La artrosis (OA) es una patologa degenerativa de las articulaciones que se caracteriza por la

degradacin del cartlago articular hialino. Su progresin es lenta y tiene una etiologa mltiple
que implica el envejecimiento, la obesidad y la influencia gentica como algunos de los
factores que favorecen el desarrollo de la OA. En su fase final refleja una insuficiencia de los
procesos de reparacin del cartlago, resultando en la degradacin de la matriz extracelular,
muerte del condrocito (por apoptosis) y prdida total de la integridad del cartlago. El
condrocito es el nico tipo celular presente en el cartlago maduro y causante de la reparacin
del tejido daado. Sin embargo, el desarrollo de esta patologa no slo afecta al cartlago, sino
a toda la estructura articular, incluyendo el hueso subcondral y el tejido sinovial. En esta
revisin se evaluarn estos cambios desde el punto de vista molecular y celular y se revelar la
complejidad de esta patologa que incluye mltiples cambios en la estructura articular.
Artculo

Introduccin

La artrosis (OA) es una patologa degenerativa de las articulaciones que se caracteriza por la
degradacin del cartlago articular hialino. El envejecimiento del organismo se asocia de forma
importante con la presencia de esta patologa. Una caracterstica importante de la OA es su
lenta progresin, de forma que la prdida de la integridad articular slo puede detectarse al
cabo de aos de evolucin. En su fase final, la OA, refleja una insuficiencia de los procesos de
reparacin del cartlago, y da como resultado la degradacin de la matriz extracelular (MEC),
muerte de los condrocitos y la prdida total de la integridad del cartlago1. Sin embargo, el
desarrollo de esta patologa no slo afecta al cartlago, sino a toda la estructura articular,
incluyendo el hueso subcondral, el tejido sinovial, la cpsula articular y los tejidos blandos
periarticulares2 (fig. 1).



Figura 1. Mecanismos de regulacin en el cartlago articular y en el tejido sinovial de la
articulacin artrsica (nicamente se reflejan los factores catablicos, de forma simultnea se
disparan factores anablicos compensadores, en la artrosis se produce una prevalencia de los
catablicos: 1) los factores etiolgicos, independientemente de cules son, desencadenan en
el condrocito el programa catablico; 2) como resultado del programa catablico existe un
aumento de la sntesis de los mediadores proinflamatorios (aqu representamos nicamente a
la interleucina [IL] 1 y el factor de necrosis tumoral [TNF]); 3) la IL-1 puede actuar sobre otros
condrocitos del cartlago favoreciendo la sntesis de otros factores catablicos como otras
citocinas, el xido ntrico (NO), las prostaglandinas (Pg) y las metaloproteasas (MMP) que
degradan el cartlago; 4) la IL-1 tambin puede actuar sobre el tejido sinovial, que es capaz de
sintetizar MMP que contribuyen a la destruccin del cartlago articular y factores
proinflamatorios como otras citocinas y PGE2, que pueden actuar sobre el cartlago y
perpetuar el programa catablico en los condrocitos, y 5) los fragmentos de cartlago liberados
al espacio articular como consecuencia de la degradacin tienen capacidad para estimular la
sntesis de factores inflamatorios por el tejido sinovial. LIF: leukemia inhibitory factor.



La etiologa exacta de la OA est lejos de ser totalmente entendida, a pesar de ser la patologa
reumatolgica ms comn y, probablemente tambin la patologa mdica de cuya presencia
hay constancia desde hace ms aos2. S, sabemos que los cambios estructurales que
observamos en la OA son debidos a la combinacin de diversos factores que van desde
factores mecnicos a bioqumicos3. Entre los distintos factores que se han identificado
ltimamente, cabe destacar los factores mecnicos, por ser realmente importantes en el inicio
y la evolucin de la enfermedad4 y los factores endgenos, como la mutacin del colgeno
tipo II5.

Clsicamente, el concepto general de OA otorgaba mayor nfasis a la activacin directa del
cartlago y del hueso subcondral y daba menor importancia al tejido sinovial. Hoy da, sabemos
que en las fases finales de la artrosis, la membrana sinovial desarrolla una respuesta
inflamatoria que contribuye de manera decisiva en la patogenia y en el grado de expresividad
clnica de la enfermedad. En este sentido, los cambios patolgicos que se producen en la
membrana sinovial de un paciente con un grado severo de OA son prximos a los cambios
observados en la membrana sinovial de un paciente con artritis reumatoide (AR)6.

Existen varias teoras que intentan explicar por qu se produce este fallo articular. La teora
ms generalizada defiende que es en el cartlago articular donde se produce la prdida del
equilibrio entre el programa catablico y anablico del condrocito, lo cual origina el
desequilibrio entre la sntesis y degradacin de la matriz extracelular del cartlago articular. El
resultado final es una destruccin acelerada de la MEC, principalmente por las enzimas
proteolticas procedentes de los propios condrocitos y de las clulas sinoviales, seguida por
alteraciones en los sistemas de reparacin del cartlago.

Por ltimo, recientemente ha surgido una nueva hiptesis que, de confirmarse supondra, un
nuevo abordaje en el tratamiento de la OA. Esta hiptesis sugiere, que el origen de la OA es
consecuencia de un desorden sistmico que afectara a la diferenciacin de las clulas
estromticas y al metabolismo lipdico. Se basa en una serie de observaciones: la estrecha
relacin de esta patologa con la obesidad, el origen comn mesenquimtico de las clulas que
constituyen todos los tejidos que forman la cavidad articular, y el posible papel de los
mediadores neuroendocrinos (como la leptina) en la regulacin de la masa sea7.

En este captulo haremos una revisin de aquellos elementos y mecanismos que de alguna
forma estn involucrados con la OA, haciendo especial nfasis en la OA humana.

Fisiopatologa del cartlago articular hialino en la artrosis

Cambios en el nmero de clulas y patologa artrsica

El condrocito es el nico elemento celular presente en el cartlago articular normal, y por tanto
desempea un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad de la matriz
extracelular del cartlago; as como en la reparacin del tejido daado. La OA se caracteriza por
un dramtico cambio en el nmero de clulas1 (fig. 2). El nmero de clulas va a depender del
equilibrio entre nacimiento (mitosis) y muerte celular. En los ltimos aos ha cobrado especial
relevancia el papel que la muerte celular pueda desempear en la homeostasis celular del
cartlago. En este sentido, existen 2 formas de muerte celular: apoptosis y necrosis. La principal
diferencia entre ellas radica en que la muerte celular por apoptosis (suicidio celular), no
desencadena respuesta inflamatoria. Es un proceso activo bajo control molecular y por ello
requiere un consumo de energa. Energa que se emplea en desmantelar de forma ordenada
las estructuras celulares impidiendo, de este modo, el dao tisular8.



Figura 2. Histologa del cartlago articular normal y artrsico. Paneles A y B: en la capa
superficial o zona I, los condrocitos son algo ms pequeos y aplanados, estn situados de
forma paralela a la superficie articular. En la zona media o zona II, que representa entre el 60-
40% de todo el cartlago, los condrocitos son algo ms grandes, esfricos y se encuentran solos
o en grupos. En la zona III o profunda, los condrocitos son ms elpticos, forman columnas y se
orientan perpendicularmente a la superficie. En la zona IV o calcificada, los condrocitos estn
ms esparcidos. Los paneles C y D muestran los cambios tpicos del cartlago artrsico, se
produce un descenso en el contenido de la matriz extracelular y del nmero de condrocitos,
principalmente en las capas I y II. Esta hipocelularidad se ocasiona por un incremento en la
apoptosis de los condrocitos artrsicos.



La muerte celular del condrocito por apoptosis conduce a un cartlago hipocelular que puede
ser consecuencia de un programa intrnseco que se activa en los condrocitos senescentes, o
que puede ser causa de factores extrnsecos, tales como citocinas que estimulan la
degradacin de la matriz y/o activan los receptores de muerte celular9. Nuestro grupo ha
publicado que los condrocitos procedentes de cartlagos artrsicos tienen las caractersticas
morfolgicas de la apoptosis1. Sin embargo, los mecanismos extracelulares e intracelulares
que intervienen en la apoptosis de los condrocitos articulares humanos no son completamente
conocidos.

El papel que el xido ntrico (NO) desempea como mediador de la patologa articular es
evidente. En este sentido, se ha demostrado que el NO inhibe la proliferacin de los
condrocitos e induce apoptosis en los condrocitos articulares humanos10. Cada vez son ms
numerosos los datos que demuestran el papel clave que desempea la mitocondria en el
desarrollo del proceso apopttico de los condrocitos11-13. Los resultados obtenidos
demuestran que, tanto el exceso de NO que se encuentra en el tejido artrsico, como las
alteraciones en la cadena respiratoria mitocondrial que presentan los condrocitos artrsicos,
podran intervenir en la apoptosis del condrocito14.

Durante la apoptosis se activan unas enzimas proteolticas intracelulares denominadas
caspasas. Las caspasas constituyen una familia de cistena proteasas, que se expresan
constitutivamente como zimgenos (procaspasas) y que requieren ser escindidas para ser
activadas. Basndonos en su funcin, las caspasas se dividen en 3 categoras funcionales:
caspasas involucradas en la maduracin de citocinas (caspasas 1, 4, y 5), caspasas efectoras
(caspasas 3, 6, y 7), y caspasas iniciadoras (caspasas 8, 9, y 10)15. La activacin de la cascada
de las caspasas parece desempear un papel esencial en el mecanismo por el cual el NO media
la apoptosis en los condrocitos. En esta lnea, nuestro grupo ha analizado como el NO, junto
con la interleucina-1 (IL-1 ) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF- ), inducen la
expresin y la modulacin de los diferentes miembros de la familia de las caspasas en
condrocitos normales y tambin en condrocitos artrsicos. El NO, el TNF- , y la IL-1 inducen
la expresin de las caspasas 3, 8, y 7. La caspasa 1 nicamente es inducida por el TNF- 16.

Otra familia de protenas importantes en relacin con la apoptosis es la familia de protenas de
muerte celular Bcl-2. Esta ltima comprende 2 subfamilias: protenas antiapoptticas
(subfamilia Bcl-2) y protenas proapoptticas (subfamilia bax). En esta lnea, diversos estudios
demuestran como Bcl-2 en OA desarrolla un papel fundamental en la supervivencia de los
condrocitos17.

Finalmente, el ligando de Fas (LFas) es una de las principales citocinas que regulan la apoptosis
en diversos sistemas biolgicos. En este sentido, recientemente se ha visto que Fas y LFas se
expresan en condrocitos articulares, lo que sugiere que la activacin de este sistema puede
contribuir a la apoptosis en el condrocito. Los condrocitos de la regin superficial del cartlago
en la OA expresan Fas, que tras la unin de LFas puede inducir la apoptosis del condrocito9. Es
de destacar que es precisamente aqu en donde se localizan un mayor nmero de clulas
apoptticas. Sin embargo, la concentracin de LFas en lquido sinovial artrsico es muy baja.

Mediadores de la inflamacin implicados en la artrosis

Los condrocitos presentan la capacidad de producir gran variedad de mediadores de la
inflamacin: proteasas (colagenasas, estromelisinas, agrecanasas), citocinas proinflamatorias
(IL-1 , IL-1 &abeta; , TNF- , IL-8, IL-17, IL-18, protena quimiotctica para monocitos [MCP-
1], RANTES), citocinas antiinflamatorias y antagonistas (IL-4, IL-10 e IL-13), factores de
crecimiento (factor de crecimiento semejante a la insulina [IGF], factor transformador del
crecimiento *TGF- +), radicales libres (NO) y mediadores lipdicos (prostaglandina E2 [PGE2],
leucotrieno B4 [LTB4]) (tabla 1)18.



