SEMANA V: SEMINARIO RECEPTORES 2.CARACTERSTICAS 1.

Caractersticas:

Unin reversible, con una afinidad (apetencia del receptor por su ligando) elevada. Concentracin sujeta a regulacin por distintos factores. Especificidad para el ligando natural. Especificidad en su distribucin tisular. Localizacin celular acorde con las caractersticas del mediador. Utilizacin de mecanismos de transduccin de seales. a) Afinidad: es la unin reversible el ligando por su receptor y se define por la reaccin: Donde H es el ligando, R el receptor y HR el complejo ligando-receptor. La elevada afinidad del receptor por su ligando permite que este actu, a pesar de estar presente en concentraciones muy bajas.

b) Concentracin: el nmero de receptores de una clula puede variar en grado considerable, y de esta manera modificar la respuesta al mensajero intercelular. Mecanismo por el cual se produce esta modificacin a corto plazo es la internalizacin (especie de endocitosis) del receptor con degradacin lisosmica posterior. A largo plazo, regula el nmero de receptores de una clula por medio de modificaciones en su transcripcin.

c) Especificidad molecular y tisular: en el LEC hay numerosas molculas, muchas de ellas en concentraciones superiores a la de las molculas de comunicacin intercelular. La especificidad de los receptores hace que solo un mediador determinado (una molcula de cada mil millones presentes) sea el que se une al receptor. Se debe a que la estructura del mediador y en la del receptor hay sitios complementarios que permiten el reconocimiento mutuo, similar a un antgeno y

un anticuerpo. Tambin hay especificidad tisular; ejemplo; un mediador hormonal (ACTH) se distribuye de manera uniforme en el LEC que baa los tejidos del organismo, pero solo algunos (clulas endocrinas de la corteza suprarrenal) responden a la seal con un incremento de su actividad. Esto se debe a la presencia de receptores especficos en esas clulas. La presencia de receptores solo en estas clulas es lo que le confiere especificidad tisular al sistema de comunicacin. d) Localizacin Subcelular: para que un mensajero pueda actuar sobre el receptor correspondiente, primero debe de llegar a l. La membrana celular es poco permeable a las sustancias qumicas polares (hidrosoluble) y a las de elevado peso molecular. Permite el paso de molculas pequeas, no polares o liposolubles. As, las hormonas proteicas (GH, insulina), glucoproteicas (LH, TSH), los pptidos (TRH, LHRH) y las aminas bigenas (serotonina, histamina, catecolaminas), que no atraviesan la bicaba lipdica, interactan con receptores situados en la membrana celular. Estos receptores de superficie cuentan con uno o varios dominios extracelulares, que son los que hacen contacto con el mediador qumico; y dominios intracelulares, relacionados con la transduccin biolgica de la seal al interior de las clulas.

3. PROPIEDADES. Las clulas receptoras: estructura funcional, propiedades y tipos Las clulas receptoras son aquellas capaces de responder con una gran sensibilidad a seales especficas del entorno, y de transferir la informacin recibida a terminales nerviosos aferentes al SNC. El proceso por el cual esta clula responde de un modo til al estmulo se denomina transduccin sensorial. Las propiedades de las clulas receptoras son: Alta selectividad para el estmulo. Transduccin de un solo tipo de energa. Gran capacidad de amplificacin, es decir, con estmulos muy pequeos pueden generar PLG que comparativamente son muy grandes en comparacin con la energa de estimulacin.

Existen diversas maneras para clasificar a los receptores sensoriales, ahora veremos alguna de ellas. La clasificacin de Sherrington se basa en la capacidad para discriminar entre estmulos localizados en el medio externo e interno (procedencia): Exterorreceptores, que detectan los estmulos en la superficie externa del cuerpo Teleceptores, que detectan estmulos externos distantes

Propioceptores, que informa de la posicin y movimiento del cuerpo. Interoceptores, que transmiten la informacin de los rganos internos.

La clasificacin de Mountcastle que se basa atendiendo a la naturaleza fsica del estmulo: Mecanorreceptores Quimiorreceptores Termorreceptores Electrorreceptores Magnetorreceptores Nociceptores Fotorreceptores

Otra clasificacin es atendiendo a su origen embriolgico: Somticos, se integran las modalidades del tacto, temperatura, nocicepcin y propiocepcin. Viscerales relacionado con la regulacin no consciente del medio interno (barorreceptores y quimiorreceptores arteriales, receptores de volumen de las aurculas).

Otra clasificacin: Receptores primarios: se caracterizan porque son capaces de producir PA, son clulas con alguna prolongacin muy larga (a veces la basal o la apical). Son ejemplo las clulas olfativas de vertebrados (son neuronas verdaderas y especializadas en captar molculas del entorno o medio interno), o los receptores somatosensoriales (tacto, temperatura y dolor) y propioceptores. Receptores secundarios: slo producen PLG, son clulas relativamente pequeas. Se produce un contacto sinptico con una neurona y ah es donde se disparan los PA. Ejemplo de ello son las clulas ciliadas, los receptores elctricos, gustativos o fotorreceptores.

