CF1 - Lezione N 1-2 PDF

Prof.
Elias Maccioni Chimica Farmaceutica I anno 2011/2012 CTF Farmacia

Chimica Farmaceutica e
Tossicologica (parte I)

Corso di Laurea in
Chimica e Tecnologie Farmaceutiche

Anno 2011-2012
TESTI CONSIGLIATI
prof. Elias Maccioni - Chimica Farmaceutica I
2
Foyes Principles of Medicinal Chemistry
T.L.Lemke et al.

Wilson and Gisvolds Organic Medicinal and
Pharmaceutical Chemistry

Programma 2010-2011
3
Cenni storici
Principi e definizioni
Struttura - Attivit e Progettazione dei Farmaci
Sistematica Farmaceutica
antibatterici e antibiotici
antiparassitari
antifungini
Antimicobatterici
Antivirali
Antitumorali
* Classici chemioterapici
* Nuovi approcci terapeutici
Antisettici e disinfettanti

Agenti per diagnostica per immagini

Cenni storici
4
H
2
N
HO
As As
As
OH
NH
2
OH
NH
2
H
2
N
HO
As As
As
As
As
OH
OH
OH
HO
H
2
N
NH
2
NH
2
H
2
N
Salvarsa
n (trimero)
Salvarsa
n (pentamero)
Cenni storici
5
He defined the steps as 1) an analysis of the structure of parent
compounds possessing a specific pharmacological activity followed
by 2) the synthesis and testing of various chemical derivatives or
analogs for agonist or antagonist activity. In this way, Bovet applied
the concept of competitive interactions to pharmacodynamics in the
hope of providing clues as to the nature of the receptor site and
possible mechanism of drug action. These advances, in turn, might
then lead to the development of more useful and effective therapeutic
agents.
Bovet examined a series of chemical
derivatives through several steps to
determine which chemical groups were
responsible for the antagonist or agonist
activity in question.
6
In
Chimica Farmaceutica
7
Cos la Chimica Farmaceutica?
Medicinal chemistry is a chemistry-based
discipline, also involving aspects of biological,
medical and pharmaceutical sciences. It is
concerned with the invention, discovery, design,
identification and preparation of biologically active
compounds, the study of their metabolism, the
interpretation of their mode of action at the
molecular level and the construction of structure-
activity relationships.
C.G. Wermuth, C.R. Ganellin, P. Lindberg and L.A. Mitscher: Glossary of Terms used in Medicinal Chemistry. Pure &
Appl. Chem. 70, 1129-1143 (1998).

Principi e definizioni: Farmaco
8
A drug is any substance presented for
treating, curing or preventing disease in
human beings or in animals. A drug may also
be used for making a medical diagnosis or for
restoring, correcting, or modifying
physiological functions (e.g., the contraceptive
pill or those to increase male sexual
performance).

Principi e definizioni: Esempi di farmaci
9
N
N
H
3
C
S
O
O
O
CH
3
N
HN
N
N
O
CH
3
CH
3
Sildenafil citrato (Viagra)
C
O OH
O
O
CH
3
Aspirina
O
N
H
3
C
OH
H
H
H
OH
Morfina
N
S
CH
3
CH
3
C
HO
O
O
H
N
C
O
PenicillinaG
HN
N
N N
H
3
C
O
Nevirapina
Principi e definizioni: Affinit
10
Affinity is the tendency of a molecule to associate
with an other. The affinity of a drug is its ability to
bind to its biological target (receptor, enzyme,
transport system, etc.) For pharmacological
receptors it can be thought of as the frequency with
which the drug, when brought into the proximity of a
receptor by diffusion, will reside at a position of
minimum free energy within the force field of that
receptor.
Principi e definizioni : Efficacia
prof. Elias Maccioni - Chimica Farmaceutica
I
11
Efficacy describes the relative
intensity with which agonist vary
in the response they produce
even when they occupy the
same number of receptors and
with the same affinity.
Efficacy is the property that enables drugs to produce responses. It is convenient to differentiate the properties
of drugs into two groups, those which cause them to associate with the receptors (affinity) and those that produce
stimulus (efficacy). This term is often used to characterize the level of maximal responses induced by agonists. In fact,
not all agonists of a receptor are capable of inducing identical levels of maximal responses. Maximal response depends
on the efficiency of receptor coupling,
i.e., from the cascade of events, which, from the binding of the drug to the receptor, leads to the observed biological
effect.
Principi e definizioni: EC
50

12
L'EC
50
la concentrazione di un dato farmaco
tale da produrre il 50% dell'effetto massimale.
Essa rappresenta la potenza del farmaco,
sicch plausibile affermare che tra pi
farmaci interagenti con lo stesso sistema
recettoriale pi potente quello dotato di
minore EC
50
.
Principi e definizioni: Potenza
13
Potency is a comparative
rather than an absolute
expression of drug activity.
Drug potency depends on
both affinity and efficacy.
Thus, two agonists can be equipotent, but have
different intrinsic efficacies with compensating
differences in affinity.