Metaloproteasas. El control del depsito de la matriz del cartlago no se realiza exclusivamente
para la produccin de los distintos componentes de la matriz extracelular, fundamentalmente
proteoglicanos (PG) y colgeno tipo II, sino que es el resultado del equilibrio entre produccin
y degradacin19. En condiciones normales, el condrocito mantiene un equilibrio estricto entre
la sntesis y la destruccin de sustancias que produce habitualmente. En condiciones
patolgicas el condrocito responde a diversos estmulos con la produccin de mediadores de la
inflamacin y enzimas, que alteran su metabolismo habitual. Como hemos comentado
anteriormente, el rasgo principal de la OA es la destruccin progresiva de la matriz del
cartlago (figs. 1 y 2). Esta destruccin de las molculas de la matriz del cartlago implica la
accin de unas enzimas proteolticas denominadas metaloproteasas (MMP)20. Estas enzimas
desempean un papel clave en la degradacin irreversible de la arquitectura articular normal.
Esta familia de enzimas se compone, al menos, de 18 miembros, que estructuralmente se
clasifican en 5 subgrupos: a) colagenasas (MMP-1, MMP-8, MMP-13); b) gelatinasas (MMP-2,
MMP-9); c) estromelisinas (MMP-3, MMP-10); d) estromelisinas de membrana (MMP-14,
MMP-15), y e) otras (MMP-7, MMP-12). La actividad enzimtica de estas enzimas est
estrictamente controlada por sus inhibidores especficos, denominados inhibidores de tejido
de MMP (TIMP). Se han identificado 3 formas diferentes de inhibidores de MMP en los tejidos
de la articulacin humana: TIMP-1, TIMP-2 y TIMP-3. Todos ellos se encuentran presentes en el
cartlago y se sintetizan por los condrocitos OA. Las MMP se secretan en forma de proenzima
inactiva y requieren ser activadas para poder ejercer su efecto biolgico. En el cartlago
artrsico, existe un desequilibrio entre la cantidad de TIMP y las MMP, y se produce una
deficiencia relativa de los inhibidores. Se ha observado un desequilibrio similar entre la
concentracin de MMP y los TIMP en el lquido sinovial de la OA y en la expresin del tejido
sinovial artrsico21. En la actualidad, conocemos que las colagenasas, las estromelisinas y las
gelatinasas son enzimas determinantes en el proceso de destruccin del cartlago articular. Los
valores de colagenasa y tambin de estromelisina estn aumentados en el cartlago artrsico y
guardan relacin con la gravedad de las lesiones de OA en el cartlago artrsico22. Asimismo,
se ha demos trado recientemente que los valores de MMP-3 (estromelisina-1) en el fluido
sinovial de pacientes con OA, son extremadamente altos comparados con los de otras MMP23.
La importancia de esta enzima se debe no slo a su capacidad para degradar mltiples
componentes de la matriz extracelular, sino por su capacidad de activar formas inactivas de
otras MMP. Por ello, MMP-3 puede tener un papel central en la iniciacin y en la progresin de
la destruccin de la matriz del cartlago24. Otras enzimas que pueden desempear un papel
fundamental en la destruccin del cartlago son la MMP-7 y MMP-13 ya que nicamente se
han detectado en cantidades importantes en el cartlago OA y no en la membrana sinovial OA
o AR25,26.

Aunque hasta el momento han sido las MMP las principales enzimas involucradas en la
destruccin de la matriz del cartlago, no se puede descartar la participacin de otros grupos
de enzimas como los activadores del plasmingeno/plasmina y el grupo de las catepsinas. Las
primeras son capaces de activar la colagenasa. En este sentido, los valores de plasmina y de
colagenasa presentan una correlacin directa y positiva en el cartlago artrsico. Adems, el
valor del inhibidor del activador del plasmingeno se ve disminuido en el cartlago de la OA27.
Las segundas producen la degradacin del colgeno y de los PG, al tiempo que activan
diferentes MMP. En el cartlago de la OA, el valor de la catepsina B aumenta, y disminuye la
actividad de su protena inhibidora28. Por ltimo, no podemos olvidar la actividad agrecanasa,
otra proteasa que acta rompiendo un enlace entre los dominios G1 y G2 del agrecano. Los
valores de esta enzima pueden ser inducidos por la IL-1 . No se conoce su funcin especfica
en la OA, pero en el lquido sinovial de pacientes con OA se han encontrado fragmentos de
agrecanos que se haban roto por el punto exacto en el que acta esta enzima29.

Finalmente, destacar que la excesiva degradacin de los principales componentes de la matriz
extracelular del cartlago, como son el colgeno tipo II y el agrecano, puede representar un
estado de la evolucin de la OA relativamente tardo. Los episodios iniciales, que resultan de la
hidratacin del cartlago y del cloning de los condrocitos puede involucrar la degradacin de
otros componentes de la matriz, como pequeos PG y colgenos minoritarios, que son
necesarios para la integridad y estabilidad de la matriz. Las proteinasas responsables de estos
episodios pueden representar la diana terapetica de intervencin de esta enfermedad30.

Oxido ntrico. El NO es un mediador que est claramente involucrado en la destruccin del
cartlago en la OA a travs de diferentes mecanismos (fig. 1)2-13,31. El lquido sinovial
procedente de las articulaciones humanas sanas contiene valores muy bajos de NO, a
diferencia del procedente de pacientes con OA o AR que posee altas concentraciones de NO32.
Adems, la cantidad de NO producido por el tejido artrsico est en relacin directa con el
grado de lesin del cartlago33. De los tejidos que forman parte de la articulacin, el cartlago
es el tejido que tiene mayor capacidad para sintetizar y liberar NO. Los condrocitos
superficiales estimulados con IL-1 producen ms NO que las clulas de las capas ms
profundas34. En cambio, el tejido sinovial humano tiene una escasa capacidad para sintetizar y
liberar NO35. La produccin del NO se realiza a partir de la oxidacin del aminocido L-arginina
por una familia de enzimas llamadas sintetasas del NO (NOS). Se conocen 3 isoformas, 2 de
stas se expresan de forma constitutiva (cNOS) localizada en neuronas (nNOS) y endotelio
(eNOS) y una tercera isoforma inducible (iNOS)36,37.

El NO puede inhibir la sntesis de macromolculas de la matriz del cartlago, tales como
agrecanos. Asimismo, induce la inhibicin de la actividad TGF- 38. Tambin puede aumentar
la actividad de MMP, incrementar la susceptibilidad al dao inducido por otros oxidantes
(H2O2), reducir la sntesis del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), inhibir la proliferacin e
inducir apoptosis10,39-42. Por otro lado, recientemente se ha implicado al NO en la formacin
de osteofitos43. Asimismo, se ha observado que el NO puede inducir la mineralizacin del
cartlago en OA por medio de la inhibicin de la fosforilacin oxidativa mitocondrial44. Por
ello, debido a las propiedades eminentemente destructivas del cartlago articular, el NO puede
ser un importante mediador de la lesin articular crnica en la OA. En esta lnea se ha
demostrado que los condrocitos artrsicos expresan iNOS (ARNm y protena) y producen NO
de forma espontnea45. Sin embargo, el cartlago articular normal no produce NO ni contiene
expresin alguna de la iNOS, a menos que se estimule con citocinas proinflamatorias como son
IL-1 y TNF- . El cartlago artrsico expresa iNOS y produce nitritos despus de 72 h en
cultivo, en ausencia de estmulos como IL-1 y TNF- . Esto indica que los estmulos
existentes en la matriz extracelular del cartlago artrsico persisten durante un tiempo y son,
por tanto, capaces de inducir la sntesis de NO. Dichos estmulos podran incluir: a) citocinas
autocrinas o factores de crecimiento producidos por los condrocitos; b) interaccin con
componentes de la matriz extracelular (fibronectina), que incrementa la expresin de NOS, y c)
difusin en la matriz de estmulos solubles desde otras clulas sinoviales46.

Por todo ello, la inhibicin selectiva de iNOS puede proporcionar efectos positivos en el control
de la evolucin de la OA. El conocimiento sobre los mecanismos moleculares y celulares que
implican la produccin de NO puede ayudar al entendimiento de la enfermedad articular y
contribuir al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas.

Eicosanoides: prostaglandinas y leucotrienos. Los tejidos articulares artrsicos liberan gran
cantidad de prostaglandinas, principalmente PGE2, importante mediador de la inflamacin45.
Las prostaglandinas intervienen tanto en los fenmenos inflamatorios como en los
destructivos de la enfermedad. Los signos clsicos de la inflamacin aguda (dolor, eritema,
edema y calor) pueden ser reproducidos por las acciones de las prostaglandinas al estimular la
vasodilatacin, incrementar la permeabilidad vascular y contribuir a la sensibilizacin al dolor.
Asimismo, la PGE2 puede desempear un papel clave como mediador de la erosin del
cartlago y del hueso yuxtaarticular al incrementar la actividad de MMP de la matriz,
importantes mediadores de la degradacin tisular47. Adems, la PGE2 estimula la produccin
del factor de crecimiento endotelial vascular contribuyendo a los fenmenos de
angiognesis48. La interaccin entre clulas residentes y clulas infiltrantes estimula la
produccin local de prostaglandinas durante la inflamacin. Los leucocitos que invaden los
tejidos articulares contribuyen a la produccin de prostaglandinas por mecanismos que
incluyen el contacto directo clula-clula y, en particular, la produccin de citocinas47.

La regulacin en la produccin de prostaglandinas involucra numerosos pasos enzimticos. La
ciclooxigenasa (COX) es la enzima esencial en la biosntesis de las prostaglandinas45. Este
sistema es activado por la fosfolipasa A2, que libera el cido araquidnico, sustrato de la COX.
De este modo, esta enzima aumenta la produccin de prostaglandinas. Se conocen 2
isoformas, COX-1 constitutiva (responsable de las funciones fisiolgicas) y COX-2 inducible
(interviene en la inflamacin). La regulacin de la expresin de COX-2 es un factor
determinante para la produccin de prostaglandinas durante la inflamacin.

La PGE2 es un importante mediador lipdico en el metabolismo del cartlago. La expresin de la
forma inducible de la ciclooxigenasa, COX-2, est incrementada en explantes de cartlago de
pacientes con OA, que espontneamente liberan PGE245. En cambio, los condrocitos
articulares procedentes de donantes sin ninguna enfermedad articular expresan nicamente
COX-149,50. De este modo, la PGE2 producida por los condrocitos activados por la
enfermedad OA pueden modular la progresin de la enfermedad.

Diversos trabajos demuestran la existencia de una estrecha relacin entre los mediadores de la
inflamacin NO y la prostaglandinas que pueden regular la homeostasis del tejido y contribuir
al proceso fisiopatolgico51. Sin embargo, los resultados obtenidos en cuanto a la conexin
entre el NO y la enzima de la ciclooxigenasa son muy contradictorios y parecen depender del
tipo celular y del microambiente presente. En los condrocitos humanos normales el NO
aumenta la sntesis de PGE2 y la PGE2 no tiene efecto en la produccin de NO41. En cambio, la
produccin de NO por el cartlago OA inhibe la produccin de PGE245. Esta variedad de
efectos de las prostaglandinas puede ser consecuencia de la activacin de diferentes
receptores de prostaglandinas, al activar cada uno de ellos diferentes vas de sealizacin18.

