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J Epilepsy Clin Neurophysiol 2004; 10(4 suppl 2): 59-63
Epilepsia, depresso e transtornos do humor
por Ivette Catarina Jabour Kairalla*, Rodrigo Affonseca Bressan**, Jair de Jesus Mari*** -
jamari@attglobal.net
1. Resumo
2. Abstract
3. Introduo
4. Depresso reativa
5. Fatores da associao das epilepsias e depresso
6. Transtorno bipolar
7. Tratamento
8. Concluso
9. Referncias
1. Resumo
Introduo: Os transtornos do humor so uma comorbidade freqente entre os pacientes com epilepsia com
importantes implicaes teraputicas. Objetivo e Mtodo: Neste artigo, apresentamos uma reviso da
literatura a respeito da associao destas entidades nosolgicas, mecanismos fisiopatolgicos e as
implicaes no tratamento. Resultados: Embora os aspectos psicolgicos relativos experincia de ser
portador de epilepsiaserem essenciais, os aspectos biolgicos parecem ser centrais nos transtornos do
humor associados epilepsia.
Diversos mecanismos fisiopatolgicos so comuns entre os quadros de humor e a epilepsia, em especial o
fenmeno kindling. Drogas antiepilpticas tm sido utilizadas com bons resultados teraputicos no
tratamento dos transtornos afetivos, assim como antidepressivos inibidores seletivos da recaptura da
serotonina tm se mostrado capazes de potencializar as drogas antiepilpticas usuais e de terem, elas
prprias, um efeito antiepilptico. Uma avaliao cuidadosa desta comorbidade e um tratamento apropriado
essencial para a reduo das crises epilpticas e melhora de qualidade de vida do paciente.
Unitermos: epilepsia, depresso, mania, kindling, drogas antiepilpticas.
2. Abstract
2.1 Epilepsy, depression and mood disorders
Introduction: Mood disorders are a common comorbidity among epileptic patients with important therapeutic
implications. Objective and Method: In this article we present a literature review about the association of
these two disorders, the pathophysiological mechanisms and treatment implications. Results: Although
psychological aspects associated with having epilepsy are critical, biological aspects seem central in the
mood disorders associated with epilepsy. Several mechanisms are common among mood episodes and
epilepsy, in special the kindling phenomenon. Antiepileptic drugs have been used to treat mood disorders
with good results, besides selective serotonin reuptake inhibitors antidepressants augment antiepileptic
drugs efficacy, and may be antiepileptic themselves. A careful evaluation of this comorbidity and proper
treatment are essential to reduce patients epileptic episodes and improve their quality of life.
Key words: epilepsy, depression, mania, kindling, antiepileptic drugs.
3. Introduo
A associao das epilepsias e transtornos de humor vem sendo abordada desde Hipcrates (460-375 a.C.),
passando por Cardamus (sc. XVI) e Griesinger (sc. XVIII), at os nossos dias(22,17). Dentre os
transtornos do humor, a depresso provavelmente o transtorno mais comum entre pacientes com
epilepsia, enquanto mania ehipomania so mais raras(17,24). Esta associao pode estar relacionada
interao complexa de fatores genticos, 60 bioqumicos e psicossociais(13). Alguns pacientes, quando
recebem o diagnstico de epilepsia, reagem com perodo de tristeza e de adaptao. Aps elaborar esta
situao, tendem a voltar ao humor normal. H aqueles, contudo, que podem desenvolver um quadro
depressivo com caractersticas de morbidade(22). Neste artigo faremos uma reviso de estudos relevantes
que abordam a associao entre os transtornos do humor e as epilepsias com nfase nos mecanismos
fisopatolgicos e nas implicaes para o tratamento destes pacientes.
4. Depresso reativa
A experincia clnica nos mostra que as crises epilpticas, por si s, ou ainda associadas aos tabus sociais
que giram em torno delas, tendem a prejudicar o desempenho produtivo e as relaes afetivas do paciente.
A somatria de frustraes decorrentes do cerceamento freqente de suas vontades e capacidades,
provocada pela ocorrncia das crises, acaba gerando na mente do paciente e dos que o cercam, um
bloqueio significativo das perspectivas de realizaes gratificantes no transcorrer da vida. A esta perda de
expectativa no futuro denomina-se de desesperana ou pessimismo. Conseqentemente, a
desesperana, agravante de um quadro depressivo, poderia atuar como um fator psquico desencadeante
de crises epilpticas, que por sua vez, acentuariam os quadros depressivos, criando assim um crculo
vicioso de prognstico sombrio. Os estados depressivos podem ser de curta durao, s vezes de algumas
horas, mas podem se prolongar, adotando formas de um pessimismo, de hipocondria, de atitude triste e de
protesto. Em todos os casos de se temer o risco de suicdio(25). As crises epilpticas so um dos
prottipos de ocorrncias aversivas, pois que so imprevisveis, incontrolveis e podem deixar graves
seqelas orgnicas. Alm disto, a discriminao, o desemprego, a excluso social, e o baixo ndice de
casamento, so conseqncias conhecidas que poderiam levar ao desencadeamento de um quadro
depressivo e/ou ansioso.