Tambin se puede clasificar en base al tipo de respuesta o adaptacin que tienen. Los mecanismos de adaptacin ocurre a distintos niveles: a nivel de las estructuras accesorias (p.ej. corpsculos de Pacini); a nivel de las molculas receptoras (p.ej. fosforilacin de receptores); a nivel de la cascada enzimtica (p.ej. acumulacin de 2 mensajeros); y a nivel de la permeabilidad de la membrana (p.ej. la acumulacin de Ca++):

 Fsicos o de adaptacin rpida, que responde slo al inicio y/o al final del estmulo. El tpico receptor fsico es el corpsculo de Paccini (tacto); donde la estructura accesoria es la que posibilita la adaptacin, si le quitamos las capas conjuntivas dejando solo la terminacin nerviosa hay adaptacin, pero menor que con el corpsculo. Tnicos o de adaptacin lenta, que responden mientras persiste el estmulo. Ejemplo de ellos son los husos musculares, receptores articulares, quimiorreceptores de CO2, de pH,etc. Resumen:
- Son transductores de energa. - Son sensibles slo a una forma de energa. - Son sensibles a pequeas intensidades de energa amplificando la seal hacia el sistema

nervioso. - Son especficos ante determinados tipos de impulsos, esta especificidad para transmitir nada ms que una modalidad de sensacin se llama principio de lnea marcada. - Provocan un determinado tipo de respuesta ante cada tipo de estimulo - Algunos receptores poseen adaptacin parcial o total a cualquier estimulo constante.

4. ESTRUCTURA ANATMICA Y FISIOLGICA.

5. CLASIFICACIN: DE MEMBRANA E INTRACELULARES Receptores para molculas de comunicacin intercelular Superfamilia Familia Grupo Membrana Unidos a Canales NMDA Nicotnicos Asociados a TK TK Intrnseca (insulina IGF 1) TK prestada (GH PROL Citocinas EPO) Asociados a protena G AMPc TRH Dopamina Adrenalina.PTH HAD GMPc PNA PLC Oxitocina Angiotensina II PTH Intracelular Citoslicos (clase 1) Glucocorticoides Mineralocorticoides Hormonas sexuales Nucleares (clase 2) T3 Acido retinoico Desarrollar detalladamente c-u. 2. Clasificacin:

Por su anatoma:
a) Encapsulados: hallamos, - Corpsculos de Pacini - Corpsculos de Meissner - Bulbos terminales de Krause (frio) - Bulbos terminales de Ruffini (calor) b) No encapsulados: hallamos, - Terminaciones libres amielinicas - Discos de Merkel

Por su funcin:

Superfamilia

Familia Unidos a Canales

Receptores para molculas de comunicacin intercelular

Membrana

Asociados a TK Asociados a protena G

Grupo NMDA Nicotnicos TK Intrnseca (insulina IGF 1) TK prestada (GH PROL Citocinas EPO) TRH AMPc Dopamina

Intracelular

Citoslicos (clase 1) Nucleares (clase 2)

Adrenalina.PTH HAD GMPc PNA Oxitocina PLC Angiotensina II PTH Glucocorticoides Mineralocorticoides Hormonas sexuales T3 Acido retinoico

Receptores de Membrana; existen 3 tipos: a) Unidos a canales: unin entre el mediador qumico y el receptor provocara la apertura de un canal especfico, con el cambio resultante en la conductancia inica y en el potencial de membrana. Ejemplos: receptor colinrgico nicotnico, receptor para GABA y el receptor para glutamato tipo NMDA. Grupo NMDA y nicotinicos: la unin correspondiente induce cambios metablicos (por activacin de una tirosincinasa o de una protena G) responsables de la transduccin. Estos receptores poseen 3 dominios: Dominio extracelular: presenta un grupo terminal , cantidad variable de sitios de glucosilacin, varios residuos de cistena con enlaces S S, que brinda estabilidad a la estructura proteica tridimensional y a la regin de unin del ligando natural. Dominio transmembrana: cadena rica en aminocidos hidrfobos y no polares con configuracin de -helice que atraviesa la bicapa una (receptores asociados con tirosincinasa) o siete veces (receptores asociados con protena G) Dominio citoslico: inicia la cascada intracelular de seales, intervienen procesos de fosforilacin, ya sea en residuos de tirosina o en residuos de serina/treonina La serina, treonina y tirosina contienen un grupo hidroxilo, estos aminocidos pueden fosforilarse por la activacin de cinasas. El grupo hidroxilo es sustituidos por un grupo fosfato, que lo dona el ATP, y su ruptura brinda la energa necesaria para que la reaccin qumica tenga lugar. Resultado de la fosforilacin se produce un cambio conformacional de la protena, lleva a su activacin. Primera protena activada por la fosforilacin es capaz de actuar como proteincinasa, para fosforilar a su vez otras protenas (cadena de fosforilaciones). b) Asociados a TK: estos actan a travs de una enzima, la tirosincinasa (TK), la cual es activada al unirse el ligando al receptor. La actividad de TK no es propia, sino prestada por cinasas asociadas al receptor, denominadas JAK (Janus associated kinase), este es el caso de los receptores para GH, prolactina, distintas citocinas, eritropoyetina y leptina.