Principi e definizioni: IC
50

14
The half maximal inhibitory concentration (IC
50
)
is a measure of the effectiveness of a compound in
inhibiting biological or biochemical function. This
quantitative measure indicates how much of a
particular drug or other substance (inhibitor) is
needed to inhibit a given biological process (or
component of a process, i.e. an enzyme, cell, cell
receptor or microorganism) by half. In other words, it
is the half maximal (50%) inhibitory concentration
(IC) of a substance (50% IC, or IC
50
).
Principi e definizioni: LD
50
; TD
50

15
median lethal dose (LD
50
) the quantity of an
agent that will kill 50 per cent of the test subjects;
in radiology, the amount of radiation that will kill,
within a specified period, 50 per cent of individuals
in a large group or population.
median toxic dose (TD
50
) the dose that
produces a toxic effect in 50 per cent of the
population.

16
Principi e definizioni: Farmacoforo
pharmacophore is the ensemble of steric and electronic features that
is necessary to ensure the optimal supramolecular interactions with a
specific biological target structure and to trigger (or to block) its
biological response.
A pharmacophore does not represent a real molecule or a real
association of functional groups, but a purely abstract concept that
accounts for the common molecular interaction capacities of a group
of compounds towards their target structure. The pharmacophore
can be considered as the largest common denominator shared by a
set of active molecules. This definition discards a misuse often found
in the medicinal chemistry literature which consists of naming as
pharmacophores simple chemical functionalities such as guanidines,
sulfonamides or dihydroimidazoles (formerly imidazolines), or typical
structural skeletons such as flavones, phenothiazines, prostaglandins
or steroids.

17
Principi e definizioni: Farmacoforo
Modificazioni dello
scheletro molecolare
Rappresentazione del farmacoforo: Green:
Hydrogen Bond Acceptors; Blue: Hydrophobic
points; Cyan: Aromatic Hydrophobe.
18
Siti dazione del Farmaco:
Enzymes
- where new molecules are made in tissues (the basis of
metabolic activity);
Receptors
- where circulating messengers, e.g. biogenic amines and
peptides, act to alter cellular activity;
Transport systems
- that selectively permit access through membranes into and
out of cells, e.g. ion channels and transporter molecules;
Cell replication and protein synthesis
- controlled by DNA and RNA;
Storage sites
- where molecules are kept in an inactive form for subsequent
release and re-uptake, e.g. mast cells, blood platelets, neurones
19
20
Non-covalent interactions: the
forces at our disposal
Electrostatics (ion-ion, ion-dipole and dipole-dipole)

Hydrogen bonding

- stacking interactions

Dispersion and induction forces (van der Waals
forces)

Hydrophobic or solvatophobic effects
Inductive interactions
21
The formation of a drug-receptor complex is usually accompanied
by some charge redistribution, either within the drug or the receptor
(polarization), or between the two molecules (charged transfer).

Induced polarization occurs when a temporary dipole is induced in
nonpolar group by the field of a permanently charged ion or dipole.

Hydrogen bonds
22
In biological systems the most important hydrogen bonds are those
involving the oxygen and nitrogen atoms of the carboxyl, hydroxyl,
carbonyl, amino, imino and amide groups, which are responsible for
maintaining the tertiary structure of proteins and nucleic acids as well
as the binding of many drugs.
The strongest hydrogen bonds are formed between groups with the
greatest electrostatic character.

Electrostatic interactions
(ion-ion, ion-dipole, dipole-dipole)

23
c
ion-ion
O
O O
ion-dipole
dipole-dipole
Ione-ione nei cristalli (100-300 Kcal/M)
Ione-ione in sol.acq. ( 10 Kcal/M)
Ione-dipolo in sol.acq. (80-200 Kcal/M)
Dipolo-dipolo (1-7 Kcal/M)

- stacking interactions

24
H
edge-to-face
face-to-face
F
F F
F
F F
25
Interazione sfalzata
H
X
H
offset stacked

Hydrophobic interactions

26
When a nonpolar molecule is placed in water, stronger
water-water interactions are formed around the solute
molecule to compensate for the weaker interactions between
solute and water. This results in a increasingly ordered
arrangement of water molecules around the solute and thus
in a negative entropy of dissolution. The decrease in entropy
is roughly proportional to the nonpolar surface area of the
molecule. The association of two such nonpolar molecules in
water reduces the total nonpolar surface area exposed to the
solvent, thus reducting the amount of structured water, and
therefore providing a favorable entropy of association.

The hydrophobic effect is commonly estimated empirically
from measurements of the solubility of simple hydrocarbons
in water.

27
The nonpolar region of the receptor or deep binding cavity in a
protein is not directly solvated and nearby water is thought to form
an iceberg-like structure with each water forming four hydrogen
bonds with adjacent water molecules. The gain in free energy due
to an increase in entropy that results from disruption of the iceberg
water structure by the interaction and stabilization of two nonpolar
surfaces (drug-receptor) is known as hydrophobic bonding.

