ANALGSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTERODICOS (AINE)

Concepto: Es un amplio grupo de analgsicos con propiedades antiinflamatorias y antitrmicas. El prototipo clsico es el cido acetilsaliclico (AAS; Aspirina). Otros nombres que tienen son AINES (para diferenciarlo de los corticoesteroides), no narcotico, no opiceos, analgsicos perifricos o analgesios antitrmicos. Es un grupo teraputico MUY utilizado cuyas acciones farmacolgicas son: Antiinflamatorios (dosis mas altas), Analgsicos, antipirticos Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/da y Naproxeno 1000 mg/da) Los efectos adversos pueden ser ulcera pptica, hemorragias digestivas, HTA y cuadros de insuficiencia renal. Los AINES es un grupo de frmacos que se pueden administrar por varias vas y con distintas formulaciones. Para la mayora necesitamos prescripcin aunque unos pocos pueden adquirirse sin receta. La caracterstica farmacolgica mas importante ser la inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. Sintesis de los eicosanoides Ante una agresin fsica de las membranas celulares los fosfolipidos se desnaturalizan y pasan a acido araquidonico. Este acido araquidonico puede eliminarse mediante la via ciclooxigenasa o mediante la via de la lipooxigenasa dando distintos componenentes. Por la via cicloxigenasa obtendremos prostaglandinas (F2, E2, D2 y prostaciclina) y el tromboxano A2 mientras que por la via lipooxigenasa obtendremos los leucotrienos. Mito de la ciclooxigenasa buena y mala COX-1: Es una enzima constitutiva (respuesta rpida) que se expresa en casi todas las clulas del organimo. Las funcones mas importantes sern la proteccin gstrica, la agregacin plaquetaria y el balance electroltico a nivel renal. Participara en algunos tipos de inflamacion y en el desarrollo y maduracin de los linfocitos T. COX-2: Es una enzima inducible (respuesta lenta) fundamental en el proceso de la inflamacin. Se encuentra en Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrgagos, endotelio; clulas tumorales y se expresa en tejido gstrico, rion, medula renal, vasos de la macula densa, utero, ojo, cerebro a en el endotelio. Participa en la regulacin vascular (fuente fisiolgica de PGI2 Las funciones de las prostaglandinas sern: PGE1 Secrecin mucosa gastrointestinal.

PGE2 PGF2

Dolor, fiebre; Contraccin de musculatura lisa; Broncoconstriccin Contracciones uterinas Inhibicin de la agregacin plaquetaria; Vasodilatacin; Agregacin plaquetaria; vasoconstriccin

PGI2 (Prostaciclina) TXA2 (Tromboxano)

Las funciones de los leucotrienos son: LTB4: Quimiotaxis de leucocitos

LT-C4; LT-D4; LT-E4 Migracin de leucocitos; Broncoconstriccin. Edema. COX-1 COX-2 y lugares de activacin El aa que diferencia la COX-1 de la COX-2 esta en la posicin 523. La COX-1 tendra isoleucina mientras que la COX-2 tendra valina. Esto hace que la COX-1 se pliegue en la posicin 523 mientras que la COX-2 no tendr estos pliegues. Este pligue ser clave para explicar porque los AINES inhiben ambas COX pero los COXIB solo inhiben a la COX-2. El acido araquidonico entra en el aa y pasa a PG H2 tanto por la via COX-1 como por la via COX-2. EL AINE al llega a la COX-1 tapa el pliegue y por tanto no puede pasar el acido araquidonico y por extensin no puede transformarlo en PG H2. En el caso de los AINES con COX-2 el acido araquidonico pueden ENTRAR en el sistema enzimtico pero como el aa esta bloqueado por el AINE el acido araquidonico sale igual . EN el caso de los COXIB (inhibidores de la COX-2) no bloquean la COX-1 porque no puden entrar en el pliegue y bloquear el aa, sin embargo si pueden inhibir la COX-2 porque aqu al no haber pliegue si puede llegar al aa y bloquearlo. Aspectos farmacolgicos de la inhibicin de la sntesis de PG: De los AINE clsicos a los COXIB. AINE Inhibidores reversibles y competitivos: Compiten con el sustrato (cido araquidnico) por la zona activa de la COX. Tendremos: ibuprofeno, piroxicam, cido mefenmico naproxeno AINE BIFSICOS: Tienen una primera fase de inhibicin reversible y competitiva y una segunda fase de cambio conformacional del complejo AINE-COX. El tiempo de inhibicin es dependiente y en este grupo tendremos: indometacina, flurbiprofeno,