Receptores con actividad tirosincinasa pueden tener una cadena nica o estar formados por 2 hemirreceptores (para receptores de insulina e IGF1), compuestos por 2 cadenas (con dominio extracelular exclusivo) y (con los 3 dominios). Ligando se une a un bolsillo formado por las subunidades . Unin produce un cambio conformacional en las subunidades , que activa la TK (esta en el dominio citoslico de estas subunidades). Primera respuesta es la autofosforilacin de este dominio en sus residuos tirosina. Receptor fosforilado, fosforila una o ms protenas, llamadas protenas de anclaje [IRS-1, la mas estudiada, su fosforilacin lleva al ensamblamiento y activacin de protenas portadoras de grupos sulfhidrilo ( )]. La GH, prolactina, eritropoyetina, las interleucinas y la leptina; comparten estructura tridimensional comn, con 4 porciones extensas de su cadena aminoacdica arrolladas en forma de -helice y en forma antiparalela. Similitud estructural y funcional entre los receptores para todas estas sustancias. En el caso de la GH, la unin hace que una segunda molcula del receptor se aproxime. Se forma un dmero que se incorpora al ligando en un complejo ternario (ligando + 2 receptores), luego de formarse el complejo se inician procesos de fosforilacin en residuos tirosil del extremo carboxilo terminal del receptor. La actividad tirosincinasa es extrnseca al receptor y est dada por cinasas muy particulares denominadas JAK o janus associated kinases; tienen la propiedad de autofosforilarse, fosforilar el receptor dimerizado y otros sustratos que se unen a este ultimo. Los sustratos son factores de transcripcin latentes denominados STAT (signal transducers and activators of transcription), se unen por medio de sus regiones SH2 al receptor activado. Protenas STAS fosforiladas, se separan del receptor y se asocian para formar dimeros para cumplir un doble papel: nivel citoplasmtico son seales de transduccin y translocadas al ncleo, activan la transcripcin de diversos genes. La cinasa JAK tambin fosforila protenas de anclaje, como IRS, y Citocinas como MAPK. La activacin del sistema IRS-1/P13K mediara el efecto insulinosmil tras agregar GH a clulas adiposas en cultivo. La MAPK interviene en respuestas de crecimiento celular y proliferacin iniciadas por la GH. c) Asociados a protena G: la mayora de receptores pertenece a este grupo. Poseen los 3 dominios, en estos el componente transmembrana es mucho mas prolongado, adquiere el aspecto de una serpentina, que atraviesa la membrana celular siete veces. Pueden utilizar o fosfolipidos/ como segundos mensajeros:; produccin de estas sustancias depende de la regulacin de las enzimas correspondientes (adenilciclasa, guanililciclasa, fosfolipasa C) por protenas G (guanine nucleotide). Dividen en varias familias; protenas y , que median la activacin y la inhibicin de la adenilciclasa; activa la fosfolipasa C y activa los canales de . Protena o transducina, media la transduccin de la seal lumnica en los bastones de la retina, seales olfatorias son mediadas por protena . Protenas G tiene un papel importante en la transduccin de

seales del sistema endocrino, sistema nervioso y otros procesos locales mediados (prostaglandinas). Las protenas G son protenas reguladoras que tienen la propiedad de unir GTP para luego hidrolizarlo a GDP. Son heterodimeros, tres subunidades: una subunidad , tiene el sitio de unin para el nucletido (GTP o GDP) y brinda especificidad a la protena; y las subunidades y , son similares en todas la protenas G y se asocian para formar una unidad funciona. En estado de reposo los componentes estn ensamblados y el sitio de unin est ocupado por GDP. La unin ligando receptor produce un cambio conformacional, en una regin formada por la tercera asa intracelular y el extremo carboxiterminal. La unin del heterodimero-GDP al receptor activado provoca el reemplazo de GDP por GTP, en la subunidad , y la separacin de esta unidad del complejo / . La protena G se une a la adenilciclasa y la activa, con la consiguiente formacin de AMPc. Esta activacin se mantiene mientras las subunidades estn separadas y mantener la presencia de GTP. Una GTPasa presente en la subunidad hidroliza el GTP a GDP, las subunidades vuelven a unirse y cesa la activacin de la adenilciclasa y formacin de AMPc.. Receptores intracelulares Existen diferencias estructurales entre sustancias, como cortisol, triyodotironina, acido retinoico y frmacos, como fenofibrato o rosiglitazona; tienen un mecanismo de accin muy similar. Tras difundirse por la membrana celular se unen a protenas especificas del citosol o del ncleo celular, forman el complejo ligando-receptor, que se une al DNA nuclear e induce (o reprime) la transcripcin de genes, con la consiguiente modificacin de la sntesis de protenas efectoras (enzimas, transportadores, etc.). Estos reguladores funcionan como reguladores de la transcripcin activados por ligandos (hormonas, vitaminas, prostaglandinas y cidos grasos modificados). Sus acciones biolgicas son lentas, pueden tardar 30 minutos o algunas horas, pero tambin pueden requerir varios das. Receptores para hormonas esteroideas y triyodotironina tiene mas de 150 receptores, todos descienden de un mismo oncogn (v-erb A o virus de la eritroblastocis aviaria); los parientes son parecidos entre si, con tres porciones fundamentales: Dominio de unin la ligando: cercano al carboxilo terminal, contiene la regin de activacin de la transcripcin denominado AF-2. Dominio de unin al DNA: presenta una homologa estructural: tiene dos asas polipeptidicas de unos 10 20 aminocidos cada una, con dos molculas de histidina y dos de cistena unidas entre si por un tomo de cinc, lo que confiere gran estabilidad a la estructura; los llamados dedos de cinc, que se unen al sitio de reconocimiento correspondiente en el DNA, en la regin HRE (hormone response element). Dominio N-terminal: variabilidad en su longitud y composicin aminoacdica, algunos receptores pueden tener una funcin de activacin transcripcional constitutiva (regin AF-1).