Por ltimo, la funcin que desempean los productos de la lipooxigenasa en el desarrollo de la
OA no est clara. En el lquido sinovial de pacientes con OA se ha demostrado una elevada
actividad LTB452. Asimismo, en la membrana sinovial de pacientes con OA se ha detectado
tanto LTB4 como LTC4, pero no en el cartlago. Aunque los mecanismos de actuacin de los
leucotrienos no se conocen con exactitud, s sabemos que LTB4 induce la produccin de IL-1
en sinoviocitos53. Tambin, hallazgos recientes demuestran que el efecto de la presin sobre
condrocitos en cultivo es capaz de inducir la produccin de LTB4 y NO54.

Citocinas: IL-1 y TNF- . Las citocinas son un grupo de mediadores solubles que estn
formados por protenas de bajo peso molecular y cuya funcin es la comunicacin intercelular.
En el cartlago articular, las citocinas se han clasificado histricamente como catablicas,
anablicas y moduladoras (tabla 1)55. En particular, las citocinas IL-1 y TNF- se constituyen
como unos de los principales mediadores en la destruccin del cartlago. Estas citocinas son
capaces de inducir su propia produccin, al tiempo que inducen en sinoviocitos y condrocitos
la estimulacin de otros mediadores como IL-8, IL-6, LIF (factor de inhibicin leucocitaria), y de
estimular la sntesis de proteasas, y PGE2.

La IL-1 es inicialmente sintetizase como un precursor, para ser liberada al medio extracelular
en forma activa. Su activacin depende de una proteasa denominada enzima de conversin de
IL-1 (ICE), o caspasa-1. Esta enzima esta incrementada tanto en el cartlago como en la
membrana sinovial OA56. La IL-1 es el prototipo de estmulo capaz de inducir respuestas
catablicas en el condrocito. Estimula la expresin de proteasas y disminuye la sntesis de
TIMP57. Suprime la expresin del ARNm 1 (II) del procolgeno, colgeno tipo II y IX, y la
sntesis de proteoglicanos en los condrocitos58. En cambio, la IL-1 estimula la sntesis de
colgeno I y III. Inhibe la hipertrofia de los condrocitos y la calcificacin del cartlago59.
Tambin es un inhibidor potente de la proliferacin del condrocito inducida por TGF- 41. Por
ltimo, tambin induce la sntesis de prostaglandinas y de NO a travs de un incremento en las
isoformas inducibles de las enzimas que los producen. La suma de todos estos efectos tiene
como resultado final la reabsorcin del cartlago, resultado que ha sido confirmado por los
efectos de la inyeccin intraarticular de esta citocina60.

La IL-1 realiza diferentes efectos biolgicos a travs de su unin a receptores especficos (IL-
1R). Se han identificado 2 receptores: IL-1R tipo I y tipo II61. El receptor tipo I se encuentra
incrementado tanto en condrocitos como en sinoviocitos OA, lo cual hace a estas clulas ms
sensibles a la IL-1 62. Los 2 tipos de receptores se pueden escindir de la membrana celular y
encontrarse en forma soluble (sIL-1R). De esta forma el receptor puede anular la funcin de la
IL-163. Un antagonista natural de la IL-1 es IL-1Ra, que neutraliza la accin de la IL-1, y cuya
expresin est elevada en el dao articular y su sntesis est incrementada por los condrocitos
artrsicos64. Diversos estudios in vivo, que emplean inyecciones intraarticulares de este
receptor, demuestran como disminuye la progresin de la OA65.

El TNF- tambin es una citocina fundamental en la destruccin de la matriz extracelular y en
la estimulacin de la inflamacin sinovial. El TNF- se produce como un precursor inactivo
unido a la membrana. Es necesaria la actuacin de la enzima de conversin del TNF- (TACE)
para su activacin66. Recientemente, se ha demostrado que esta enzima se encuentra elevada
en el cartlago de pacientes con OA67. La forma nativa del TNF- es un polipptido de 45 kDa,
constituido por monmeros de 17 kDa que se unen por interacciones no covalentes formando
trmeros. Se han descubierto 2 receptores distintos para el TNF- , de 55 y 75 kDa, (TNFR55 y
TNFR75). El receptor TNFR55 parece ser el ms implicado en la actividad TNF en condrocitos y
sinoviocitos artrsicos. Un aumento de la actividad de este receptor se ha descrito en estas
clulas68.

Tambin se ha demostrado en lquido sinovial de pacientes con OA la presencia de receptores
solubles del TNF- (sTNFR)68. Los 2 receptores solubles sTNFR55 y sTNFR75 se producen de
forma espontnea por los sinoviocitos y condrocitos artrsicos69. El significado biolgico de
estos receptores depende de la concentracin en la que se encuentren en los tejidos
articulares. Pequeas concentraciones pueden actuar estabilizando a la molcula del TNF- ,
al aumentar su vida media. Sin embargo, concentraciones altas pueden reducir la actividad
biolgica del TNF al competir con los receptores de membrana por unirse al TNF- . Por ello,
los pequeos valores de sTNFR encontrados en el tejido pueden ser otro factor que favorezca
los efectos catablicos del TNF- 18.

Por ltimo, basndose en el patrn de expresin de factores de crecimiento y citocinas
observado en el cartlago articular de pacientes con OA, se han descrito recientemente 2
fenotipos diferentes de OA, denominados TNF- bajo y TNF- alto, que se caracterizan por un
elevado nmero de condrocitos positivos para IL-1- y TNF- respectivamente. Estos
fenotipos se han asociado con 2 genotipos diferentes. El fenotipo de TNF- bajo se asocia con
el alelo menos frecuente de IL-1- y, el fenotipo de TNF- alto se asocia con el alelo menos
frecuente de IL-1Ra. Dependiendo de si los valores de IL-1- o IL-1Ra estn elevados, la
patogera de la OA puede progresar de forma diferente conduciendo a los fenotipos de TNF-
bajo y TNF- alto, respectivamente70.

Factores de crecimiento: IGF y TGF- . Son protenas que intervienen de forma decisiva en el
metabolismo del cartlago. Generalmente tienen un efecto anablico en el cartlago articular.
De todos los facto res de crecimiento, los que ms se han estudiado en el cartlago son el IGF-I
y el TGF- .

En el contexto de la biologa articular, el IGF-I es el principal candidato responsable del
anabolismo de la MEC del cartlago. As, se ha visto que el IGF-I desempea un papel
fundamental en la regulacin del metabolismo de proteoglicanos por el condrocito71. Aunque
la expresin y sntesis de IGF-I estn incrementadas en el cartlago OA, los condrocitos
presentan una hiporrespuesta a este factor. Este fenmeno parece estar relacionado, al menos
en parte, con un incremento en los valores de la protena de unin a IGF (IGFBP), que controla
la actividad biolgica de IGF72. Asimismo, se ha demostrado que el NO es capaz de inhibir la
respuesta de los condrocitos a IGF-I a travs de la inhibicin de la fosforilacin de su receptor,
el IGF-IR73. El TGF- estimula la sntesis de proteoglicanos y la formacin de osteofitos.
Tambin induce la sntesis de colagenasa-3 en condrocitos OA74.

Influencia de los estmulos mecnicos en la fisiopatologa del condrocito

Entre los distintos factores que ltimamente se han identificado como responsables del inicio
y/o evolucin de la OA, cabe destacar los factores mecnicos4. En este sentido, existe una
relacin directa entre la sobrecarga a la que est sometida una articulacin y la aparicin de la
artrosis3. Sin embargo, dado que el cartlago hialino articular maduro es un tejido avascular, la
nutricin de este tejido ocurre mediante difusin simple desde el hueso subcondral o la
superficie articular. Por esta razn, la aplicacin de la presin correcta sobre el cartlago
articular es necesaria para su perfecta nutricin. Por ello, tanto el exceso como el defecto de
presin se correlaciona con un metabolismo catablico del cartlago. En este sentido, existen
algunas publicaciones en las que se muestra que la presin aplicada sobre el cartlago es capaz
de influir en la secrecin de proteoglicanos, colgeno, citocinas, PGE2, NO y MMP75-77. En
concreto, se demuestra la existencia de una relacin directa entre el estrs mecnico y la
inflamacin del cartlago. En este sentido, se ha visto como la presin es capaz de inducir la
produccin de LTB4 y NO en condrocitos en cultivo54. En relacin con las MMP, se ha visto
como la presin es capaz de inducir la estimulacin de MMP-9 a travs de la activacin del
factor de transcripcin c-jun77. Es de destacar, que tanto el exceso de presiones aplicadas
sobre este tejido como la inmovilizacin de una articulacin reduce la sntesis de
proteoglicanos por los condrocitos75. En las clulas, la compresin del cartlago articular
produce deformacin de los condrocitos. Asimismo, se ha comprobado que las compresiones
sobre el condrocito se acompaan de variaciones en los gradientes de presin hidrosttica,
flujo de fluidos, potenciales de membrana as como de cambios fisicoqumicos, como en el
contenido de agua de la matriz, variaciones de la concentracin inica y cambios en la presin
osmtica78. En relacin con estas variaciones, cabra comentar que en la artrosis precoz el
contenido intracelular de Na+ y K+ se mantiene en concentraciones similares a la de los
condrocitos sanos; sin embargo, cuando la artrosis avanza la concentracin intracelular,
principalmente de Na+, aumenta de forma significativa. Adems estos cambios en la
concentracin de Na+ dan lugar a variaciones en la sntesis de la matriz extracelular del
condrocito79.

Cristales y osteoartritis

Actualmente se acepta que la inflamacin es un componente ms en el curso de la OA. Los
cristales son uno de los muchos factores responsables de la inflamacin presente en la
articulacin con OA. Los cristales ms frecuentes en OA son los de pirofosfato clcico y los de
hidroxiapatita80. Recientemente, se ha demostrado que la IL-1 induce la promineralizacin del
cartlago, al promover el depsito de los cristales de apatita, a travs de un incremento de la
actividad de 2 transglutaminasas, el factor XIIIa y la transglutaminasa de tejido. La actividad de
estas enzimas en el cartlago articular se eleva con la edad y en los procesos degenerativos81.

Los cristales pueden causar la degeneracin del tejido articular de una forma directa o
paracrina. En el primer caso, los cristales inducen directamente a los sinoviocitos a proliferar,
producir metaloproteasas y prostaglandinas. En el segundo caso, los cristales interaccionaran
con los macrfagos/monocitos, con la consecuente liberacin de citocinas que reforzaran la
accin de los cristales sobre los sinoviocitos e induciran a los condrocitos a la secrecin de
enzimas, que podran favorecer la degradacin de los tejidos articulares82,83.

La membrana sinovial en la artrosis

Hasta hace poco se consideraba que la afectacin del tejido sinovial en la artrosis era mnima y
secundaria al dao originado en el cartlago articular. Ahora se sabe que en las fases finales de
la artrosis, la membrana sinovial desarrolla una respuesta inflamatoria que contribuye de
manera decisiva en la patogenia y en el grado de expresividad clnica de la enfermedad84. Los
cambios patolgicos que se producen en la membrana sinovial de un paciente con un grado
severo de OA son prximos a los cambios observados en la membrana sinovial de un paciente
con AR6. En ambos casos se puede observar proliferacin de las clulas sinoviales residentes y
el acmulo de una variada poblacin de clulas inflamatorias, incluyendo clulas B y T
activadas, en la membrana y el lquido sinovial. Tambin se han descrito diversos grados de
sinovitis en estadios tempranos de la enfermedad85. La inflamacin sinovial est claramente
reflejada en muchos de los signos y sntomas de la OA tales como: calor, enrojecimiento,
edema e hinchazn18.