Hydrophobic Drug-Target
interactions

28
Origin of the hydrophobic effect
Guest
+ disorded H
2
O
H
O
H
H H
O O
H H
H
O
H
H
O
H
ordered H
2
O
etc
Guest
29
Langmuir (1919):isosteri quei composti o gruppi di
atomi con lo stesso numero e la stessa disposizione di
elettroni.
N di elettroni (e
-
) totali Isosteri
2 H
-,
He, Li
+
10 O
2-
, F
-
,Ne, Na
+
, Mg
2+
, Al
3+
18 S
2-
, Cl
-
, Ar, K
+
,Ca
2+
36 Br
-
, Kr, Rb
+
, Sr
2+
54 I
-
. Xe, Cs
+
, Ba
2+
14 N
2
, CO, CN
-
10 CH
4
, NH
4+
22 CO
2
, N
2
O, N
3-
, NCO
-
32 NO
3
-
, CO
3
2=
10 HF, OH
-
50 ClO
4
-
, SO
4
2-
, PO
4
3-
Struttura - Attivit e Progettazione dei
Farmaci: Isosteria e Bioisosteria
30
Parallelismo fra propriet fisiche di isosteri
secondo Langmuir
Propriet CO
2
N
2
O
Carica elettronica complessiva 22 22
Peso molecolare 44.01 44.02
Viscosit (20% 1 atm.) 148.10
-6
148.10
-6

Pressione critica (atm.) 77 77
Temperatura critica (C) 31.9 35.4
Conducibilit termica 0.0506 0.0506
Indice di rifrazione del liquido 1.190 1.193
Costante dielettrica del liquido (a 0C) 1.582 1.598
Solubilit in acqua (a 0C) 1.780 1.305
Solubilit in alcool (a 15C) 3.13 3.25
31
Legge dello spostamento degli idruri
secondo Grimm: l'unione di un atomo (o un
gruppo di atomi) ad un idrogeno porta ad un
aumento di un elettrone, essendo latomo di
idrogeno di dimensioni estremamente piccole;
quindi lidruro dellatomo (o del gruppo di
atomi) assume la configurazione elettronica e
propriet fisiche confrontabili con quello del
gruppo successivo .

32
33
N di atomi
di H
Gruppo nel Sistema periodico
IV V VI VII VIII ----
0 C N O F Ne Na
+

1 CH NH OH FH -
2 CH
2
NH
2
OH
2
FH
2
+

3 CH
3
NH
3
OH
3
+

4 CH
4
NH
4
+

N di e
-
6 7 8 9 10 11
34
Nel 1948 Erlenmeyer propose una nuova e pi
generale definizione di isosteria in accordo alla
quale devono considerarsi isosteri quegli atomi,
ioni o molecole che presentano lo stesso numero
di elettroni e quindi la stessa configurazione nello
strato elettronico periferico o di valenza. Estende
il campo degli isosteri a raggruppamenti con un
diverso numero totale di elettroni appartenti allo
stesso gruppo ma a periodo diverso del Sistema
Periodico.
35
Gruppo nel Sistema periodico = gruppi di isosteri di Erlenmeyer
IV V VI VII VIII ----
C N O F Ne Na
+

CH NH OH FH -
CH
2
NH
2
OH
2
FH
2
+

CH
3
NH
3
OH
3
+

CH
4
NH
4
+

Si P S Cl Ar K+
SiH PH SH ClH ---
SiH
2
PH
2
SH
2
---
SiH
3
PH
3
---
SiH
4
PH
4
+
36
Equivalenti di anello:
Hinsberg dal canto suo, osservando la stretta
somiglianza delle propriet di benzene e
tiofene propose l'equivalenza dei gruppi
-CH=CH- -S-
integrando tra di loro le diverse definizioni
proposte, diventava possibile ammettere la
isosteria di tutta una serie di eterocicli, una
piccola selezione dei quali mostrata di
seguito.