Las hormonas esteroideas actan por medio de receptores de clase I, mientras que la triyodotironina, el calcitrol y el acido retinoico usan receptores de clase II. Receptores de clase I libres, se encuentran en forma de monmeros (ubicados en el citosolreceptores para glucocorticoides, o en el ncleo receptores para andrgenos, estrgenos y mineralocorticoides); asociados con un complejo de fosfoprotena llamadas heat shock proteins o hsp, que impiden la unin del receptor al DNA. Se separan cuando se une el ligando y el receptor, dos de estos complejos se unen para formar un homodimero, que posee una afinidad elevada por su sitio de unin (HRE) en el DNA. Luego sobreviene la activacin de la transcripcin gnica, por reclutamiento de protenas coactivadoras (como histona acetilasa, produce la apertura localizada de la cromatina y permite su transcripcin) y de la RNA polimerasa II. Receptores de clase II libres; para T3, acido retinoico, calcitriol y otros factores reguladores de la transcripcin (acidos grasos, prostaglandinas), no se asocian con protenas hsp. Se hallan unidos a su HRE en el DNA, ya sea como homodimeros o formando heterodimeros con un receptor para acido retinoico (RXR). En este estado se asocian a protenas correpresoras de la transcripcin, mantiene silenciado el gen especifico en ausencia del ligando. Este se une a su receptor, el homodimero o heterodimero se estabilizan, complejo correpresor se disocia. Se produce el reclutamiento de coactivadores y de la polimerasa, se da la transcripcin del gen especfico. Uno o ms productos que se forman en esta respuesta primaria pueden llevar a la induccin o represin de otros genes. Esta respuesta secundaria puede contribuir para amplificar los efectos iniciales, servir como moderador.

6. MECANISMO DE ACCIN. a. Estructura: Todos los receptores tienen en comn un dominio muy conservado, rico en cistena y que se une al DNA; un dominio que se une al ligando ubicado en la terminal C del receptor o cerca de ella y una regin cercana a la terminal N, poco conservada y relativamente variable. La unin con el DNA se produce a travs de dedos de cinc. b. Mecanismo de accin: Si hablamos de mecanismo de accin nos referiremos a la transduccin, que se halla a nivel del receptor, donde la energa del estimulo (electromagntica, trmica, qumica o mecnica) es convertida en seales neurales electroqumicas. Caso de los mecanorreceptores, al deformarse la membrana, se abren los canales de que la despolarizan; en los quimiorreceptores una sustancia acta sobre una molcula

receptora de la membrana del receptor para abrir el canal y generar un potencial del receptor.

Aplicacion del estimulo

Modificacion fisicoquimica

Apertura o cierre de canales ionicos

Movimientos de cargas y aparicion de corriente generadora

Despolarizacion, apareciendo un potencial generador

7. NEURORECEPTORES Una caracterstica importante y diferencial en la neurotransmisin es que su efecto depende de los receptores postsinpticos que lo reciben y stos al poder ser distintos dentro de la misma neurona hacen que no sea fcil la prediccin de sus consecuencias.Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilacin, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se supone que acta el NT y una parte intracitoplasmtica donde se produce la unin de la protena G o la regulacin mediante fosforilacin del receptor. Los receptores con canales inicos son polimricos. En algunos casos, la activacin del receptor induce una modificacin de la permeabilidad del canal. En otros, la activacin de un segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal inico. Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos (agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados crnicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulacin o infrarregulacin de los receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y dependencia fsica. La retirada es un fenmeno de rebote debido a una alteracin de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes en el trasplante de rganos o tejidos, en los que los receptores estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin. - Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1 (en la mdula adrenal y los ganglios autnomos) o N2 (en el msculo esqueltico) y muscarnicos m 1 (en el sistema nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo). - Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema simptico), A2 (presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempean un papel importante en el control mental (limitan los sntomas negativos en los procesos