Las principales observaciones que sugieren que existe una asociacin entre la inflamacin y la
progresin de los cambios estructurales en la OA, han surgido de diversos estudios clnicos18.
Gran parte de estos estudios han demostrado una posible e interesante asociacin entre
sinovitis, inflamacin OA y progresin de los cambios estructurales86,87. En este sentido, la
presencia de la inflamacin sinovial en la OA puede ser de suma importancia en el proceso de
cronicidad de la degeneracin articular, dado que la membrana sinovial activada sintetiza y
libera diversos mediadores de la inflamacin, como pueden ser las citocinas proinflamatorias
(IL-1 , IL-1 , TNF- , IL-8, MCP-1), proteasas (colagenasas, estromelisinas, agrecanasas),
mediadores lipdicos (PGE2, LTB4) y radicales libres (NO, O_) que pueden modular el
metabolismo condrocitario (tabla 1)88-90. De esta forma, se favorece la destruccin del
cartlago y, al mismo tiempo, se estimula la sntesis de ms mediadores proinflamatorios por el
condrocito, originndose as un crculo cerrado que conduce a la destruccin de la matriz
extracelular del cartlago hialino articular. En este sentido, diversos grupos han demostrado
que las citocinas, particularmente la IL-1 , estimulan los condrocitos para liberar proteasas e
inhibir la produccin de la matriz cartilaginosa91. Por otro lado, la IL-1 tambin es capaz de
inducir, en condrocitos procedentes de donantes sanos la produccin de la quimiocina RANTES
y de su receptor. Esta quimiocina y su receptor se encuentran elevados en la OA. El
tratamiento del cartlago articular normal con RANTES da lugar a un incremento en los valores
de NO, IL-6, MMP-1, aumenta la liberacin de glicosaminoglicanos y disminuye profundamente
la intensidad de la tincin de proteoglicanos con O-safranina92. Asimismo, se ha demostrado
que en el tejido sinovial de pacientes artrsicos existen concrentraciones elevadas de
estromelisina y de colagenasa93 y que estas concentraciones influyen directamente en la
severidad de la inflamacin y al mismo tiempo estn relacionados positivamente con el nivel
de IL-1 en el lquido sinovial. Dado que el tejido sinovial libera IL-1 , es probable que se
produzca estimulacin autocrina de la sntesis de las MMP por la membrana sinovial84. Como
hemos comentado anteriormente la IL-1 ejerce su actividad biolgica a travs de la unin a sus
receptores IL-1R I y II. Se ha demostrado que el nmero de receptores IL-1R tipo I est
significativamente incrementado en la membrana sinovial de pacientes con OA62. Sin
embargo, la membrana sinovial de un paciente con OA no produce solamente mediadores
proinflamatorios. En este sentido, la accin de IL-1 puede ser modulada por el ya mencionado
antagonista del receptor de la IL-1. El tejido sinovial artrsico expresa niveles elevados del gen
y de la protena de este antagonista del receptor94. Asimismo, la membrana sinovial OA es
capaz de sintetizar IL-4, IL-10, e IL-13. Estas citocinas se encuentran incrementadas en el
lquido sinovial de pacientes con OA y el resultado de sus efectos antiinflamatorios se traduce
en una disminucin de la produccin de IL-1 , TNF- y MMP, inhibicin de PGE2, y un
incremento en los valores de TIMP-1 y de IL-1Ra88,94. El tejido sinovial tambin es capaz de
sintetizar IL-6, que podra tener un papel en el control del feedback negativo. Por otro lado, IL-
6 es un importante factor responsable de la destruccin del hueso95.

Por ltimo, no podemos olvidar que en los estadios finales de la OA, la inflamacin sinovial se
mantiene, al menos en parte, por fragmentos de cartlago articular y cristales de pirofosfato
clcico, de hidroxiapatita y de urato monosdico liberados del cartlago daado. Estos factores
son capaces de estimular las clulas de la membrana sinovial para sintetizar y liberar un
elevado nmero de factores de la inflamacin, que se asemejan a aquellos que se encuentran
en enfermedades articulares inflamatorias tales como la AR80.

El hueso subcondral en la artrosis

La participacin del hueso subcondral en la etiopatogenia de la OA es indudable. Incluso
algunas teoras defienden que la OA es una enfermedad sea ms que cartilaginosa. En
cualquier caso, la OA se puede definir como el proceso de degradacin y prdida del cartlago
articular, acompaado por cambios hipertrficos del hueso con la formacin de osteofitos y
rigidez del hueso subcondral.

Uno de los posibles mecanismos de iniciacin de la OA es la rigidez del hueso subcondral. Una
vez iniciado el dao en el cartlago, la rigidez del hueso subcondral puede contribuir a una
progresin ms rpida de la OA96. El espesor y la densidad del hueso subcondral vara con la
enfermedad articular. En una articulacin normal, el hueso subcondral atena las cargas
recibidas al absorber entre un 30-50% de la carga, mientras que el cartlago nicamente
absorbe un 1-3%. Cuando el hueso subcondral se esclerosa, disminuye su capacidad de
absorcin hasta un 50% y ello supone un aumento de la energa que disipa al resto de la
articulacin, incluido el cartlago con el consiguiente deterioro de ste. As, se han visto
trabajos en los que alteraciones en el hueso subcondral preceden a los cambios en el
cartlago97. El incremento en la rigidez del hueso subcondral puede ser parte de una alteracin
sea ms generalizada que conduce a un aumento en la mineralizacin y/o volumen de la
articulacin afectada. En este sentido, hemos de destacar que la OA no es frecuente en
pacientes con osteoporosis, que presentan una disminucin de la mineralizacin; mientras que
la osteopetrosis, asociada a la esclerosis del hueso s est relacionada con la OA. Estudios
clnicos han demostrado que estas enfermedades, OA y osteoporosis, raramente se presentan
juntas y que la presencia de una protege de la aparicin de la otra98. Adems, los pacientes
con OA tienen, de forma significativa ms hueso, independientemente del peso corporal, lo
que sugiere que la OA puede, inicialmente, ser una enfermedad sea. En esta lnea de
investigacin, se han encontrado valores ms elevados de hormona del crecimiento en
pacientes con OA, en relacin con aquellos que tienen osteoporosis. La hormona del
crecimiento estimula la sntesis de IGF-I y sta puede ser la razn de los elevados valores de
IGF que se han encontrado en la cresta ilaca de sujetos con OA en las manos. La presencia de
estos valores elevados de factores de crecimiento en zonas seas distintas y alejadas de la
articulacin daada, sugiere que las personas que desarrollan OA pueden tener una
predisposicin a la formacin de hueso ms denso y rgido que el hueso normal. En este
sentido, recientemente se ha observado que los osteoblastos del hueso subcondral presentan
un fenotipo alterado y que ello puede contribuir al desarrollo de la OA. En concreto, se ha visto
que los osteoblastos de la zona daada presentan mayor actividad de fosfatasa alcalina, mayor
produccin de osteocalcina, de TGF- y de IGF-I e IGF-II y tambin de colgeno tipo I y MMP-2.
Lo que supone un incremento en el metabolismo de los osteoblastos en la artrosis. Estas
alteraciones fenotpicas de los osteoblastos en la OA pueden obedecer a un defecto intrnseco
de las clulas o bien ser una respuesta secundaria a diversos factores locales o sistmicos99.

La IGF-I y la PGE2 son capaces de disminuir los valores del receptor de la hormona paratiroidea
(PTH-R) en osteoblastos procedentes de pacientes con OA, esto puede favorecer la esclerosis
del hueso subcondral va inhibicin del catabolismo dependiente de PTH100. La actividad
biolgica de IGF est controlada por la IGFBP. Una elevada actividad proteoltica dirigida
contra esta protena puede desencadenar la ruptura del equilibrio IGF-I/IGFBP y contribuir a la
esclerosis del hueso subcondral101.

Adems, un trabajo reciente demuestra que este incremento en el metabolismo de los
osteoblastos esta polarizado dentro de la cabeza femoral, y es ms activo en el
compartimiento proximal que en el distal. Esta polarizacin observada en el tejido OA, no s
encontr en las cabezas femorales de control. Esta diferencia en el ciclo metablico entre la
zona proximal y la distal de la cabeza femoral, puede ser la consecuencia de la deformacin
articular que se observa en los pacientes con OA de cadera, ya que es necesaria una estrecha
coordinacin en la remodelacin sea para mantener la forma y la morfologa del tejido.
Adems, esta deformacin sea puede exacerbar el proceso de la enfermedad, al crear nuevas
sobrecargas mecnicas102.

El hueso subcondral est muy vascularizado, aunque muchos de los vasos no alcanzan el
cartlago calcificado y, excepto en la enfermedad, no penetran en el cartlago articular. Los
valores de factores angiognicos en el lquido sinovial estn incrementados sobre 2 veces en
todos los pacientes con OA. Un fallo de los condrocitos al producir una concentracin
suficiente de inhibidores de proteasas, que pudiese prevenir la invasin vascular, tambin se
ha propuesto como un factor patognico de la OA103, pero todava hoy, no se han establecido
las causas y el efecto. Aunque la remodelacin puede ser un hecho beneficioso en la OA al
incrementar el rea de contacto en la articulacin y de esta forma reducir las fuerzas sobre el
cartlago, comnmente se acepta que la invasin vascular sobre el cartlago calcificado es un
componente crtico en la invasin de la OA.

Recientemente, se ha descrito la participacin de un nuevo sistema en la modulacin del
metabolismo seo. Este sistema est formado por el ligando del receptor activador del factor
nuclear B (RANKL), su receptor, receptor activador del factor nuclear B (RANK) y un
antagonista del receptor denominado osteoprotegerina (OPG) (fig. 3). As, se ha descrito cmo
una actividad incrementada de RANKL provoca la reabsorcin sea. En cambio, la deplecin de
este factor conduce a una situacin de osteopetrosis. La OPG antagoniza la accin de RANKL al
inducir apoptosis de los osteoclastos e inhibir de esta manera la reabsorcin sea. Adems, se
ha visto que la OPG tiene efectos protectores sobre la matriz del cartlago mediante
mecanismos distintos al bloqueo de RANKL104. En el lquido sinovial de pacientes con OA de
rodilla se ha observado un incremento en los valores de OPG y ello podra reflejar una
respuesta compensatoria a la degeneracin del cartlago articular y servir de proteccin del
cartlago ms que representar una causa de OA105.



Figura 3. Mecanismo de accin de la osteoprotegerina (OPG) en el hueso subcondral. OPG:
osteoprotegerina; PGE: prostaglandina-E2; RANK: receptor-activador.