37
38
Va subito fatto rilevare che la isosteria di questi gruppi e cicli
si manifesta soprattutto nella forma e nel volume; infatti sono
evidenti diversit chimico-fisiche essenziali, quali la
distribuzione elettronica e tutte le conseguenze che questo
comporta a livello biologico. Tuttavia lo scopo principale del
chimico farmaceutico quello di introdurre modificazioni che
non alterino la capacit della molecola di essere riconosciuta
dal suo partner biologico, in modo tale da conservare il
meccanismo di azione.
39
40
Isosteri non classici.
Tutti gli isosteri precedentemente discussi sono
conosciuti come isosteri classici. Con il progredire
delle conoscenze stato proposto di considerare
isosteri tutti quei raggruppamenti che,
indipendentemente dal numero di elettroni,
possedevano caratteristiche steriche o di
ibridazione o di distribuzione di carica simili. Tali
isosteri sono detti non classici. Esempi di isosteri
non classici sono riportati qui di seguito:
41
R R
1
C
O
R R
1
S
O
R R
1
S
R N
C
O
R R
1
CH
H
2
C
O
O
R N
S
O
O
CN
Isosteri del gruppo carbonilico
Isosteri del gruppo carbossilico
HO R
1
C
O
OH S
O
HN R
1
S
O
O
H
2
N
P
HO O
O
RO
P
HO O
Struttura - Attivit e Progettazione
dei Farmaci: Isosteria e Biisosteria
42
Isosteri del gruppo ossidrilico
OH
NH
C O
R
NH
S
R
O
O NH
C O
H
2
N
CH
2
OH
NH
CN
O
C O
H
2
N
(precursore)
dei Farmaci: Isosteria e Bioisostria
43
HO
HO
H
N
N
N
O
HO
X= O; NR
X
O
HO
Isosteri dellanello catecolico
Isosteri degli alogeni
Cl
Br CF
3
CN
N CN
CN
O CN S CN
dei Farmaci: Isosteria e Biososteria
44
Esempi
N
N N
N
N
H
N
H
C
OH
C
O HO
O
H
2
N
O
N
N N
N
N
H
N
H
C
OH
C
O HO
O
H
2
N
O
OH NH
2
Acido folico Aminopterina
H
2
N
N
H
N
O
H
2
N
O
N
O
Procaina (novocaina) Procainammide
dei Farmaci: Isosteria e Bioiosteria
45
Esempi
N
N
N
N
S
Antergan Diatrin
H
2
N
S
N
H
H
2
N
S
N
H
Sulfapiridina
Sulfatiazolo
O O O O
N N
S
dei Farmaci: Isosteria e Bioisosteia
46
Esempi
dei Farmaci: Isosteria e Bioisoteria
47
Esempi: Il dietilstilbestrolo e lestradiolo hanno
un rapporto di potenza prossimo allunit
dei Farmaci: Isosteria e Bioissteria
48
49
Predizione della Bioisosteria assistita da computer
50
La Bioisosteria funziona!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
dei Farmaci: Isosteria e Bioisostria
51
Qualche volta no!
dei Farmaci: Isosteria e Bioisoseria
52
Pu modificare la selettivit di un farmaco
H
2
N
S
N
H
O O
O
N
H
H
3
C
S
N
H
O O
O
N
H
Carbutamide Tolbutamide
TOSSICITA
53
H
3
C
S
N
H
O O
O
N
H
Cl
S
N
H
O O
O
N
H
Tolbutamide Clorpropamide
Modificare la farmacocinetica
54
Migliorare la Bio-stabilit di prodotti biologici
55
Migliorare lattivit, la tollerabilit e fornire utili informazioni
sullinterazione con il target biologico
dei Farmaci: Isosteria e Bioissteria
La separazione degli isomeri
geometrici (E-Z) ha permesso
di stabilire la conformazione
attiva di questa classe di
farmaci
Stereochimica
56
Nellintervallo tra somministrazione ed effetto farmacologico i farmaci
vengono a trovarsi in numerose e complesse situazioni.
Le pi importanti:
Attraversamento delle membrane cellulari
Accesso alla sede dazione
Sono processi che dipendono in larga misura dalle loro propriet
chimico fisiche.
Poich questi processi sono in gran parte stereospecifici chiaro che
la stereochimica di un farmaco, ossia la sua configurazione spaziale o
struttura tridimensionale gioca un ruolo importante nel condizionare le
propriet farmacologiche.
57
Isomeria ottica, geometrica,
conformazionale
Isomeri ottici:
Composti che differiscono tra loro solo nel potere rotatorio, cio, nella
capacit di ruotare il piano della luce polarizzata.
Isomero (+) da sinistra verso destra
Isomero (-) da destra verso sinistra

Gli enantiomeri si possono definire isomeri ottici in cui la disposizione di atomi
o gruppi attorno al centro asimmetrico tale che essi differiscano tra loro cos
come la mano destra differisce dalla mano sinistra: essi sono immagini
speculari non sovrapponibili.
Gli enantiomeri non si
differenziano nelle altre propriet
fisiche, leventuale diversit di
attivit biologica deve essere
attribuita alla diversa
configurazione o stereochimica
58
Cahn, Ingold e Prelog: sistema per la
specificazione dei centri di asimmetria
Lattribuzione della
configurazione assoluta ad uno
stereo-centro (carbonio
asimmetrico) prevede:
a) in primo luogo lassegnazione
delle priorit ai 4 sostituenti legati
al carbonio sp3. Questo viene
fatto confrontando il numero di
massa dei singoli atomi. Se gli
atomi sono gli stessi vanno
considerati quelli legati in
successione.

b) losservazione va compiuta disponendosi dalla parte opposta al sostituente
con priorit minore.
c) Va determinato il senso di rotazione che conduce dal sostituente a priorit
maggiore a quello con priorit minore. Se la rotazione oraria allora la
configurazione R. nel caso opposto S.