5. Fatores da associao das epilepsias e depresso
Os dados sobre os aspectos que interagem na associao das epilepsias e da depresso so ainda hoje
muito fragmentados, o que faz com que a fisiopatologia da depresso nas epilepsias ainda no esteja
inteiramente esclarecida. Assim, pacientes com epilepsia apresentam uma freqncia muito maior de
depresso do que pacientes no-epilpticos com o mesmo grau de incapacidade(19). Segundo Robertson
(1986)(22), os desencadeantes da depresso interictal nas epilepsias parecem ser multifatoriais, incluindo
tanto fatores de risco neurobiolgicos como psicolgicos.
De acordo com Indaco (1992)(12), a depresso em pacientes epilpticos est de alguma maneira
relacionada ao tipo de epilepsia, tendo chegado a esta concluso ao no encontrar correlao entre a
gravidade da depresso e a durao da epilepsia, a freqncia das crises, o nvel socioeconmico, o nvel
de escolaridade, a histria familiar de doena depressiva e o nvel das drogas antiepilpticas (DAE) na
circulao sangunea. J para outros autores, a freqncia das crises e a durao do quadro epilptico
tambm parecem desempenhar um papel no desenvolvimento da sndrome depressiva(23,30).
Alguns autores registraram um alto ndice de depresso em pacientes epilpticos em relao a controles
normais (4) e a pacientes com outros distrbios mdicos crnicos no relacionados ao crebro(19), mas
no naqueles com outros tipos de leso cerebral(20). A implicao destes estudos que a depresso pode
ser uma manifestao de alteraes especficas na funo cerebral, parecendo se associar a distrbios dos
circuitos lmbicos, seja de sua poro temporal(1), como de seus segmentos frontais, localizao essa
menos conhecida mas real, como pde ser notado pela grande freqncia de sndromes depressivas
associadas aos Acidentes Vasculares Cerebrais da parte anterior do lobo frontal esquerdo(26,11). Hermann
e col. (1991)(11) levantaram a hiptese de que os registros conflitantes da presena de depresso
vinculada lateralidade da leso na epilepsia do lobo temporal podem ser devidos a alteraes
concomitantes do lobo frontal. Os lobos frontais esto intimamente envolvidos com funes integrativas
superiores, como informao cognitiva processual. Mayberg e col. (1990)(18) notaram que o crtex frontal
inferior o principal alvo dos neurnios dopaminrgicos mesolmbicos, e a principal fonte de input aos
neurnios serotoninrgicos mesenceflicos do ncleo dorsal da rafe. Como se sabe, um dficit na
transmisso serotoninrgica tem sido postulado como desencadeante tanto da depresso primria como da
depresso na doena de Parkinson. A Eletrocorticografia intraoperatria de pacientes a caminho de se
submeter a lobectomia temporal anterior revelou atividade epileptognica considervel nas regies do lobo
frontal, o que se supe refletir uma parcela da atividade epileptiforme do foco no lobo temporal mesial(10).
Tambm estudos do metabolismo cerebral da glicose tm sido desenvolvidos em distrbios afetivos,
incluindo tanto pacientes com depresso unipolar, bem como na fase depressiva da doena bipolar ou com
depresso na vigncia de distrbio obsessivo compulsivo, mostrando tendncia a alteraes frontais(3,18) .
Diante desta multiplicidade de fatores desencadeantes de depresso nas epilepsias, apontados na
literatura, os aspectos biolgicos parecem mais importantes na determinao da depresso, e crises
parciais complexas de origem Kairalla ICJ, Bressan RA, Mari JJ 61 do lobo temporal, particularmente do
lado esquerdo, parecem ser o fator de risco principal da depresso interictal(17). Em pacientes com foco
temporal mesial ntido, freqentemente observado hipometabolismo no crtex temporal lateral e no tlamo
e lobo frontal. Embora as correlaes clnicas de tais achados no sejam bem entendidas, no caso do
hipometabolismo frontal inferior seus dados sugerem uma possvel associao entre fatores neuroqumicos
e distrbios psiquitricos. Discute-se, ainda, como fatores desencadeantes da depresso no epilptico, a
influncia da lateralidade hemisfrica do foco epilptico(9,31,28), do sexo(30) e das drogas
antiepilpticas(12,28). Os resultados das pesquisas sobre pacientes com epilepsia e depresso tm variado
muito entre os estudos, o que pode ser conseqncia de diferentes abordagens metodolgicas, e adoo
de definio de depresso. Em funo dessa disparidade de resultados, tem sido dada, ultimamente, maior
ateno, ao aperfeioamento da metodologia dos estudos anteriores, atravs do uso de critrios bem
definidos para o diagnstico de subtipos das epilepsias, alm de tcnicas padronizadas de entrevistas para
a deteco da morbidade psiquitrica entre epilpticos(8). Um exemplo desta preocupao cuidadosa est
descrito na publicao de Septien e col. (1993)(28), que se propuseram realizao de um estudo
prospectivo para avaliar o papel da lateralidade do foco epilptico e do sexo na epilepsi a temporal
associada depresso.