Marcadores biolgicos de la artrosis

En la articulacin enferma, se produce una prdida del balance normal entre sntesis y
degradacin de las macromolculas que proporcionan, a los distintos tejidos que la componen,
sus propiedades funcionales y biomecnicas. Esta alteracin afecta a cada uno de los
compartimientos que forman la articulacin; es decir cartlago, hueso y membrana sinovial106.
Como resultado de este metabolismo alterado, diferentes macromolculas difundirn, en un
primer momento, al lquido sinovial para, posteriormente, ser modificadas en el torrente
linftico y llegar a la sangre que actuar como transportadora de los fragmentos hasta el
hgado y el rin, donde se fragmentan nuevamente y se eliminan en la orina. Fluidos
biolgicos en los que se pueden identificar y cuantificar. Estos marcadores bioqumicos pueden
reflejar anormalidades en los distintos tejidos articulares y pueden ser tiles en la investigacin
y seguimiento de la OA106. Dentro de stos podremos obtener marcadores que reflejen la
actividad sea, la sinovial y/o tambin la del cartlago. stos a su vez, pueden ser marcadores
de sntesis o de degradacin. Generalmente, se acepta que una alta actividad de la
enfermedad sugiere una rpida progresin de la enfermedad.

Sin embargo, y a pesar de los numerosos esfuerzos realizados en los ltimos aos, realmente
no se ha podido definir un marcador biolgico que nos permita conocer el estado del cartlago
en los distintos estadios de la enfermedad articular, predecir la progresin de la OA o evaluar
el efecto de los distintos tratamientos empleados en ella107.

El sistema nervioso y el msculo en la fisiopatologa de la artrosis

En la actualidad, la importancia del sistema neuromuscular en el inicio y la progresin de la OA
no se conoce con profundidad. Por ello, hasta hace relativamente pocos aos se pensaba que
las terminaciones nerviosas presentes en la articulacin, nicamente prestaban una funcin de
transmisin de las sensaciones, tanto nociceptivas como propioceptivas, al sistema nervioso
central (SNC). Actualmente sabemos que el dolor que est asociado con la OA puede originarse
en el SNC, ms que en la articulacin o tejido periarticular, y que el SNC puede participar de
una manera activa en la patogenia de la enfermedad108.

Las terminaciones nerviosas aferentes pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad
articular a travs de una excesiva liberacin en los tejidos articulares de neuropptidos y otros
mediadores de la inflamacin109. Este proceso supone un incremento de la presin
intraarticular que, presumiblemente, puede afectar a la neurofisiologa de la articulacin,
dando lugar a una hiperexcitabilidad en estas terminaciones nerviosas que, finalmente,
conlleva dolor articular. Esta hiperexcitabilidad de las terminaciones nerviosas aferentes
conduce a una hiperexcitabilidad de las neuronas supraespinales y espinales, establecindose
un mecanismo por el cual el dolor articular puede no depender, de forma directa, de los
estmulos originales110.

Otra funcin de las terminaciones nerviosas aferentes en la articulacin es transmitir
informacin al SNC para que pueda ser utilizada en la coordinacin de la actividad muscular y,
de esta forma, proteger a la articulacin de aquellos movimientos potencialmente peligrosos.
Por ello, una prdida de mecanorreceptores y la consecuente reduccin de las aferencias
neuronales, puede reducir la estabilidad funcional de la articulacin, participando en los
procesos degenerativos de la OA. De forma similar, las lesiones del SNC o del sistema
perifrico que afectan a la coordinacin muscular tambin pueden iniciar o potenciar la lesin
articular111.

El msculo tiene 2 funciones principales en la articulacin. En primer lugar, proporciona la
energa necesaria para que pueda desarrollarse el movimiento y, en segundo lugar, junto con
otras estructuras intraarticulares y periarticulares, acta proporcionando estabilidad a la
articulacin112. Por esta razn, una disminucin importante de la fuerza muscular puede
precipitar la degeneracin de la articulacin OA. Por ello, el msculo podra proporcionar un
frente teraputico interesante en el tratamiento de la OA. En este sentido, recientemente se
ha publicado cmo un entrenamiento moderado supone mejoras sustanciales con relacin a la
fuerza, el dolor, la funcin fsica y la calidad de vida en los pacientes con una OA de rodilla113.

Agradecimientos



Dra.Karin Barrueto Acua
Dr. Maiz
Octubre, 2001

INTRODUCCION

La DM tipo II es un trastorno metablico crnico que resulta de defectos en la secrecin
pancretica de insulina y la accin de sta en los tejidos perifricos (1).

La elevada tasa de produccin heptica basal de glucosa en presencia de hiperinsulinemia es
la causa primaria de la hiperglicemia de ayuno.La hiperglicemia postprandial observada en
estos pacientes se debe pricipalmente a un deterioro en la supresin de la produccin de
glucosa heptica por insulina y a una disminucin de la captacin de glucosa mediada por
insulina en hgado,tejido adiposo y msculo esqueltico ( 1 ,2)

Cinco clases de agentes orales,cada uno de los cuales trabaja a travs de un mecanismo de
accin diferente,estn disponibles para mejorar el control glicmico en los pacientes
diabticos tipo 2.

Sin embargo,la mayor parte de estas drogas se dirigen a tratar slo una de las causas
subyacentes,de modo que generalmente surge la necesidad de complementar dichos agentes
para obtener un control glicmico adecuado.(1)

Esto fue ratificado con los resultados del gran estudio United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS) (3) ,que mostr que la DM 2 es un trastorno progresivo que puede ser tratado
inicialmente con un agente en monoterapia oral pero que eventualmente requiere la adicin
de otros agentes orales,y que en muchos pacientes la terapia insulnica ser necesaria para
obtener el control metablico deseado.


FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS - 2

Posterior a una ingesta de glucosa,la mantencin de una tolerancia normal a ella depende de
tres eventos que deben ocurrir de una forma estrictamente coordinada:
1. Estimulacin de la secrecin de insulina

2.Supresin,mediada por insulina,de la produccin de glucosa endgena (primariamente
heptica) ,a travs de hiperinsulinemia

3. Estimulacin de la captacin de glucosa,mediada por insulina,por los tejidos
perifricos,primariamente msculo
La hiperglicemia per se es capaz de suprimir la captacin de glucosa heptica y mejorar la
captacin de glucosa en el msculo,pero sus efectos son modestos comparados con los de la
insulina.(1)

DM 2: HIPERGLICEMIA DE AYUNO ESTABLECIDA

La tasa de produccin heptica basal de glucosa es excesiva,independientemente de las
concentraciones de insulina plasmticas ,que estn elevadas dos a cuatro veces.(4)
Esto aporta evidencia inequvoca de resistencia heptica a la accion de la insulina.

-Deterioro de la habilidad de la insulina para suprimir la produccin de glucosa heptica (5)
-La gluconeognesis acelerada es la principal alteracin responsable del incremento en la tasa
de produccin heptica basal de glucosa.

- El incremento en la tasa de produccin heptica basal de glucosa est estrechamente
relacionado con el aumento en los niveles de glicemia de ayuno

La glicemia de ayuno es el principal determinante del nivel medio de glicemia a travs del
da,de lo que se desprende que los agentes que reducen la tasa de produccin heptica basal
de glucosa sern especialmente efectivos en mejorar el control glicmico.
DM 2: HIPERGLICEMIA POSPRANDIAL

El tejido muscular en los pacientes con DM 2 es resistente a la insulina :(6,7,8)
Defectos en :
-Funcin del receptor de insulina
-Segundos mensajeros
-Transporte y fosforilacin de glucosa
-Oxidacin de glucosa
-Sntesis de glucgeno
En respuesta a comida,la habilidad de la insulina endgenamente secretada para aumentar la
captacin de glucosa por el msculo est marcadamente deteriorada.(6.,7)

La resistencia muscular a la insulina ms el deterioro de la supresin de la produccin de
glucosa heptica contribuyen en forma ms o menos equivalente al incremento excesivo en
los niveles de glicemia posprandial.

Por lo tanto,drogas que mejoren la sensibilidad del msculo a la accin de la insulina sern
efectivas en disminuir el excesivo incremento de las glicemias posprandiales.

Desde un punto de vista cuantitativo,sin embargo,en pacientes diabticos con hiperglicemia de
ayuno establecida,el incremento de las glicemias sobre un valor basal posterior a una comida
juega un rol menos importante para determinar los valores medios de glicemia a travs del da
que la glicemia de ayuno elevada.

DM 2: DETERIORO EN LA SECRESION DE INSULINA

El deterioro de la secrecin pancretica de insulina juega un rol principal en la patogenia de la
diabetes mellitus 2 (1,9)

An hay debate acerca de cul defecto (resistencia a la Insulina o deterioro en la secrecin
de Insulina ) inicia la cascada de eventos que origina finalmente la DM2.,pero esencialmente
todos los pacientes diabticos tipo 2 tienen defectos en la secrecin de insulina.

En pacientes con hiperglicemia leve de ayuno ( < 140 ),los niveles de insulina durante un test
de tolerancia oral o una comida mixta estn elevados en trminos absolutos, pero en relacin
a la severidad de la resistencia insulnica y a hiperglicemia existente,incluso esos niveles de
insulina son deficientes.(1,2,9)

A medida que los niveles de glicemia de ayuno se incrementan sobre 140 mg/dl la secrecin
de insulina baja progresivamente,y todos los pacientes diabticos con glicemias de ayuno
mayores a 180-200 mg/dl tienen respuestas insulnicas deficientes en trminos absolutos y
relativos.( 10)

Por lo tanto,drogas que mejoran la secrecin de insulina sern efectivas para tratar la diabetes
mellitus tipo 2.


CONTROL GLICEMICO Y COMPLICACIONES

Los pacientes diabticos experimentan significativa morbimortalidad derivada de
complicaciones microvasculares ( retinopata ,nefropata, neuropata ) y macrovasculares
(ECA , ACV , Enfermedad vascular Perifrica ).

Retinopata proliferativa, edema macular o ambos ocurren hasta en un 50 % de los pacientes
diabticos tipo 2 en algn momento de la evolucin de su enfermedad.

Diabetes es la principal causa de enfermedad renal terminal,dando cuenta de uno de tres
pacientes que ingresan a dilisis o a programas de transplante.

Neuropata perifrica o autonmica ocurren en 50 a 60 % de los pacientes db. tipo 2
Eventos coronarios Agudos-Accidentes Cerebrovasculares son dos a cuatro veces ms
frecuentes en diabticos que en no diabticos.

DCCT ( Diabetes Control and Complications Trial )(11)
-DM tipo 1 : EL riesgo de complicaciones microvasculares puede ser reducido manteniendo
glicemias cercanas a la normalidad con esquemas intensificados de insulina.

-No se observ umbral glicmico para el desarrollo de complicaciones microvasculares en el
DCCT.

-A medida que el nivel de HB glicosilada se reduce a menos de 8 %,el riesgo de complicaciones
microvasculares contina disminuyendo.

-No hay grandes estudios prospectivos controlados a largo plazo que demuestren que mejorar
el control glicmico en pacientes diabticos tipo 2 pueda prevenir complicaciones
microvasculares.

-Sin embargo,convincentes argumentos sugieren que los resultados del DCCT pueden ser
extrapolados a la DM tipo 2(11)

-Las lesiones anatmicas renales,retinianas y neurolgicas son idnticas en la DM tipo 1 y 2.

-Estudios epidemiolgicos han demostrado estrecha asociacin entre control glicmico y
complicaciones microvasculares.

-Estudios randomizados en pacientes japoneses con DM tipo 2 han demostradpo que
mantener valores de glicemia cercanos a la normalidad con esquemas intensificadois de
insulina resultaba en mejora de retinopat,nefropata y neuropata similar a aquella
observada en DCCT.

-Estudios prospectivos a corto plazo han mostrado que el buen control glicmico disminuye la
microalbuminuria y mejora la velocidad de conduccin nerviosa en pacientes diabticos tipo 2

-UKPDS ( United Kingdom Prospective Diabetes Study)(3)

-El desarrollo de complicaciones microvasculares se reduce en forma similar en pacientes
tratados con sulfonilureas,metformina o insulina.