59
Esempio:
Acido (-) lattico (R)
Acido (+) lattico(S)
60
I composti 1, 2 sono
enantiomeri o immagini
speculari non
sovrapponibili, mentre il
composto 3 il
diastereoisomero di 1 e
2 cio un isomero che
non limmagine
speculare di 1 e 2.
I diastereoisomeri possono presentare differenze significative nelle propriet
fisiche come solubilit, coefficiente di partizione, P.F. e di conseguenza anche
differenze di attivit biologica. Inoltre il diastereoisomero non otticamente
attivo poich possiede un piano di simmetria e le rotazione (+) e (-) dei due
centri chirali sono uguali ed opposte annullandosi a vicenda.
1 2 3
61
Rappresentazione schematica dell'interazione enzima
substrato:
a) il ligando enantiomero si adatta allenzima;
b) il ligando enantiomero non si adatta allenzima.
Le differenze nellattivit biologica degli isomeri ottici dipende dalle loro capacit
di interagire selettivamente con un centro asimmetrico del sistema biologico.
La causa di queste differenze facilmente schematizzabile:
Consideriamo una
generica molecola in
cui il carbonio
asimmetrico
possiede quattro
sostituenti diversi che
si legano o hanno
unarea
complementare in
zone della superficie
del recettore, solo
uno degli enantiomeri
possiede la corretta
disposizione per una
interazione a tre
punti.
62
La differenza di attivit biologica potrebbe anche essere dovuta a una
diversa distribuzione nellorganismo come pure a differenti propriet del
complesso F-R quando il numero di gruppi interagenti convenientemente
orientati inferiore allottimale.
Differenze nella distribuzione si osservano quando gli isomeri ottici vengono
selezionati da qualche altro centro asimmetrico del sistema biologico prima che
lisomero raggiunga il recettore specifico:
FARMACO
Selettivit di
membrana
Metabolismo
selettivo
Recettori
non
specifici
(ZONE DI
PERDITA)
RECETTOR
E
RISPOSTA
ATTESA
Un farmaco otticamente attivo pu anche non essere soggetto a queste
limitazioni. Tuttavia chiaro che tutti questi processi selettivi possono
contribuire a potenziare gli effetti biologici di uno dei due isomeri.
63
Nellinterazione degli antipodi ottici dellepinefrina con il corrispondente sito
recettoriale, solamente nellisomero (-) lOH correttamente orientato per
consentire il massimo dellinterazione.
Questo spiega la maggiore attivit della (-) epinefrina rispetto a quella
dellisomero (+).
Sito anionico
Sito anionico
Recettore
non occupato
Recettore Interazioni - Interazioni -
64
La stereochimica ha un ruolo importante nella metabolizzazione dei farmaci
otticamente attivi.
Acetilcolinaesterasi eritrocitaria - un
enzima idrolitico che scinde la
lactoilcolina nei suoi costituenti (acido
lattico e colina).
Lidrolisi dellisomero L-(+) e molto
pi rapida di quella del
corrispondente D-(-).
La configurazione al centro chirale
assicura, nel caso dellisomero (L) la
corretta orientazione della catena nel
sito attivo dellenzima, che non pu
essere
ottenuta nel caso del (D).
Gli enzimi metabolizzanti (otticamente attivi) legandosi a farmaci racemi
(substrati) formano dei complessi diasteroisomerici che avranno propriet
chimico fisiche differenti. Le reazioni metaboliche successive decorreranno a
velocit diverse cio la metabolizzazione sar stereoselettiva.
Un farmaco metabolizzato stereoselettivamente potr avere attivit ridotta o
accresciuta a seconda che il depositario di questa attivit sia il farmaco o il
matabolita
65
Le differenze di attivit tra gli enantiomeri di un farmaco possono essere
causate da reazioni stereoselettive con recettori non specifici (zone di perdita)
ma che presentano una certa somiglianza sterica con il recettore specifico.
Queste interazioni possono rimanere senza risposta, e causare quindi la
perdita totale dellattivit del farmaco, oppure dare una risposta diversa da
quella attesa.
possibile che lisomero potenzialmente pi attivo possa dare una risposta
inferiore perch ha reagito con un recettore non specifico; in questo caso
lattivit pu venire ripristinata se si ha laccortezza di bloccare il recettore
interferente con una molecola il cui centro chirale sia simile a quello del
farmaco.
66
Esempi dellimportanza della
stereochimica nella chimica
farmaceutica
The two enantiomers of
thalidomide:
Left: (S)-thalidomide
Right: (R)-thalidomide
Farmaco prescritto negli anni 50-60 per trattare la nausea mattutina delle donne in
gravidanza. Il farmaco fu scoperto essere causa di focomelia nei bambini appena nati.
Si poi scoperto che uno degli enantiomeri era sicuro mentre latro possedeva effetti
teratogeni.
Nel corpo umano la talidomide subisce racemizzazione: perfino se viene ingerito uno
dei due isomeri laltro viene prodotto.
Oggi viene utilizzato nel trattamento della lebbra associato alluso di contraccettivi.
39
67
Anche nella morfina e
in generale negli
analgesici narcotici, la
stereochimica riveste
un ruolo
importantissimo per
lattivit biologica.
Sebbene presenti 5
centri chirali (5R, 6S,
9R, 13S, 14R) ha solo
16 enantiomeri e non
32. Questo dovuto alle restrizioni strutturali sui
carboni 13 e 14 che presentano, anche nei
derivati benzomorfanici, configurazioni cis.
Linversione da configurazione al C6 porta ad un
aumento della attivit mentre, linversione di
configurazione ai punti di giunzione degli anelli B
e C da cis a trans porta lattivit a circa un
decimo.
La morfina naturale levogira (-) ed un
potente narcotico, lisomero (+) non ha attivit.
68
Isomeria geometrica o isomeria cis trans
indica un particolare tipo di diasteroisomeria conseguente a una
rotazione limitata attorno ad un legame, come nei composti olefinici.
Cis quando i gruppi di riferimento
sono dallo stesso lato del piano della
molecola .
Trans quando si trovano da lati
opposti