cido meclofenmico, diclofenaco paracetamol AINE Inactivadores irreversibles de la COX: Se produce por acilacin de la serina situada en la posicin 530 de la COX). La irreversibilidad durara unos 7 dias que es lo que tarda en renovarse la COX. EN este grupo tendremos: Acetilsaliclico Salicilatos acetilados Selectividad relativa de COX-1 y COX-2 humana por diferentes AINE. Verdes: Valdecoxib, lumiracoxib, rofecoxib y etorocoxib. Son muy selectivos para la COX-2. Se necesitan dosis superiores a 50 veces para inhibir la COX-1. Estos son los COXIB. Amarillos y rosas: Diclofenato, meclofenamato, piroxicam, salicitato sdico, y zomepirac. Inhiben mas a la COX-2 que a la COX-1 por tanto estos frmacos tienes menor capacidad que los COXIB pero tambien pueden dar transtornos secundarios tipicos de los COXIB. Rojos: Ibuprofeno, naproxeno, acido acetilsalicico, indometacina, ketorolaco y flurbiprofeno. No distinguen entre COX-2 y COX-1. Accion analgsica de los AINES Relevante en dolores de intensidad leve y moderada; como mialgias, musculoesquelticos, dismenorrea, postoperatorios y dolores de tipo clico. Tambien para dolores crnicas como la atrosis (Ibuprofeno 1200-2400 mg/dia). Son especialmente eficaces para dolores con aumento de liberacin de PGs, dolor neoplasico (metstasis oseas) y como medicacin adyuvante con otros analgsicos como opioides. Su eficacia depende del frmaco. Mecanismo de accin perifrico: Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas). Disociacin entre efecto analgsico y antiinflamatorio en los AINE. Mecanismo de accin central: Puede ser por: Inhibicin de la la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL) Aumento de cido kinurnico antagonista de aminocidos excitadores. Potenciacin de mecanismos serotoninrgicos y catecolaminrgicos centrales. Liberacin de opioides endgenos. Prevencin del fenmeno de sensibilizacin central (receptor NMDA) por disminucin de la sustancia P y del oxido ntrico.

Prostaglandinas en el dolor: Sensibilizacion perifrica y central La histamina, ATP, serotonina, bradicinina, protones y glutamato actuaran como activadores del dolor. Las prostaglandinas sern sensibilizadores, si se controlan se puede inhibir el dolor. La sensibilizacin perifrica por las PG favorece la desnaturalizacin de los canales de Na, entrando mas Na en la orina y aumentando el dolor. Tambien se da la sensibilizacin central por las PG. Debido a esto muchos antiepilpticos se usan como analgsicos porque son capaces de disminuir la sensibilizacin central provocada por el glutamato.

PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR: SENSIBILIZACIN PERIFRICA

Neurona Aferente Primaria

Fibras Ad y C
P2X3

Histamina

Mastocitos

ATP
5HT
Prostaciclina

Plaquetas

EP PKA Na+ PKC Ca++ TRPV

PGE2

Ca++
Interleuquinas

Macrfagos

Na+
Na+

B1/2

Bradicinina
NGF Simptico

ASIC3

H+
Glutamato

SENSIBILIZADORES
Vasos

ESTIMULADORES
ACIC3:Acid ion channel. B1/2: Receptor bradicinina; BDK: Bradicinina; EP: Receptor eicosanoide (prostaglandinas); Pg: Prostaglandinas.P2X3: Receptor ATP; TRPV: Receptor Vaniloide; NGF: Factor de crecimiento nervioso.5HT: Serotonina.