6. Transtorno bipolar
Como j referido, o Transtorno Bipolar um quadro raro associado s epilepsias(15). Porm, quando
ocorre, o fator desencadeante mais provvel est correlacionado a fatores biolgicos. Em 1967, Graham
Goddard descreveu o fenmeno kindling quando estudava a aprendizagem de ratos(14). Aps estimular
repetidamente os crebros de ratos com uma baixa voltagem de eletricidade, tornava-se necessria carga
cada vez menor de estimulao eltrica para induzir convulses, registrando-se uma mudana funcional no
nvel da estrutura e/ou da excitabilidade da zona estimulada. Depois isto foi demonstrado tambm para
estimulao qumica. Em outras palavras, enquanto os estmulos supraliminares provocam uma crise com o
conseqente perodo refratrio ps-ictal, os estmulos subliminares quer dizer, que no provocam crises
iro gerar, depois de algum tempo, uma epilepsia independentemente da aplicao do estmulo.
Atualmente, acredita-se que este mesmo efeito kindling poderia explicar o fato de que pacientes com
Transtorno Bipolar, quando no medicados, tendem a piorar com o decorrer do tempo. Assim, episdios
afetivos em pacientes com Transtorno Bipolar, inicialmente relacionados a estressores psicolgicos, aps
vrios episdios parecem necessitar cada vez menos de fatores desencadeantes, at que finalmente
passam a ocorrer espontaneamente. O fenmeno kindling pode contribuir tanto para os casos de ciclagem
rpida quanto para aqueles resistentes a tratamento, uma vez que os pesquisadores acreditam que os
neurnios cerebrais que estiveram envolvidos uma vez num episdio, estaro mais propensos a outros
episdios. possvel que algumas pessoas tenham uma predisposio gentica que as tornam mais
vulnervel, e aps alguns episdios, a corrente eltrica destes crebros torna-se treinada para entrar em
mania (hiperdisparo) ou depresso (hipodisparo) sem razo aparente.
Este fenmeno sugere uma relao entre Transtorno Bipolar e Epilepsia. Ele tambm apontado como um
dos fatores desencadeantes de psicose epilptica: a hiptese de Drr-Zeger & Rauh (1983)(7) sugere que o
lobo temporal lesado descarrega ocasionalmente estmulos supraliminares (crises), mas mais
freqentemente suas descargas ou desequilbrios bioeltricos no chegam a produzir crises, isto , so
subliminares. Essas descargas subliminares, teoricamente, poderiam ir produzindo, ao longo do tempo (por
intervalos tpicos), uma mudana estrutural e/ou funcional (efeito kindling), no em direo atividade
motora, mas sim sensorial (psicose). Esses autores propem, ainda, que as psicoses crnicas estariam
relacionadas a danos estruturais e as agudas, a danos funcionais (que mostram melhor resposta aos
medicamentos).
Assim como para as psicoses epilpticas, a epilepsia do lobo temporal parece ter um importante papel na
gnese dos estados manacos(15) como um distrbio funcional causado pelas crises epilpticas(2).
Acredita-se que a mania secundria seja causada por um distrbio entre o sistema lmbico e as estruturas
mais profundas da regio mediana do crebro, tais como os ncleos da base, tlamo, hipotlamo e o
mesencfalo(5), ou entre o sistema lmbico e reas relacionadas, como a crtex orbito-frontal, a crtex
temporal primitiva, a cabea do ncleo caudado e o tlamo(28).
Os estudos relatam episdios manacos nas fases ictal e ps-ictal das crises epilpticas. Encontramos
apenas um estudo comparando episdios manacos interictais com grupos controles com distrbio de
humor bipolar(15). Nesse estudo, dos 13 pacientes do grupo que apresentava epilepsia e episdios
manacos interictais, 8 evoluram como cicladores rpidos, um ndice maior do que a literatura em geral, em
que pacientes cicladores rpidos constituem-se em 15% dos pacientes com transtorno do humor bipolar,
ocorrendo mais em mulher, em pacientes com retardo mental e naqueles tratados com drogas
antidepressivas(31). Tanto os episdios de mania quanto os de depresso Epilepsia, depresso e
transtornos do humor 62 mostraram-se menos graves nos pacientes com epilepsia do que naqueles apenas
com transtorno bipolar. H ainda relatos de disforia em pacientes com epilepsia, que aparece na fase
interictal, com incio sbito, durao breve (de poucas horas a um ou dois dias) e mostra uma variedade de
sintomas afetivos(15).