Lisomeria geometrica non conferisce necessariamente attivit ottica al
composto, ma se la struttura asimmetrica gli isomeri possono risultare
otticamente attivi.
69
Le differenze di reattivit degli isomeri geometrici a livello recettoriale
possono essere facilmente schematizzate in questo modo:
Se linterazione del composto con il recettore coinvolge il contemporaneo
intervento di tre sostituenti dellanello ciclopentanico, allora solo lisomero CIS
assicura una pi efficace complementariet e quindi la risposta biologica
attesa.
70
Le differenze di attivit biologica degli isomeri geometrici possono essere
attribuite, almeno in parte, a differenze nelle distanze interatomiche di gruppi
essenziali per lattivit.
HO
OH
TRANS
HO
CIS
OH
Un esempio rappresentato dalla
molecola del dietilstilbestrolo dove
lisomero trans 14 volte pi attivo
di quello cis.
La correlazione tra isomeria
geometrica ed attivit biologica
non sono state finora molto
approfondite a causa delle
differenze talvolta notevoli, nelle
propriet fisiche degli isomeri
geometrici.
71
Isomeri conformazionale
stata definita da Eliel come la disposizione spaziale non identica che
gli atomi di una molecola possono assumere per rotazione attorno a uno o
pi legami semplici.

Configurazioni diverse si producono solamente per rotazione attorno a
legami tra atomi portanti almeno un sostituente diverso.
Poich la "barriera energetica" non molto elevata, intorno al legame carbonio-
carbonio dell'etano si pu avere libera rotazione che in effetti avviene attraverso
un rapido passaggio da una conformazione sfalsata ad un'altra. La barriera di
energia fra le due forme limite si dice tensione torsionale ed di 3 kcal/mol
nel caso dell'etano.
Per esempio la molecola delletano pu assumere
per rotazione intorno al legame C-C un numero
praticamente infinito di conformazioni, di cui
leclissata e la sfalzata sono rispettivamente gli
estremi a pi alto e a pi basso contenuto
energetico
La conformazione sfalsata (I) pi stabile (ha una
energia potenziale inferiore alla eclissata (II) di
circa 3 kcal/mol) e ci significa che la molecola
dell'etano passa la maggior parte del proprio
tempo nella disposizione sfalsata (I).
72
Etano in conformazione sfalsata
Etano in conformazione eclissata
73
74
Conformazioni estreme
dell'etano
75
Profilo dell'energia potenziale dei conformeri
dell'etano
Angolo diedro
76
L'animazione illustra la relazione tra energia potenziale
dell'etano ed il suo angolo diedro
77
Barriera di potenziale:

Nella reazione di interconversione dei due isomeri conformazionali
etano eclissato => etano sfalsato DH = -1,25 kcal/mol

Il DH quindi DH = -17,42 + 16,17 = -1,25 kcal/mol (il valore sperimentale -
2,8 kcal/mol)
La forma sfalsata pi stabile di quella eclissata di circa 1,25 kcal/mol.
In prima approssimazione potete considerare DG circa uguale a DH, quindi
siete in grado di calcolare il valore (approssimato) della K di equilibrio per
questa reazione applicando la relazione:
DG = - RT lnK
da cui
lnK = - DG / RT
lnK = 1,25 x 4184 / 8,31 x 298 = 2,11
K = 8,25
La K di equilibrio quindi K = 8,25.
Questo permette di concludere che, anche con una barriera di potenziale cos
piccola (1,25 kcal/mol), la forma sfalsata dell'etano circa 8 volte pi
abbondante di quella eclissata. In altre parole una molecola di etano in
rotazione conformazionale resta per un tempo 8 volte maggiore nella forma
sfalsata rispetto a quella eclissata.
78
Le conformazioni che corrispondono a un minimo
di energia si dicono isomeri conformazionali (o
semplicemente conformeri): essi differiscono a
causa della rotazione attorno al legame semplice e
sono quindi interconvertibili. Le forme "anti" e
"gauche" del butano sono dunque isomeri
conformazionali.
L'isomeria conformazionale non deve essere
confusa con l'isomeria configurazionale in cui gli
isomeri differiscono per la orientazione spaziale
degli atomi o dei gruppi e non sono
interconvertibili per semplice rotazione di un
legame .
Anche nel caso del n-butano la barriera torsionale sufficientemente bassa
(56 kcal/mol) da consentire la libera rotazione. Le conformazioni possibili
sono in questo caso pi numerose; di esse le pi stabili sono la "anti" e la
"gauche" (contengono un'energia potenziale minore).
79
Butano in conformazione
anti
Butano in conformazione
sfalsata
80
Butano in conformazione sfalsata gauche
Butano in conformazione eclissata a 0
81
Quattro conformeri del butano
82
Profilo dell'energia potenziale dei conformeri del butano
83
84
Barriera di potenziale:

