstein-Barr, Citomegalovirus, Hepatitis A, Hepatitis B e Influenza)
(10)

Diagnostico
En el diagnostico se han propuesto unos criterios especficos para
Sndrome de DRESS por el Dr. Bocquet y colegas, en los que se
incluye:
1. Erupcin cutnea medicamentosa
2. Anomalas hematolgicas, eosinofilia (>1.5x10
9
eosinfilos/L) o
la presencia de linfocitos atpicos
3. Compromiso sistmico, incluyendo adenopatas >2cm, hepatitis
(elevacin de transaminasas, 2 veces del valor de referencia),
nefritis intersticial, neumona intersticial o carditis.
Para el diagnostico de Sndrome de Hipersensibilidad inducida por
medicamentos, los grupos de investigacin Japoneses, proponen los
siguientes criterios:
1. Rash maculopapular, desarrollado posterior a 3 semanas de
iniciado los medicamentos especficos
2. Prolongacin de sntomas 2 semanas despus de suspendido
los medicamentos
3. Fiebre, >38C
4. Anomalas hepticas (ALT >100U/L)
5. Anomalas en leucocitos, incluyendo: leucocitosis (>11x10
9

leucocitos/L), linfocitos atpicos (>5%) o eosinofilia (>1.5x10
9
eosinfilos/L)
6. Linfadenopata
7. Reactivacin por HHV-6

Estudios complementarios como biopsia y estudio histopatolgico,
laboratorios clnicos e imagenologicos, permiten evaluar la
enfermedad y ayudar en el diagnostico diferencial, debido a que
ninguno es el gold estndar para el diagnostico.

Tratamiento
Los corticoides tpicos y sistmicos son la primera lnea de
tratamiento, aunque el compromiso sistmico es quien va a dirigir el
enfoque teraputico. Corticoides sistmicos iniciando con dosis
moderadas y posterior disminucin lenta, acompaado la suspensin
del medicamento causal.

Conclusin
Hemos revisado estas dos importantes enfermedades, muy distintas
entres si en cuanto a etiologa, fisiopatologa, clnica e histopatologa,
siendo importante resaltar que las dos tienen en comn la
suspensin de los medicamentos, como primera lnea de tratamiento,
existe muchsimas discusiones sobre cual es la forma mas apropiada
de manejarlas, pero algo en que la literatura es consistente es en
que lo primero que debemos es suspender todos los medicamentos y
realizar el soporte clnico necesario a nuestro paciente. Es por esto,
que el medico general, a la vez que el especialista sea medico
internista, dermatlogo, intensivista o cualquiera que sea la
especialidad, reconozca estas entidades y realice el manejo
oportuno, evitando as consecuencias catastrficas.


Bibliografa
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