psicticos) mientras que la activacin de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal. Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y GABAB (activan la formacin del AMP cclico). El receptor GABAA consta de varios polipptidos distintos y es el lugar de accin de varios frmacos neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (p. ej., lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol. Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la recaptacin presinptica de 5-HT) y postsinpticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido. Los receptores 5-HT3 se localizan presinpticamente en el ncleo del tracto solitario. Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, tambin conocido como polvo de ngel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en la produccin de importantes efectos txicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la sntesis del xido ntrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato. Los receptores opiceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienen en la integracin sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integracin motora, la funcin cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulacin del balance hdrico, la analgesia y la alimentacin). Los receptores s, actualmente clasificados como no-opiceos se unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotlamo. Sistemas de segundo mensajero: Consisten en protenas G reguladoras y protenas catalticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reaccin en cadena o el blanco de una va reguladora.

8. AUTORECEPTORES. Un autorreceptor es un receptor de situado en presinpticas de las clulas nerviosas membranas que sirve como una parte de una retroalimentacin negativa bucle en la transduccin de seales . Es sensible slo a los neurotransmisores u hormonas que son liberadas por las neuronas en cuya membrana del autoreceptor sienta. Del mismo modo, un heterorreceptor es uno que es sensible a neurotransmisores y hormonas que no son liberados por la clula en cuya membrana est incrustado. As, un receptor dado puede actuar ya sea como un autorreceptor o un heterorreceptor, dependiendo del tipo de transmisor liberado por la clula en cuya membrana

est incrustado. Autorreceptores pueden estar situados en cualquier parte de la membrana celular: en las dendritas , el cuerpo de la clula , el axn , o los terminales de los axones .Cannicamente, una neurona presinptica libera neurotransmisor a travs de una hendidura sinptica para ser detectada por los receptores en una neurona postsinptica. Autorreceptores en la neurona presinptica tambin detectarn este neurotransmisor y, a menudo funcionar para controlar los procesos celulares internos, por lo general la inhibicin de la liberacin adicional o la sntesis del neurotransmisor. Por lo tanto, la liberacin de neurotransmisor est regulado por retroalimentacin negativa. Autorreceptores son por lo general los receptores acoplados a protenas G (en lugar de los canales inicos del transmisor-cerrada ) y actuar a travs de un segundo mensajero . Ejemplos Como un ejemplo, la noradrenalina liberada de simpticas neuronas puede interactuar con los alfa-2A adrenoreceptores y alfa-2C para inhibir an ms la liberacin de noradrenalina. Del mismo modo, la acetilcolina liberada de parasimptico neuronas puede interactuar con M 2 y M 4 receptores para inhibir an ms la liberacin de acetilcolina. Un ejemplo atpico est dada por el autorreceptor--adrenrgicos en el sistema nervioso perifrico simptico , que acta para aumentar la liberacin del transmisor. El D2sh autorreceptor interacta con el traza-amina surtido del receptor 1 (TAAR1), un recientemente descubierto de GPCR , para regular sistemas monoaminrgicos en el cerebro. [3] TAAR1 activo se opone a la actividad de la autorreceptor mediante la inactivacin de la transportador de dopamina (DAT). [4] En su revisin de TAAR1 en monoaminrgicas sistemas, Xie y Miller propusieron este esquema: la dopamina sinptica se une al autoreceptor dopamina, que activa el DAT. La dopamina entra en las clulas presinpticas y se une a TAAR1, lo que aumenta la adenilato ciclasa actividad. Esto permite que el tiempo para la traduccin de aminas traza en el citoplasma y la activacin de los canales inicos nucletidos cclicos-dependientes , que activan an ms TAAR1 y vierten la dopamina en la sinapsis. A travs de una serie de fosforilacin de eventos relacionados con la PKA y PKC , TAAR1 activa inactiva DAT, la prevencin de la captacin de dopamina de la sinapsis. [5] La presencia de dos receptores presinpticos con habilidades opuestos para regular la funcin del transportador de monoamina permite la regulacin del sistema monoaminrgico.

Actividad autorreceptor tambin puede disminuir la facilitacin a dos pulsos (PPF). [ cita requerida ] Una clula retroalimentacin es activado por el (parcialmente) despolariza la neurona postsinptica. La clula de retroalimentacin libera un neurotransmisor a la que el autorreceptor de la neurona presinptica es receptivo. El autorreceptor provoca la inhibicin de los canales de calcio (calcio desaceleracin influjo de iones) y la apertura de canales de potasio (aumento de potasio de iones de flujo de salida) en la membrana presinptica. Estos cambios en la concentracin de iones disminuyen efectivamente la cantidad del neurotransmisor comercial original por el terminal presinptica en la hendidura sinptica. Esto provoca una depresin final sobre la actividad de la neurona postsinptica. Por lo tanto el ciclo de regeneracin es completa.