Calcolate innanzitutto la differenza di entalpia tra la conformazione del
butano sfalsata anti e quella eclissata a 0 relativa alla trasformazione:

Butano eclissato 0 => Butano sfalsato 180 anti DH = - 3,28 kcal/mol

DH = - 31,14 + 27,86 = - 3,28 kcal/mol (il valore sperimentale 4,5
kcal/mol)

La K di equilibrio per la reazione quindi circa:
lnK = 3,28 x 4184 / 8,13 x 298 = 5,54
K = 255

La K di equilibrio quindi K = 255.

Quindi una molecola di butano che resta per un attimo nella
conformazione eclissata a 0 resta poi un tempo 255 volte pi lungo nella
conformazione sfalsata 180 anti pi stabile.
85
Nello stesso modo si pu valutare la differenza di energia tra la
conformazione anti e quella gauche.
Butano sfalsato 60 gauche => Butano sfalsato 180 anti DH = - 0,72
kcal/mol
DH = - 31,14 + 30,42 = - 0,72 kcal/mol (in ottimo accordo con il valore
sperimentale di 0,8 kcal/mol)
Qui la differenza di energia moto minore quindi anche la forma gauche
relativamente stabile.
Nei cicloalcani, per esempio, la forma
gauche la conformazione pi stabile
che la molecola pu assumere.
Quando invece consideriamo alcani
lineari, la conformazione che assumono
in fase solida quella anti, mentre in
fase liquida la molecola ha pi libert di
movimento.
In ogni caso quando si disegna un
alcano preferibile utilizzare la
conformazione anti che porta a
disegnare le catene disponendo i
carboni a zig-zag
86
Di solito le molecole aciliche assumono la conformazione pi stabile quando i
gruppi pi grandi si trovano alla maggiore distanza possibile luno dallaltro.
Lunica eccezione a questa regola si osserva quando i gruppi che si
fronteggiano manifestano delle forze di attrazione invece che di repulsione:
C
H
HO CH
3
C
H
OH H
3
C
C
H
H
3
C O
C
CH
3
O H H
H
In questo caso la
formazione di legami
idrogeno intramolecolari
favorisce la conformazione
sghemba rispetto alla
sfalsata.
La struttura ciclica di maggior interesse per il chimico farmaceutico
quella del cicloesano, presente in un gran numero di farmaci e di composti
naturali, questo carbociclo pu esistere in due conformazioni a sedia e a barca
in cui ciascun atomo di carbonio conserva langolo di legame di 109,28
87
La conformazione a sedia e di gran
lunga pi favorita perch non esistono
legami eclissati, mentre nella forma a
barca sono presenti due legami
eclissati ed uninterazione repulsiva di
Van der Waals tra le coppie di atomi di
idrogeno disposti ad asta di bandiera.
Conformazione a sedia (a) e a barca
(b) per la molecola di cicloesano;
ogni trattino rivolto verso l'esterno
indica un legame CH. E' evidente
che esistono interazioni diverse fra i
vari H a seconda della
conformazione (per esempio H
1
e H
2