-No hay umbral para la reduccin del valor de Hb. glicosilada y el desarrollo de
complicaciones microvasculares

-En grupos de pacientes diabticos tipo 2 asignados a terapia intesiva con SU o insulina,la
incidencia de complicaciones macrovasculares no se increment comparado con el grupo
asignado a terapia convencional

-Se hace prudente reducir los niveles de glicemia en pacientes DM tipo 2 hasta valores lo ms
cercanos posible a la normalidad ,evitando las hipoglicemias

-El tratamiento efectivo requiere la combinacin del uso de dieta,ejercicio,agentes orales y
eventualmente insulina
CRITERIOS DIAGNOSTICOS Y OBJETIVOS TERAPEUTICOS

Sobre la base de estudios epidemiolgicos prospectivos a largo plazo que mostraron que 10 a
15 % de las personas con glicemias de ayuno mayores o iguales a 126 mg/dl desarrollaban
retinopata diabtica en un plazo de diez aos , la Asociacin Americana de Diabetes
reestructur como punto de corte este nivel de glicemia.(13)
-Glicemias a las dos horas de un test de sobrecarga oral mayores o iguales a 200 mg/dl
-Glicemia en cualquier momento mayor o igual a 200 asociado a sntomas.
- Terapia farmacolgica ( Score americano de Diabetes)(12)
-Glicemia de ayuno > 140 mg/dl
-Glicemia posprandial > 160 mg/dl
-Hb. Glicosilada ( Hb A 1c) > 8.0 %
Sobre la base de los resultados del UKPDS y el DCCT ,algunos autores postulan que la terapia
farmacolgica debe ser iniciada si el valor de Hb glicosilada excede el 7.0%,debido a que
ambos estudios mostraron que el tratamiento de los pacientes diabticos con valores de Hb
glic. en el rango de 6.0 a 7.0 est asociado a disminuciones significativas de complicaciones
microvasculares.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO

La intolerancia a la glucosa no ocurre en forma aislada sino que forma parte de un complejo
sndrome metablico-cardiovascular que incluye dislipidemia,HTA,obesidad, alteraciones de
coagulacin y ateroesclerosis acelerdada,aunque no todos estos trastornos ocurren en el
paciente diabtico.

Por lo tanto,el tratamiento de las anormalidades concomitantes, como dislipi -demia , HTA y
otros FR conocidos para EC es esencial.(14)

Es importante que la terapia farmacolgica no agrave FR cardiovasculares asociados y que,al
contrario,tienda a mejorarlos(13,17)

Debido a que la obesidad y el sedentarismo son FR para EC tanto como la DM,la necesidad de
bajar de peso y de actividad fsica debe ser enfatizada desde el diagnstico inicial y debe ser
reforzada a travs de la historia natural de la enfermedad(17)

UKPDS :

- La DM 2 es un trastorno progresivo.(10)
- Se ha tenido esperanza en que el tratamiento con agentes orales y/o insulina podra detener
el progresivo deterioro del control glicmico,pero no ha sido as.

- Se ha comprobado que despus de una disminucin inicial y similar de los valores de Hb
glicosilada con metformina,sulfonilureas e insulina,la tasa posterior de incremento en los
valores de Hb glic. es idntica a la de los grupos tratados con terapia diettica

- Una vez que se ha establecido la hiperglicemia de ayuno,el deterioro del control glicmico es
irreversible.

- Esto enfatiza la necesidad de una reevaluacin constante del paciente diabtico y un ajuste
apropiado del rgimen teraputico en orden a mantener el nivel deseado de control glicmico.

-Las siguientes estrategias de tratamiento pueden ser propuestas para pacientes diabticos
cuya enfermedad es inadecuadamente controlada con dieta y ejercicio(1)
1. Iniciar terapia farmacolgica con un agente oral o insulina

2.Incrementar rpidamente la dosis del agente oral o insulina hasta obtener adecuados
controles glicmicos.Los pacientes debieran ser vistos a intervalos de dos a cuatro semanas o
ms frecuentemente durante esta fase de titulacin.

3. En pacientes diabticos tratados con un agente oral,elegir una droga con potencia
hipoglicemiante que permita obtener el nivel deseado de control glicmico cuando se usa
como monoterapia.Debido a que la mayor parte de los diabticos tipo 2 estn en sobrepeso o
tienen FR cardiovasculartes asociados,drogas que mejoren estos trastornos debieran
preferirse.

4.En pacientes diabticos cuya enfermedad es inadecuadamente controlada con un agente
oral nico,debe aadirse un segundo agente oral con titulacin rpida de la dosis hasta
obtener control glicmico deseado o se alcance la dosis mxima
permitida.Alternativamente,puede ser adicionada Insulina lenta a monoterapia oral, o el
paciente puede ser cambiado a un rgimen de Insulina mixto.

5.En pacientes diabticos en los cuales no se obtiene un buen control glicmico combinando
dos agentes,hay diferentes opciones : aadir insulina de accin lenta,cambiar a un rgimen
mixto de Insulina o aadir un tercer agente oral

TERAPIA INSULINICA

Algunos diabetlogos prefieren usar terapia con insulina en pacientes con DM 2 de reciente
diagnstico.(14,15)

Puede ser obtenido un excelente control glicmico con una terapia intensificada de insulina en
pacientes con DM tipo 2.(15)

Sin embargo,su uso est limitado por que se precisa pacientes educados,cooperadores y
responsables,as como mdicos con experiencia en el uso de Insulina.

La mayor parte de los esquemas de terapia intensificada con insulina han sido llevados a cabo
en contextos acadmicos,usando estrictos protocolos de investigacin y con equipos humanos
especialmente dedicados al cuidado de los pacientes.
Haywwards y cols. (15)

1738 pacientes con DM2 tratados con Insulina : Mediana de disminucin del valor de Hb
glicosilada fue de 0.9 puntos porcentuales, 60 % de los pacientes tenan valores de Hb
glicosilada que excedan el 8 % a los dos aos.En cohorte paralela, 43 % de los pacientes con
DM 2 tratados con SU tenan valor de Hb glicosilada de > 8.0 %

UKPDS : resultados similares

No hay superioridad de los esquemas de insulina convencional versus sulfonilureas en la
prctica clnica .(1,2,3)
Esquema ideal :Esquema de Insulina lenta intensificado con dosis de refuerzo de insulina
rpida o ultrarrpida
Efectos colaterales ms frecuentes : Aumento de peso,hipoglicemia

UKPDS: Resumen de estrategias terapeuticas
-Metformina es una terapia de primera lnea apropiada en pacientes diabticos con
sobrepeso,debido a que cuando se compara al tratamiento con sulfonilurea o Insulina,la
terapia con metformina baja el riesgo de los puntos finales combinados asociados a diabetes
,y resulta en menos ganacia de peso y menos eventos hipoglicmicos..

-Se recomienda iniciar terapia farmacolgica con un agente oral en pacientes con DM2
recientemente diagnosticada

-Sin embargo,se indica Insulina como terapia inicial en los siguientes casos:

1. Cualquier paciente con DM 2 con glicemia de ayuno marcadamente elevada (>280-300
mg/dl) y cetonemia o cetonuria

2. Pacientes sintomticos con DM 2 con glicemia de ayuno > 280-300 mg/dl.Despus de seis a
ocho semanas con buen control glicmico,estos pacientes pueden ser cambiados a un agente
oral o pueden continuar terapia con Insulina. Un beneficio de este esquema es que permite
revertir la glucotoxicidad de la hiperglicemia ( mejora la sensibilidad a Insulina y la secrecin
de Insulina),y por lo tanto mejorara la respuesta a terapia oral.(16)

3. Mujeres embarazadas con DM gestacional cuya enfermedad no mejora con dieta

-Algoritmo teraputico para iniciacin de terapia oral
-En pacientes con DM 2 recientemente diagnosticada en los cuales no est indicada la terapia
insulnica, iniciar terapia farmacolgica con SU o metformina como monoterapia

-Usados como monoterapia, SU y Metformina son igualmente efectivos para disminuir los
niveles de glicemia plasmticos,y ambos son ms potentes que otros agentes orales
disponibles(1)

-Metformina : Promueve baja de peso y reduce niveles de lpidos,por lo que se prefiere en
pacientes con sobrepeso y dislipidemia.(18,19,20)

-En pacientes normopeso,terapia con sulfonilurea o metformina debe ser iniciada

-La dosis debe ser incrementada en un plazo de 4 a 8 semanas hasta que sea logrado el
objetivo teraputico o se haya alcanzado dosis mxima

-Si la monoterapia con sulfonilurea o metformina falla para obtener nivel deseado de control
glicemico, un segundo agente oral debe ser aadido,aumentando la dosis en un perodo de
cuatro a ocho semanas hasta la dosis mxima aceptable

-Algunos diabetlogos eligen aadir insulina al esquema de monoterapia oral ms que aadir
un segundo agente

-Si la terapia de combinacin con dos agentes orales no logra los objetivos teraputicos
deseados,hay tres opciones :

- Aadir insulina mientras se mantiene la terapia con uno o dos agentes orales
-Cambiar al paciente a un esquema mixto ( Insulina de accin lenta + Insulina corriente dada
dos a cuatro veces al da)
-Aadir tecer agente oral.
AGENTES ORALES

-Hay cinco clases de agentes orales aprobados para el tratamiento de la DM2(1,3)
-Terapia oral
-Indicada en pacientes con DM 2 en los cuales la dieta +ejercicio no logran un control
glicmico adecuado
Sulfonilureas
Mecanismo de accin
-Promueven secrecin de Insulina por el pncreas

-Se unen a receptores especficos de SU en la clula beta pancretica

-Cierra canal de potasio ATP dependiente,disminuyendo la entrada de potasio y promoviendo
la depolarizacin de la membrana de la clula beta

-Se produce influjo de calcio,traslocacin de grnulos secretorios a la superficie celular y
extrusin de insulina a travs de exocitosis

-La Insulina liberada por el pncreas entra a la vena porta.La hiperinsulinemia portal suprime
la elevada tasa basal de produccin heptica de glucosa

-La disminucin de la glicemia de ayuno con terapia con SU est estrechamente relacionada
con la inhibicin de la produccin heptica basal de glucosa

-Adems,el aumento en los niveles arteriales de Insulina mejora la captacin muscular de
glucosa,originando disminucin de la glicemia posprandial

-Aunque un efecto directo de las SU en mejorar la sensibilidad tisular a la Insulina ha sido
sugerido,la mayor parte de los investigadores creen que este efecto se explica mejor por la
mejora de la glucotoxicidad.(16)
Eficacia

-La potencia hipoglicemiante de las SU est directamente relacionada con el nivel de glicemia
de ayuno inicial.Mientras mayor es la glicemia de ayuno,mayor es el descenso que puede
esperarse

-USA : Valor medio de Hb A1c en pacientes diabticos es 10%,lo que corresponde a glicemias
de ayuno > 200 mg/dl (1)

-En estos pacientes,se puede esperar que sus niveles de glicemia de ayuno disminuyan entre
60 y 70 mg/dl y los valores de HbA1c bajen 1.5 a 2.0 puntos porcentuales

-25 % de tales pacientes obtendr glicemias de ayuno < 140 mg/dl y pueden ser considerados
respondedores completos
-Predictores de buena respuesta :

-DM 2 de reciente diagnstico

-Hiperglicemia de ayuno leve a moderada ( < 200 mg/dl)

-Buena funcin de clulas beta reflejada como altos niveles de pptoido C en ayunas

-Ausencia de anticuerpos anti islotes ( ICA )

-Sobre el 75 % de los pacientes con DM tratados con SU no alcanzarn control glicmico
adecuado y se requerir aadir un segundo agente oral o Insulina (1)

-Tales pacientes pueden ser subdivididos en dos grupos :

-10-20 % tienen pobre respuesta inicial (disminucin de glicemias de ayuno menores a 20
mg/dl). Son considerados como falla primaria a tratamiento.Estos pacientes tienen bajos
niveles de pptido C en ayunas y glicemias > 280-300 mg/dl.En algunos,la enfermedad
representa DM 1 lentamente progresiva

-50-60 % tienen buena respuesta inicial a SU ( disminucin de glicemia de ayuno > 30 mg/dl)
,pero no alcanzan el objetivo teraputico deseado.Todos estos pacientes se consideran
respondedores parciales.