11. CLASIFICACIN DE LOS RECEPTORES SENSORIALES. A) CLASIFICACIN SEGN EL TIPO DE ESTMULO. B) CLASIFICACIN SEGN SU FUNCIN O UBICACIN. Los receptores que poseemos en nuestro cuerpo pueden clasificarse de acuerdo con diferentes criterios: Segn la procedencia del estmulo, los receptores se agrupan en:

Externoceptocitos : Nanounidad celular nerviosa que capta estmulos que proceden del medio externo, que van a estimular (activar) regiones ms o menos superficiales del organismo. Este tipo de receptores los encontramos en la piel y se les llama receptores cutneos. Tambin lo son los rganos de la visin, audicin, gusto y olfato. Internoceptocitos : Nanounidad celular nerviosa que detecta cambios en el medio interno como la temperatura corporal, la composicin y el grado de acidez de la sangre (pH), presin arterial (sangunea) y concentraciones de CO2 y O2. Propioceptocitos : Nanounidad celular nerviosa que detecta sensaciones de cambios de posicin en el espacio (ubicacin espacial de las extremidades y de la cabeza, as como de los movimientos del cuerpo). Tenemos a los receptores vestibulares y husos neuromusculares (localizados en el odo interno, en msculos esquelticos y sus tendones y en las articulaciones).

Segn su funcin o Ubicacin los receptores se clasifican en:

Mecanorreceptocitos: Diminutas clulas receptoras nerviosas, visibles rara vez bajo el Microscopio Electrnico de Barrido y que poseen caractersticas sujetas a cambios de energa mecnica que provocan aceleracin o diferencia del organismo en estudio; miden la comprensin o el estiramiento mecnico del receptor o de tejidos contiguos al receptor. Ejemplo: Receptores auditivos, tctiles, vestibulares y articulares. Fotorreceptocitos: Diminuta unidad celular nerviosa capaz de detectar cambios en la energa electromagntica, o sea la luz sobre la retina del ojo.Ejemplo : Conos y bastones. Quimiorreceptocitos: Unidad diminuta celular nerviosa que detecta la concentracin de sustancias qumicas, como el gusto en la boca, el olor en la nariz, la cantidad de oxgeno en la sangre arterial, la osmolaridad de los lquidos corporales, la concentracin de dixido de carbono y quiz otros factores que forman parte de la composicin qumica del cuerpo.
o

Quimiorreceptores Internos (no conscientes): Receptores asociados a nivel del hipotlamo, tallo cerebral, sistema respiratorio y arco artico. Quimiorreceptores Externos: Receptores gustativos y olfativos.

Termorreceptocitos: Unidad micromtrica celular nerviosa casi invisible que recoge los cambios de temperatura; algunos receptores detectan el fro y otros el calor.
o

Termorreceptores de Calor: Recoge la informacin relacionada al aumento de temperatura mayor a 0,1C (30-43)C

Termorreceptores de Fro: Recoge la informacin relacionada a la disminucin de temperatura mayor a 0,1C (15-35) C

Nociceptores (receptores de dolor): Detectan cambios a nivel qumico, trmico y mecnico, asociado con dao celular, localizados en la piel, articulaciones, msculos y vsceras. No son adaptables.

12. RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS

Un gran nmero de drogas tienen como blanco los receptores colinrgicos, el bloqueo de estos receptores est asociado a efectos anticolinrgicos (parasimpaticolcos), mientras que la estimulacin de los mismos favorece los efectos colinrgicos (parasimpaticomimticos). Esta nota revisa algunos conceptos clave relativos a la farmacologa de los receptores colinrgicos, tales como:

Clasificacin de receptores colinrgicos Ubicacin Receptores colinrgicos y el sistema nervioso autnomo Receptores muscarnicos Receptores nicotnicos

Clasificacin de los receptores colinrgicos

El grfico de abajo muestra las dos principales familias de receptores colinrgicos: muscarnicos y nicotnicos. Desde el punto de vista estructural, los receptores muscarnicos son receptores acoplados a protena G, mientras que los nicotnicos son receptores del tipo de canal inico. Pueden encontrarse a ambos lados de la sinapsis ( presinpticos y postsinpticos). Por su relevancia clnica y los fines didcticos de este artculo, nos focalizaremos slo en los postsinpticos.

Ubicacin de receptores colinrgicos

La acetilcolina es un neurotransmisor clave que acta en un amplio nmero de tejidos y procesos fisiolgicos. El esquema muestra las tres principales ubicaciones de los receptores para acetilcolina.