saranno soggetti a repulsione
elettronica maggiore nel caso b);
perci la conformazione a barca
sar ad energia maggiore di quella a
sedia a, in cui i legami CH sono o
paralleli al legame C-H
1
o diretti
radialmente verso l'esterno come C-
H
2
.
88
Il conformero a barca pu attenuare linterazione repulsiva assumendo una
conformazione detta a barca distorta che risulta essere 5,3 Kcal/mol,
rispetto ai 6,8 Kcal/mol di quella a barca, meno stabile rispetto a quella a
sedia
89
Conformational Energy Profile of
Cyclohexane
TC = sedia ritorta
B = barca
TB = barca ritorta
C = sedia
90
Il cicloesano a meno di
condizioni eccezionali adotta
la conformazione a sedia
dove sei atomi di idrogeno
sono disposti radialmente
rispetto allasse ternario di
simmetria della molecola
cio in posizione equatoriale
e sei paralleli allasse
ternario: tre sopra e tre sotto
il piano
91
Nel cicloesano sostituito la conformazione a sedia con il numero maggiore
di sostituenti equatoriali in genere la pi stabile.
Se uno dei sostituenti voluminoso la conformazione adottata quella che
permette a questo gruppo la configurazione equatoriale.
Complessivamente, l'isomero
trans pi stabile del cis poich
nella sua forma pi stabile esso
contiene due gruppi equatoriali,
posizioni che offrono pi spazio a
gruppi voluminosi: vi un minor
ingombro sterico e quindi un
minor contenuto di energia
potenziale nella molecola.
Per esempio il 1,2-dimetilcicloesano pu esistere in due configurazioni
diverse, cis e trans, che diventano quattro strutture differenti per effetto della
interconversione delle conformazioni a sedia.
92
Fa eccezione il trans 1,2- dialogenocicloesano in cui gli atomi di alogeno
voluminosi e fortemente polari assumono la configurazione diassiale per
ottenere linterazione repulsiva che massima in quella equatoriale.
1,2-diclorocicloesani
93
Lo studio della conformazione delle molecole dei farmaci trova la sua
giustificazione nel fatto che i siti attivi dellenzima e di altre superfici recettoriali
con i quali interagiscono hanno carattere stereoselettivo o stereospecifico.
Un recettore pu interagire solamente con una delle numerose conformazioni
che la molecola flessibile pu assumere, cio la conformazione farmacoforica
in cui tutti i gruppi implicati nellinterazione hanno una disposizione spaziale
complementare a quella dei corrispondenti siti attivi della superficie
recettoriale .
Nellinterazione con il recettore, la molecola in grado di adottare la
conformazione richiesta pu agire da agonista o da antagonista.
Agonista: provvisto
di gruppi qualificanti
per il recettore e per
la sua attivazione
Antagonista: provvisto di
gruppi per lancoraggio al
recettore ma manca del gruppo
per provocare la risposta
biologica
Antagonista ed
Enantiomero da a: pu
legarsi al recettore ma
non attivarlo
94
I gruppi a e b del farmaco sono essenziali per la combinazione con il recettore,
mentre c induce la risposta; una molecola sprovvista di c occuper
probabilmente larea recettoriale senza suscitare nessuna risposta biologica.

Lisomero ottico della molecola originale potrebbe agire da antagonista perch
nella conformazione che assicura loccupazione del recettore c escluso
dallinterazione.
C da tenere in considerazione il fatto che la conformazione farmacofora
che permette la formazione del complesso farmaco-recettore non
necessariamente la conformazione preferita nello stato cristallino ma
pu essere anche quella termodinamicamente sfavorita.
Infatti per ovviare a questo problema i chimici farmaceutici hanno elaborato
un metodo che consiste nella sintesi e nella valutazione di modelli rigidi di
molecole flessibili terapeuticamente interessanti.
Il metodo presenta lo svantaggio che passando da una struttura flessibile a
una rigida si apportano delle modificazioni chimico-fisiche al composto che
devono essere prese in considerazione al momento della valutazione dei
risultati biologici.
I migliori risultati si sono raggiunti quando il modello rigido e la molecola
originale sono il pi possibile simili per dimensioni e peso molecolare.
95
La molecola flessibile dellacetilcolina
stata oggetto di numerosi studi
Lacetilcolina agisce rispettivamente
sul recettore muscarinico e nicotinico
causando determinate risposte e
venendo quindi idrolizzato dallenzima
acetilcolinesterasi.
96
Numerosi studi di modelli rigidi dellacetilcolina sembrerebbero indicare che
per il recettore nicotinico sia necessaria una forma cisoide, mentre per il
recettore muscarinico una forma transoide.
Conformazione
cisoide
dellacetilcolina
Conformazione
cisoide
dellacetilcolina
su supporto
rigido (trans
decalina)
Modello rigido
ciclopropilico cisoide
dellacetilcolina
Conformazio
ne transoide
dellacetilcoli
na
Conformazione
transoide
dellacetilcolina su
supporto rigido (trans
decalina)
Modello rigido
ciclopropilico
transoide
dellacetilcolina
Nel modello che
utilizza come
supporto rigido la
trans-decalina
lattivit
acetilcolinesterasic
a risulta essere
piuttosto modesta
a causa della
notevole
sproporzione tra la
dimensione della
molecola flessibile
e del supporto
rigido.
Nel derivato ciclopropilico, che si differenzia di poco dalla molecola originale,
lattivit acetilcolinesterasica ancora molto elevata.
Lattivita farmacologica di questi modelli rigidi dellacetilcolina rafforza la tesi che
la forma transoide sia responsabile dellattivit muscarinica e venga idrolizzata
pi rapidamente dallenzima.
97
98
99

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101

102

103
Ligand structure information
Ligand structure drug design
EXPERIMENTS
HOMOLOGY MODELING
Target structure information
Target-based drug design
MD simulations
QSAR modeling
Target-based virtual screening
Lead identification
Lead optimization
Experimental validation
Molecular docking Pharmacophore modeling De novo drug design
Ligand-based virtual screening
DRUG CANDIDATE
Flowchart of molecular modeling methodology applied in
rational drug design
A.A. Skjevik et al.
Future Med. Chem. 1, 49-63 (2009)

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Prof.

Elias Maccioni Chimica Farmaceutica I anno 2011/2012 CTF Farmacia

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