PROSTAGLANDINAS EN EL DOLOR: SENSIBILIZACIN CENTRAL

EP PGE2

NK1

SP

SP Ca++ Ca++

Neurona Aferente Primaria

EP-3 NMDA

PGE2 PGE2 GLU EP GLU

COX-1

COX2

AMPA GLU PGE2

Fibras Ad y C

PGE2

EP-3-1-4

COX2

IL-1
COX-1

COX2

Accion antitrmica de los AINES Las toxinas favorecen la liberacin de pirgenos endgenos por los leucocitos (citoquinas, interleuquinas 1b y 6, etc) que van a neuronas de los rganos periventriculares (lamina terminalis, centro termorregulador, hipotlamo) favoreciendo la sintis de PG E2. Este aumetno de prostaglandina E2 aumentara los mecanismos de produccin de calor dando la fiebre. Los AINES como el paracetamol disminuirn la sntesis de PG E2 con lo que se impedir el aumento de temperatura por encima de lo normal (si los AINES se utilizan con una temperatura normal no tendrn ningn efecto). Efectos gastrointestinales Habra sntomas disppticos en el 30%-50% de los pacientes que consumen AINE. Las lesiones pueden ser de todo tipo siendo las mas graves las menos sintomticas. Entre ellas tenemos: lcera gastroduodenal: 30% de los casos, (muchas son asintomticas) AINE excluyendo aspirina: Pueden provocar hemorragias o perforacin gastrointestinales. Si se incluye la aspirina el riesgo de provocar hemorragias y perforaciones se duplica. Mecanismo de accin: Los problemas gastrointestinales se producen por inhibicin de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal que es un componente local y un componente sistmico (su inhibicin da los sntomas mas graves). Algunos preparados parenterales tambien se asocian con lesiones gastroduodenales.

El frmaco que mas grado de lesividad gstrica tendr ser ketorolaco y el piroxicam (ya retirados), despus naproxeno, diclofenaco, despus ibuprofeno, Coxibs, aspirina a dosis bajas y el que menos dao hace ser el paracetamol. Efectos aterotrombticos de los AINE Los coxibes incrementan el riesgo de IAM y muerte sbita en un 40%. La mayora de los AINE no selectivos (excepto AAS, naproxeno) no inhiben suficientemente la COX-1 y, por tanto, tambin aumentan el riesgo a dosis plenas antiinflamatorias en uso crnico, de entre ellos, el diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo. Los AINE a dosis analgsicas/antipirticas y en uso intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo AINE a nivel vascular Hay un equilibrio entre PGI2 y tromboxano A2 en los vasos: PGI2: Es vasodilatador y antiagregante plaquetario. TXA2: Es vasoconstrictor y proagregante plaquetario. Los AINES inhiben mas la COX-2 lo que lleva a un aumento de tromboxano A2 que aumenta la vasoconstriccin y la agregacin plaquetaria facilitando la formacin de trombos. Con los COXIB el efecto es mayor y hay mayor riesgo. Efectos adversos cardiovasculares de los AINES. Aumento del riesgo aterotrombtico lo que favorece infarto agudo de miocardio, ictus y muerte sbita. (explicar lo anterior de los efectos aterotromboticos de los AINE). Los COXIB incrementan el riesgo de IAM. Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca (especialmente en pacientes con deterioro previo) Aumento del riesgo de hipertensin (reduccin de la eficacia antihipertensiva de diurticos o de IECA) Retencin hidrosalina en rion. Efectos adversos de los AINES Efectos gastrointestinales: Irritacin y/o ulceracin gstrica y esofgica Efectos renales: Disminucin del aclaramiento de creatinina (frecuente). Mas infrecuentes son alteraciones de electrolitos (hiponatremia e hipercalcemia), retencin urinaria, edema, hipertensin, fallo renal crnico, sndrome nefrotico, nefritis aguda intersticial, papilitis necrosante y nefropata analgsica.