Receptores en el sistema nervioso central (nicotnicos y muscarnicos): la neurotransmisin colinrgica a nivel del sistema nervioso central regula sueo, vigilia y memoria. Dos situaciones clnicas ilustran el rol de la acetilcolina en el SNC: - Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se utilizan en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. La inhibicin de la enzima que cataliza la degradacin de acetilcolina (acetilcolinesterasa) produce una concentracin aumentada de acetilcolina a nivel sinptico, potenciando de esta manera la neurotransmisin colinrgica. - Las drogas con actividad anticolinrgica pueden causar encefalopatas agudas, tales como delirios o estados confusionales agudos. Algunas drogas de venta libre como la difenhidramina (un antihistamnico) puede producir un bloqueo colinrgico capaz de llevar a una descompensacin de dficits cognitivos preexistentes (en particular en pacientes con enfermedad de Alzheimer). Receptores autonmicos: estn presentes tanto en la sinapsis colinrgica cmo adrenrgica. Sern tratados en la prxima seccin. Unin neuromuscular: los receptores colinrgicos a nivel neuromuscular son exclusivamente nicotnicos, pertenecen al subtipo NN.

Receptores colinrgicos y sistema nervioso autnomo

La acetilcolina acta sobre el sistema nervioso central y perifrico ( ste a su vez se divide en somtico y autnomo). El sistema nervioso autnomo ejerce sus acciones a travs de sus dos ramas antagnicas: simptico (adrenrgico) y parasimptico (colinrgico). Observando la imagen de abajo se puede apreciar que tanto el sistema simptico como el parasimptico estn modulados a nivel preganglionar por la acetilcolina. Esta molcula se une a receptores nicotnicos en los ganglios autonmicos para producir la liberacin de noradrenalina (si se estimula una sinapsis simptica) o de acetilcolina (en caso de la sinapsis colinrgica).

Receptores muscarnicos
Los receptores muscarnicos tienen la capacidad de ligar tanto acetilcolina como muscarina. La muscarina es un alcaloide que se encuentra presente en algunos hongos venenosos. La transmisin colinrgica (mediada por acetilcolina) tiene lugar principalmente en los ganglios autonmicos, en los rganos inervados por la rama parasimptica del SNA, y el sistema nervioso central. Desde el punto de vista estructural los receptores muscarnicos son receptores acoplados a protena G. Estudios de binding han identificado cinco subclases M1,M2, M3, M4, y M5. La imagen muestra sus respectivas ubicaciones.

Receptores M1, M4 yM5 : SNC.

Estos receptores estn implicados en respuestas complejas tales

como la memoria, atencin y analgesia. Los receptores M1 se encuentran tambin en las clulas parietales gstricas y a nivel de los ganglios autonomicos. Receptores M2. La activacin de los receptores M2 disminuye la velocidad de conduccin a nivel de los nodos sinoauricular y auriculoventricular, reduciendo as la frecuencia cardaca. Receptores M3: msculo liso. La activacin de los receptores M3 a nivel del msculo liso produce acciones en; bronquios (broncoconstriccin), vejiga (se favorece la miccin), glndulas excrinas, entre otros tejidos.

Receptores nicotnicos
A diferencia de los receptores muscarnicos, los receptores nicotnicos estructuralmente se encuentran en la familia de los receptores inicos. Cuando la acetilcolina se liga a receptores nicotnicos, stos sufren un cambio en su estructura que permite el ingreso de iones Na+, llevando a la despolarizacin de la clula efectora. Los receptores nicotnicos pueden ser divididos de la siguiente manera:

Receptores N1 o NM:estos receptores se ubican en la unin neuromuscular. Receptores N2 o NN: los receptores nicotnicos juegan un rol esencial en la transmisin de las seales colinrgicas en el sistema nervioso autnomo. Los receptores nicotnicos del subtipo N N estn presentes en los ganglios colinrgicos y adrenrgicos, pero no a nivel de tejidos efectores (vejiga, msculo cardaco, etc). Estos receptores se encuentran tambin en el sistema nervioso central y la mdula adrenal.

13. RECEPTORES ALFA Y BETA. OBJETIVOS DOCENTES Existe una plyade de frmacos que bloquean la actividad simptica y que modifican profundamente la fisiologa de los rganos y tejidos inervados por el simptico. A nivel presinptico bloquean la actividad simptica a nivel central o perifrico; reciben el nombre de bloqueantes neuronales adrenrgicos; sern objeto de estudio en una clase posterior. A nivel postsinptico bloquean los receptores alfa o beta y por ello reciben el nombre de bloqueantes de los receptores adrenrgicos o, ms abreviadamente, el de alfa-bloqueantes y beta-bloqueantes. En esta clase se har hincapi en los alfa-bloqueantes; tambin se realizar un esbozo de los betabloqueantes si bien, el grueso de este ltimo grupo de frmacos se estudiar con posterioridad en farmacologa cardiovascular. 1. TIPOS DE ALFA-BLOQUEANTES Los ms clsicos son los bloqueantes naturales derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina) Existen bloqueantes sintticos no selectivos, reversibles (fentolamina) e irreversibles (la betahaloalquilamin fenoxibenzaminaL Los bloqueantes selectivos de los receptores alfa1 estn representados por el prazosn, terazosn, doxazosn y trimazosn, y los alfa2 por la yohimbina 1.1. MECANISMO DE ACCIN DE LOS ALFA-BLOQUEANTES