-Despus de una buena respuesta inicial a SU,la tasa de falla secundaria a tratamiento es de 5
a 7 % por ao y, despus de 10 aos,la mayora de los pacientes tratados con SU requiere un
segundo agente oral.

-La falla secundaria a tratamiento se puede dividir en :

-Factores relacionados al paciente : aumento de peso,falta de ejercicio,falta de adherencia a
tratamiento

-Factores asociados a la terapia : uso de medicamentos que antagonizan la accin o la
secrecin de Insulina,desensibilizacin de la celula beta a la exposicin prolongada a
SU,inadecuada dosificacin de la droga,etc

-Factores asociados con la enfermedad : progresin de la resistencia insulnica o aumento del
dficit

-Se crea que la alta tasa de falla secundaria estaba asociada a la incapacidad del pncreas
para mantener una alta tasa de secrecin de Insulina en respuesta a estimulacin prolongada
con SU.Sin embargo, el UKPDS ha objetado esta teora debido a que una tasa igual de falla
secundaria se observa con la terapia con metformina.

-Los estudios clnicos no han demostrado superioridad de una SU sobre otra cuando son dadas
en dosis mximas eficaces
Otros efectos

-Se ha reportado que las SU tienen efectos neutrales o levemente beneficiosos en los niveles
de lpidos plasmticos.

-Efecto hipolipemiante modesto : Efecto directo de Su en el metabolismo de VLDL y accin
indirecta secundaria a la disminucin de las glicemias

-La terapia con SU est asociada con aumento de peso,lo cual ha sido implicado como causa de
falla secundaria a tratamiento.

DOSIFICACION

-Sulfonilureas de primera y segunda generacin

-SU de primera generacin tienen menos afinidad por receptor se SU y deben ser dadas en
dosis ms altas

-La terapia debe iniciarse con la dosis efectiva ms baja y aumentarla cada 1 a 2 semanas hasta
obtener control glicmico desado.

-La mayor parte de la accin hipoglicemiante de las SU ( 75 %) se observa con una dosis diaria
que representa la mitad de la dosis efectiva mxima.Si no hay efecto hipoglicemiante con tal
dosis,es poco probable que aumentos adicionales tengan efectos clnicamente significativos en
los niveles de glicemia.(1)
SEGURIDAD

-Frecuencia de efectos adversos en pacientes tratados con SU :2 a 5 %

-Efecto adverso principal :hipoglicemia,especialmente asociado a SU de t 12 largo,como
gliburide y clorpropamida

-Hipoglicemias leves : 2 a 4 % de los pacientes

-Hipoglicemias severas : 0.2 0.4 casis por 1000 pactes.

-University Group Diabetes Program : sugiri que SU pueden exacerbar EC en pacientes con
DM 2. Estudios clnicos subsecuentes no han demostrado incrementos en las tasda de
mortalidad cardaca en pacientes tratados con SU (19,20)

-UKPDS : no hay aumento en la incidencia de EC en pacientes con DM 2 asignados a terapia
intensiva con SU comparados con pacientes que reciben terapia diettica.

-Biguanidas ( Metformina )(18,19,20,)

-Mecanismo de accin

-Mejora sensibilidad del tejido heptico y tejidos perifricos (primariamente msculo ) a la
insulina (21,22)

-Metformina inhibe gluconeognesis heptica in vivo e in vitro

-Se ha provisto evidencia de un efecto inhibitorio directo de metformina en la glucogenlisis
heptica

-Metformina mejora la sensibilidad del tejido muscular a la Insulina a travs de efectos
directos e indirectos:

- A nivel celular :aumento en la actividad de tirosin-kinasa ligada al receptor de
Insulina,aumento del numero y actividad de transportadores GLUT 4,aumento en la sntesis de
glicgeno

- Sin embargo,el receptor primario a travs del cual la metformina ejerce sus efectos en
msculo e hgado no est identificado

-Metformina no tiene efectos directos en la funcin de las clulas beta.

-En pacientes diabticos tratados con metformina,los niveles de Insulina de ayuno y
posprandiales bajan consistentemente,reflejando la respuesta compensatoria normasl del
pncreas a la mejoria de la sensibilidad a la Insulina.
Eficacia

-Estudios clnicos han documentado que la terapia con metformina baja consisten- temente
las glicemias de ayuno entre 60 a 70 mg/dl y el valor de Hb A1c 1.5 a 2.0 puntos porcentuales
en pacientes diabticos mal controlados(23)

-Aproximadamente 25% de los pacientes con DM2 tratados con monoterapia con metformina
obtienen glicemias de ayuno < 140 mg/dl y Hb A1c < 7.0 %

-La metformina y las SU son igualmente efctivas para disminuir las glicemias de ayuno y los
valores de Hb A1c en pacientes con DM 2,y ambos estn indicados como terapia primaria.

-La terapia con metformina es efectiva en combinacin con SU : en pacientes tratados con Su
con mal control metablico,ms de un 25 % de ellos obtienen buen control cuando de aade
metformina a la terapia

-La accin hipoglicemiante de la metformina es completamente aditiva a la de SU

-En pacientes tratados con SU en los cuales el objetivo teraputico deseado no se alcanza o
experimentan falla secundaria,es importante no descartar la terapia con SU,sino ms bien
continuarla agregando un segundo agente

-La discontinuacin de terapia con SU y sustitucin por metformina no disminuir las glicemias
bajo el valor observado con monoterapia con SU

-Al igual que con la terapia con SU,la baja de glicemias desde valores basales con metformina
est altamente asociada con el nivel de glicemia de ayuno inicial

-La accin hipoglicemiante de metformina aumenta linealmente,incluso con glicemias de
ayuno muy altas.En pacientes diabticos con glicemias de ayuno de ms de 300 mg/dl ,la
mediana de disminucin de glicemias es de aproximedamente 120 mg/dl (1)

-Esta observacin es predecible debido a que metformina inhibe la produccin heptica de
glucosa y la magnitud de hiperglicemia de ayuno est primariamente determinada por el
incremento en la produccin heptica basal de glucosa.

-En contraste,con glicemias de ayuno mayores a300 mg/dl la secrecin de Insulina est
severamente deteriorada y la respuesta pancretica a SU usualmente es pobre

Otros efectos
-Usado en monoterapia o con SU,metformina baja los niveles de TG y LDL colesterol en 10 as
15 %,reduce la hiperlipidemia posprandial,disminuye los niveles de cidos grasos libres y
dismunuye la oxidacin de cidos grasos loibres

-LA magnitud de la disminucin de la concentracin de TG se relaciona con el nivel de TG de
ayuno y es independiente de los cambios de glicemia ( metformina reduce el nivel de TG en
pacientes no diabticos con hipertrigliceridemia)

-Los niveles de HDL colesterol no cambian o se incrementan ligeramente despus de la terapia
con metformina

-iveles altos de inhibidor tipo 1 de tPA disminuyen con la terapia con metformina en pacientes
con y sin diabetes

-Ganancia de peso no ocurre en pacientes con DM2 que reciben metformina sola o en
combinacin con otros agentes orales o Insulina.La mayor parte de los estudios muestran
prdidas modestas de peso los primeros seis meses de tratamiento
Dosificacin

-Dosis inicial ; 500 mg dos veces al da,dado en las dos comidas principales para disminuir
efectos GI colateralesLos niveles de glicemia de ayuno debieran empezar a disminuir a los tres
a cinco das despus del inicio de la terapia y alcanzan un nadir en unas dos semanas

-La dosis debiera incrementarse 500 mg/da cada dos semanas hasta lograr efecto teraputico
o dosis mximas de 2000 mg/da sean alcanzadas.

-80 a 85 % del efecto hipoglicemiante mximo se observa con una dosis diaria de 1500 mg/dl
Seguridad

-Efectos colaterales GI : dolor abdominal y diarrea son los ms comunes ,presentndose en 20
a 30 % de los pacientes.Pueden ser minimizados titulando lentamente la dosis.Si ocurren
durante la titulacin,se retrocede hasta la dosis mxima que no produca efectos colaterales,y
se espera al menos dos a tres semanas para aumentar la dosis nuevamente

-Menos del 4 al 5 % de los pacientes no toleran la terapia con metformina.

-Hipoglicemia documentada es rara en pacientes tratados con metformina sola ( debido a que
metformina no aumenta la secrecin de Insulina)
-Acidosis lctica :
-3 cass por 1000 pacientes al ao
-Usada en dosis teraputicas,metformina no interviene con el metabolismo del lactato y no
aumenta los niveles de lactato plasmtico.

-No hubo casos de acidosis lctica en pacienyes con DM 2 tratados con metformina en el
UKPDS

-La acidosis lctica es rara en ausencia de otros trastornos severos como : Enfermedad renal y
heptica,insuficiencia respiratoria,hipoxemia de cualquier origen,infeccin severa ,abuso de
alcohol

-La insuficiencia renal es contraindicacin importante dado que la metformina se excreta por
el rion.Si la Cr es > de 1.4 mg/dl en mujeres o 1.5 mg/dl en hombres no debe ser usada.

- En pacientes con poca masa muscular o pacientes ancianos debe ser estimado el clearence
de creatinina antes de iniciar terapia con metformina ( > 60 ml/min.)

- Tampoco debe ser usada en pacientes con ICC debido a que la disminucin de la perfusin
renal y TFG puede deteriorar la excrecin de metformina.

Pacientes diabticos,especialmente aquellos con proteinuria y baja TFG estn en alto riesgo
para IRA posterior a la administracin de medio de contraste.Si la IRA por medio de contraste
no es reconocida y la terapia con metformina se contina,los niveles de metformina en plasma
se incrementarn progresivamente y puede ocurrir acidosis lctica
UKPDS
-Monoterapia con metformina est asociada con una dismunucin altamente significativa en el
riesgo de complicaciones macrovasculares,incluyendo IAM ,ACV y muerte

- Sin embargo,estos resultados fueron cuestionados debido a los hallazgos de un subestudio
de 537 pacientes con DM 2 mal controlada que haban sido tratados con SU por plazo de
alrededor de siete aos y que se asignaron randomizadamente a recibir MTF continuando
tratamiento con SU o SU sola.