Efectos hepticos: Toxicidad hepatocelular reversible (ms frecuente) y fallo heptico (menos frecuente). Efectos hematolgicos: Los mas frecuentes aparecen sobre la coagulacin (antiagregante plaquetario). Mas infrecuentes son agranulocitosis, trombocitopenia y anemia aplasica. Reaccion de hipersensibilidad: Rash cutneo, asma y reacciones anafilcticas. Efectos sobre el SNC: Cefaleas, estado confusional. Acido acetilsalicido y derivados (salicitatos) Formado por un ncleo fundamental, el cido saliclico. Las reacciones adversas ms frecuentes son de localizacin gastrointestinal, la aspirina provoca la mayora mientras que los salicitatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes son menos lesivas para el estomago. En nios y adolescentes con accesos febriles agudos, AAS se relaciona con el sndrome de Reye, (encefalopata aguda, degeneracin grasa del hgado y disfuncin mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %). Debido a esto el uso de AAS estar contraindicado en estos pacientes. Indometacina Se introdujo en clnica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide con eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda ). La incidencia de efectos secundarios es elevada (30-60% de los pacientes) y dara cefaleas, mareos y alteraciones digestivas. La via de administracin puede ser oral, rectal o tpica. Derivados arilpronionicos Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de frmacos. Est indicado para el alivio sintomtico de los dolores ocasionales leves o moderados (de cabeza, dentales, menstruales), musculares (contracturas), de espalda (lumbalgia) y estados febriles) A las dosis bajas (analgsico o antitrmico), es bastante bien tolerado, pero a dosis elevadas tiene las mismas reacciones adversas que otros AINE. Metamizol Uso como analgsico, antitrmico y ligera accin relajante de la musculatura lisa (para dolores de tipo colico). A dosis de 2 g tiene la misma potencia que los opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg) En comparacin con el AAS es menos lesivo para la mucosa gstrica, no provoca complicaciones hemorrgicas (hemorragia intestinal igual a la presentado por el paracetamol), agranulocitosis

Paracetamol Analgsico y Antipirtico con muy dbil actividad antiinflamatoria. Su principal indicacin es el dolor de intensidad moderada en cefaleas, dolor dental y dismenorrea. Es el agente antitrmico de primera eleccin, sobre todo en nios. Mecanismo de la accin analgsica: Su accin primordial es a nivel del SNC (COX-3) lo que le diferencia del resto delos AINE. Tendra interaccion con los sistemas serotonergicos y noradrenergicos. Tiene buena tolerabilidad digestiva (analgsico de eleccin en Ulcerosos), buena tolerabilidad renal (de eleccin en pacientes con nefropata crnica) y no altera la agregacin plaquetaria. El problema es que a dosis superior a 7,5 g provocara hepatotoxicidad ya que se forma un metabolito, el N-acetil-para-benzoquinonaimina (NAPBQ),que se conjuga con el aminocido azufrado glutation y es eliminada por la orina. Si se incrementa mucho el N-acetilpara-benzoquinonaimina se acumula en hgado, unindose a los grupos azufrados de las protenas de la clula, produciendo necrosis hepatocelular. El tratamiento ser un lavado gstrico o carbn activado y N-acetilcisteina que facilita la regeneracin de glutatin. Antirreumaticos (antiartrticos) Solo son usados por especialistas Antiinflamatorios diversos (escaso uso/ muy txicos) Sulfazalazina, antimalricos (cloroquina), Sales de oro Leflunomida Corticoides Inmunosupresores Metotrexato: El de mayor uso porque se puede usar con corticoides, es muy barato, eficaz y tiene buena tolerancia. Tratamientos biolgicos Anti-TNF: Etanercept, Infliximab, adalimumab Anti-linfocitos: Rituximab Anti-interleukina (IL-1): Anakinra

Interacciones AINES Los AINES pueden tener interacciones con: Antihipertensivos: Disminuye el flujo renal y el filtrado glomerular disminuyendo la eficacia del antihipertensivo. Anticoagulantes orales (especialmente AAS): Accion sinrgica, inhibiendo la agregacin plaquetaria y favoreciendo las hemorragias. Salicitatos + anticidos: Disminuye el efecto del AINES. Resinas de intercambios: Modifican la absorcin. Antidiabeticos orales: Aumenta el efecto de sulfonilureas. Anticonvulsionantes con: AAS: aumenta el acido valproico. Butilpirazolidinas: Aumenta el efecto de fenitoina. Ibuprofeno: Aumenta la concentracin de fenitoina. Digoxina: Aumenta la concentracin de digoxina Litio (todos menos ibuprofeno): Aumento de la concentracin de litio. Ciclosporina: Aumenta la concentracin de ciclosporina.