1.1.1. Bloqueo competitivo de receptores alfa adrenrgicos 1.1.2. Bloqueo no competitivo de receptores alfa adrenrgicos: el caso de la fenoxibenzamina 1.2. ACCIONES CARDIOVASCULARES DE LOS ALFA-ANTAGONISTAS 1.2.1. Dependen del tono simptico basal 1.2.2. Inhibicin de las respuestas presoras inducidas por aminas simpaticomimtica selectivas y no selectivas: el fenmeno de reversin de la respuesta presora a la adrenalina (Henry Dale) 1.2.3. El problema de la vasodilatacin, la hipotensin y la taquicardia refleja (baroreceptores) con: - Bloqueantes alfa no selectivos - Bloqueante alfa1 selectivos 1.2.4. El tema de los receptores presinpticos alfa2 (clonidina, yohimbina)

1.3. ACCIONES NO CARDIOVASCULARES DE LOS ALFA-ANTAGONISTAS 1.3.1. Relajacin de los msculos del trgono y esfinter vesicales, con disminucin de la resistencia al flujo urinario (hipertrofia benigna de prstata). 1.3.2. Inyeccin intracavernosa de fentolamina (y administracin oral) para la disfuncin erctil. 1.3.3. Efectos metablicos escasos. Seguridad a largo plazo de los alfa1-bloqueantes. 1.4. FARMACOCINTICA 1.4.1. La absorcin errtica y escasa por va oral de algunos. Otros, como los alfa1 selectivos y la fentolamina, se absorben mejor por va oral. 1.4.2. Diferencias cinticas entre prazosn (biodisponibilidad del 50-70%, t1/2 de 2-3 h) y terazosn (biodisponibilidad mayor del 90%, mayor solubilidad acuosa y t1/2 de 12 horas, con duracin de accin mayor de 18 h). El doxazosn puede durar hasta 36 h. 1.5. EFECTOS ADVERSOS 1.5.1. Hipotensin postural: efecto primera dosis del prazosin. 1.5.2. Ergotismo: vasoconstriccin directa de la fibra lisa vascular. 1.6. INDICACIONES 1.6.1. Hipertensin arterial (prazosn) 1.6.2. Feocromocitoma (fentolamina, fenoxibenzamina) 1.6.3. Shock 1.6.4. Migraa (ergotamina) 1.6.5. Enfermedades vasoespsticas perifricas 1.6.6. Hipertrofia benigna de prstata (prazosn, terazosn, alfuzosn) (receptores alfa1A de la prstata) 2. BETA-BLOQUEANTES - No selectivos (propranolol, alprenolol, pindolol, sotalol) - Cardioselectivos beta1 (atenolol, metoprolol)

- Bloqueantes alfa y beta: labetalol - ASI (actividad simpatimomimtica intrnseca: acebutolol, oxprenolol) - Beta-bloqueantes vasodilatadores (carvedilol) 2.1. MECANISMO DE ACCIN DE LOS BETA-BLOQUEANTES Bloqueo competitivo de los receptores beta-adrenrgicos (gran selectividad). Las propiedades farmacocinticas, farmacodinmicas y toxicolgicas, as como las indicaciones de los beta-bloqueantes se estudiarn en detalle en Farmacologa Cardiovascular

14. ENFERMEDADES DE LOS RECEPTORES. receptores que causan enfermedades se han publicado para los receptores del 1,25dihidroxicolecalciferol, los de insulina y receptores de hormona tiroidea. Los receptores mutantes pueden ganar como perder funciones: a. Perdida de funcin, en un receptor es el tipo de diabetes inspida nefrogenica, que es debida a la perdida de la capacidad de los receptores mutados de la vasopresina para favorecer la concentracin de orina. b. Ganancia de funcin, por la mutacin del receptor de , ocasiona exceso de inhibicin de la secrecin de hormona paratiroidea e hipoparatiroidismo familiar. Ganancia y perdida, sufren las protenas G mutaciones de prdida o de ganancia de funcin ocasionando as enfermedades. Una forma de seudohipoparatiroidismo una alfa no responde a la hormona paratiroidea, apareciendo sntomas de hipoparatiroidismo sin ninguna disminucin de la hormona paratiroidea circulante. La testotoxicosis esta enfermedad combina perdida y ganancia de funcin, es una mutacin activarte de la alfa ocasiona exceso de secrecin de testosterona y maduracin sexual prepuberal. Una mutacin diferente, relacionada con la activacin en la alfa, se relaciona con las zonas de pigmentacin cutnea de bordes speros y con el hipercortisolismo en el sndrome de McCune-Albright. Una tercera mutacin en alfa reduce su actividad intrnseca de GTPasa, resulta mucho ms activa en las clulas somatotropas de la hipfisis, que desarrollan concentraciones constantemente elevadas de AMP cclico, esto hace que ellas se vuelvan neoplasicas y produzcan adenomas hipofisiarios que causan acromegalia