7. Tratamento
7.1 Transtorno unipolar
sabido que os antidepressivos em overdose, desencadeiam crises epilpticas, mas em doses baixas, tm
atividade antiepilptica(6). Assim tambm, os inibidores seletivos da recaptao da serotonina tm
mostrado serem capazes de potencializar as drogas antiepilpticas usuais e de terem, eles prprios, um
efeito antiepilptico(16), sendo a fluoxetina a mais recomendada.
7.2 Transtorno bipolar
As drogas antiepilpticas, nas ltimas dcadas, tambm vm sendo utilizadas com bom resultado em
condies no epilpticas, como no tratamento de certos quadros dolorosos (enxaqueca e dor neurognica)
e na psiquiatria (esquizofrenia e transtorno bipolar). Isto sugere que a epilepsia, as sndromes dolorosas e
os transtornos afetivos possam ter um mecanismo patofisiolgico comum (27). Estudos clnicos
randomizados tm mostrado que drogas antiepilpticas como a carbamazepina, a oxcarbazepina, a
lamotrigina e o valproato so eficazes no tratamento dos transtornos bipolares(21). Os mecanismos bsicos
das drogas estabilizadoras do humor so obscuros, mas tem sido proposto que elas exercem aes
benficas, atenuando ou revertendo os dficits na plasticidade neuronal, na neurognese ou na
sobrevivncia celular relacionadas s doenas(27). Eles tm sido comparados com o ltio, considerado
como padro-ouro, o qual parece exercer seu efeito estabilizador do humor, atravs da inibio da quebra
enzimtica do inositol-fosfato em inositol livre. A conseqente reduo do inositol intracelular livre lentifica a
ciclagem do sinal de transduo celular. Em ambos os casos, em funo da interao das drogas
medicamentosas, a prescrio deve basear-se principalmente nos nveis de concentrao plasmtica, mais
do que no valor absoluto da dose ingerida.
8. Concluso
Tanto a depresso quanto o transtorno afetivo bipolar podem ocorrer nos pacientes com epilepsia, neste
ltimo caso com menor freqncia. No caso da depresso interictal, os fatores biolgicos parecem ser mais
importantes que os reativos na associao destas entidades, particularmente no caso de crises parciais
complexas de origem no lobo temporal esquerdo. Quanto aos casos de transtorno bipolar interictal
associado epilepsia, o fenmeno kindling poderia explicar esta associao. Tambm a interveno clnica
medicamentosa utilizada nas ltimas dcadas fala a favor de fator comum entre essas entidades, uma vez
que drogas antiepilpticas tm mostrado bom resultado teraputico no tratamento dos transtornos afetivos,
assim como drogas inibidoras seletivas da recaptao da serotonina tm mostrado serem capazes de
potencializar as drogas antiepilpticas usuais e de terem, elas prprias, um efeito antiepilptico.
Uma avaliao cuidadosa da presena destes transtornos, assim como o seu tratamento e orientao do
paciente e da famlia, so essenciais para a reduo das crises e uma melhora de qualidade de vida do
paciente com epilepsia e transtorno afetivo.
9. Referncias
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Endereo para correspondncia:
Ivette Catarina Jabour Kairalla
LINC Laboratrio Interdisciplinar de Neuroimagem e Cognio do
Departamento de Psiquiatria da UNIFESP-EPM
Rua Dr. Bacelar, n 334
04026-001, So Paulo, SP, Brasil
Fone: (0xx11) 5081-5413 (LINC) e (0xx11) 274-2460 (cons)
Ivette Catarina Jabour Kairalla*, Rodrigo Affonseca Bressan**, Jair de Jesus Mari*** -
jamari@attglobal.net
* Professora. Doutora do LINC, Laboratrio Interdisciplinar de Neuroimagem e Cognio do Departamento
de Psiquiatria da Universidade
Federal de So Paulo, Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM).
** Professor. Doutor do LINC, Laboratrio Interdisciplinar de Neuroimagem e Cognio do Departamento de
Psiquiatria da Universidade
Federal de So Paulo, Escola Paulista de Medicina (UNIFESP-EPM).
*** Professor Titular do Departamento de Psiquiatria da Universidade Federal de So Paulo, Escola Paulista
de Medicina (UNIFESP-EPM).
Received Oct. 15, 2004; accepted Nov. 05, 2004.
UNIFESP/Escola Paulista de Medicina (EPM)