- Luego de un seguimento de cuatro aos,los investigadores reportaron un
icremento de 96% en el riesgo de muerte asociada a DM en el grupo que reciba SU
+MTF,comparado con el grupo que recibi monoterapia con SU

-No quedaba claro si el incremento relativo de mortalidad asociado a ECA o ACV resultaba de
un aumento de muertes en el grupo SU + MTF o una disminucin de ellas en el grupo de SU

-Esto fue aclarado en un estudio posterior (21),que encontr que el incremento relativo en la
mortalidad observada en pacientes que recibieron SU + MTF comparados con aquellos que
recibieron SU sola result de una reduccin significativa en el nmero de muertes esperadas
en el segundo grupo,por lo que no hubo aumento real de mortalidad en el grupo SU + MTF

-Los investigadores tambin realizaron un metaanlisis de todos los pacientes que recibieron
SU + MTF en el UKPDS y reportaron reducciones significativas en todos los end-ponts
asociados a diabetes
Acarbosa Mecanismo de accin
-Acarbosa es un inhibidor de alfa glicosidasas,inhibe competitivamente la habilidad de las
enzimas del ribete en cepillo del ID para degradar oligosacridos y disacridos a
monosacridos ( maltasa,isomaltasa,sucrasa y glucoamilasa)

-Retardando la digestin de los carbohidratos,se retarda la absorcin a segmentos ms
distales de ID y colon

-Enlenteciendo el proceso digestivo absortivo,acarbosa retarda la entrada de glucosa a la
circulacin sistmica,permitiendo a la clula beta ampliar el tiempo para aumentar la
secrecin de insulina en respuesta al aumento de los niveles de glicemia en plasma

-Acarbosa no revierte las anormalidades fisiopatolgicas en pacientes con DM2
Eficacia
-Estudios clnicos han mostrado que la potencia hipoglicemiante de la acarbosa es menor que
la de las SU o MTF

-Como monoterapia,disminuye el nivel de glicemia de ayuno en 25 a 30 mg/dl, y los valores de
Hb A1c en 0.7 a 1.0 puntos porcentuales

-Acarbosa primariamente afecta los niveles de glicemia posprandial,con una disminucin de
40 a 50 mg/dl posterior a la ingestin de comidas.La reduccin de la glicemia posprandioal
ocurre sin cambios o con leves disminuciones de las concentraciones de Insulina

-Este perfil hipoglicemiante de acarbosa dicta sus usos clnicos:

-La droga es ms util en pacientes con DM 2 de inicio reciente y con hiprglicemia de ayuno
leve , y en pacientes que estn tomando SU o MTF y que requieren reducciones adicionales del
nivel de glicemia de ayuno de 25 a 30 mg/dl,debido a que sta es la reduccin tpica reportada
en los estudios clnicos de acarbosa (1).

-Acarbosa tambin est indicada en pacientes con hiperglicemia de predominio
posprandial.Estos pacientes pueden ser reconocidos midiendo su glicemia posprandial o
documentando una glicemia de ayuno poco elevada ( 110 a 140 mg/dl) con una valor
desproporcionadamente alto de HbA1c ( >8.0 %)
Otros efectos
-Algunos estdios han demostrado disminuciones modestas del nivel de TG sin cambios del LDL
o HDL colesterol

-EL IMC no cambia significativamente con la monoterapia con acarbosa
Dosificacin

-La terapia con acarbosa debe ser iniciada a dosis bajas,25 mg una o dos veces al da,para
minimizar efectos colaterales GI.

-Debe ser ingerida con la primera porcin de comida debido a que tiene que estar presente en
Id con las comidas para ser efectiva

-Se recomienda que la dosis se incremente 25 mg/da cada dos a cuatro semanas para
minimizar efectos colaterales

-Dosis mxima :75 a 100 mg dos a tres veces al da,aunque muchos pacientes experimentan
efectos GI adversos con estas dosis

-Debido a que acarbosa trabaja interfiriendo con la digestin y absorcin de carbohidratos,sus
efectos son pobres en pacientes con baja ingesta de ellos.

Seguridad

-Efectos GI : meteorismo,diarrea,flatulencia ocurren en ms del 30 % de los pacientes
tratados,pero tienden a disdminuir con la continuacin del uso

-La iniciacin de la terapia con bajas dosis y titulacin lenta ayuda A MINIMIZAR ESTOS
EFECTOS

-Con dosis muy altas,de 200 a 300 mg,se han descrito aumento de transaminasa,las que se
normalizan con la discontiniacin de la terapia

-Est contraindicada en pacientes con EII ,Creattinina plasmtica > 2.0 mg/dl o DHC

-Hipoglicemia no ocurre en pacientes con acarbosa.Sin embrago,si ocurre hipoglicemia cuando
acarbosa es usada simultneamente con SU,la recuperacin se retardar si el carbohiudrato es
dado oralmente.
Tiazolidinedionas ( troglitazona)(2,22)
Mecanismo de accin

-El efecto hipoglicemiante de la troglitazona y otras tiazolidinedionas est asociado a la
habilidad de estas drogas para mejorar la sensibilidad a Insulina

-Al igual que las biguanidas,troglitazona afecta primariamente tejido heptico y tejido
muscular

-En los pacientes con DM 2 tratados con troglitazona,la sensibilidad de los tejidos perifricos a
Insulina mejora.Sin embargo,slolos pacientes en los cuales la produccin heptica de glucosa
disminuye experimentan un descenso de las glicemias de ayuno

-En la mayor parte de los estudios se ha reportado que troglitazona incrementa
significativamente la sensibilidad de los tejidos perifricos a Insulina mientras que afecta la
sensibilidad heptica a Insulina slo modestamente

-Estudios in vitro han mostrado que troglitazona inhibe la gluconeognesis en hepatocitos
aislados,adems de mejorar sensibilidad a Insulina en tejido adiposo (2)

-Troglitazona se unira a receptor denominado receptor & activado proliferador de
peroxisoma,originando incrementos en la expresin de transportadores de glucosa

-Un efecto estimulatorio de las tiazolidinedionas a travs del incremento del nmero de
adipocitods est bien establecido,y explica en gran parte,la ganancia de peso y la disminucin
de cidos grasos libres circulantes observados con la terapia.

-Es probable que parte del efecto estimulatorio en el metabolismo muscular de la glucosa y la
accin inhibitoria en la produccin de glucosa heptica sea secundario a la disminucin del
nivel de cidos grasos libres circulantes.(2)

Eficacia
-Varios estudios han examinado la terapia con troglitazona en pacientes con DM 2 mal
controlada

-En 284 pacientes japoneses tratados con dieta, 400mg de troglitazona al da redujo las
glicemias de ayuno y los valores de Hb A1c en 23 mg/dl y 0.6 puntos porcentuales
respectivamente(22)

-En un gran estudio europeo que incluy 329 pacientes con DM 2, 600 mg de troglitazona al
da causaron reduccin modesta de 29 mg/dl de la glicemia de ayuno,el valor de Hb A1c no
vari significativamente

-En un estudio doble ciego,placebo-controlado,llevado a cabo en 70 pacientes tratados con
dieta que recibieron 200, 400 y 600 mg de troglitazoina al da o placebo por 26 semanas,la
mediana de dismunucin de los valores de glicemia de ayuno y Hb A1c con la dosis ms alta
fue de 48 mg/dl y 0.9 puntos porcentuales respectivamente

-En un estudio que involucr 93 pacientes con DM 2 tratados con 600 mg de troglitazona al
da por seis meses,los niveles de glicemia de ayuno disminuyeron 45 mg/dl,pero el valor de Hb
A1c no vari

-Tomados colectivamente,los estudios citados muestran reducciones medias de la glicemia de
ayuno y los valores de Hb A1c de 34 ,mg/dl y 0.6 puntos porcentuales respectivamente e
indican que la monoterapia con troglitazona es menos efectiva que la monoterapia con SU o
MTF.

-Sobre el 25 % de los pacientes tratados con troglitazona no experimentan efecto
hipoglicemiante alguno ( falla primaria a tratamiento ).Los no respondedores pueden ser
predecidos por una baja concentracin de pptido C en ayunas ( <1.5 mg/dl)

-Rosiglitazona y pioglitazona son por lo menos tan efectivas como troglitazona
Otros efectos

-Troglitazona reduce consistentemente los niveles de TG plasmticos 10 a 20 %, y aumenta los
niveles de HDL colesterol 5 a 10 %(2)

-Sin embargo,la mayor parte de los estudios han reportado incrementos de 10 a 15 % de los
niveles de LDL colesterol .este efecto colateral es indeseable debido a que la
hipercolesterolemia es un factor de riesgo mayor para EC

-Una pequea pero significativa ganancia de peso se observa en pacientes diabticos tratados
con troglitzaona sola potr 12 semanas o ms.

-Cuando se usa como monoterapia,pioglitazina disminuye el nivel de TG en 50 mg/dl,mientras
que Rosiglitazona no tiene efectos clnicamente significativos en los TG

-Tanto pioglitazona como rosiglitazona incrementan HDL y LDL colesterol.
-Tanto pioglitazona como rosiglitazona incrementan significativamente el peso corporal (
incrementos de 3 a 4.5 kgs y 2 a 3 kgs respectivamente )

Dosificacin

-La dosis inicial de troglitazona son 400 mg/da
-El nivel de glicemia de ayuno comienza adisminuir en 5 a 7 das pero no alcanza su nadir hasta
tres a cuatro semanas.Seis a ocho semanas debieran darse de polazo antes de aumentar la
dosis al mximo ( 600 mg/da ).Alternativamente,la terapia puede ser iniciada con 600 mg/da

-Cuando se usa en combinacin con SU o con SU + MTF, la dosis inicial es de 200 mg/da
-Las dosis iniciales recomendadas de pioglitazona y rosiglitazona son 15 mg/da y 2 mg/da
respectivamente.Las dosis deben ser aumentadas cada tres a cuatro semanas hasta una dosis
mxima de 45 mg/da para pioglitazona y 8 mg/da para troglitazona.
Seguridad

-Cuando troglitazona fue introducida en USA, 1.9 % de los pacientes diabtcos que recibieron
la droga se report que experimentaron aumento en los niveles de transaminasas a ms de
tres veces el lmite superior de la normalidad

-Subsecuentemente,casos de hepatotoxicicidad severa han sido reportados,con casos de
falla heptica fulminante mortales

-FDA no ha recomendado iniciar terapia con troglitazona como monoterapia.

-Sin embargo,si un paciente con DM 2 est recibiendo troglitazona como monoterapia y su
funcin heptica es normal,sta puede ser continuada

-Terapia con troglitazona est contraindicada si el nivel de transaminasa supera el 50 % del
lmite superior de la normalidad

-Despus de iniciar terapia con trogltazona,el nivel de transaminasas debe ser medido
mensualmente por los primeros doce meses y peridicamente despus

-Si el nivel de transaminasas aumenta > de 1.5 a 2 veces el lmite superior de la normalidad,la
monitorizacin debe llevarse a cabo semanalmente hasta que los niveles reviertan.Si
continan aumentando y alcanzan valores sobre tres veces el lmite superior de lo normal,la
terapia debe ser discontinuada.

-Los pacientes tratados con troglitazona experimentan una disminucin del nivel de Hb de 3 a
4 %.Esto ha sido atribuido al efecto dilucional de la retencin de lquidos y la expansin de
volumen plasmtico

-Edema ha sido reportado en 5 % de los pacientes tratados,y la troglitazona est
contraindicada en pacientes diabticos con ICC en capacidad funcional III a IV

-La incidencia de elevacin de transaminasas en pacientes diabticos tratados con
pioglitazona y rosiglitazona es de 0.24 y o.2 % respectivamente:Estas incidencias son similares
a la de los pacientes que reciben placebo.

-La FDA ha recomendado que el nivel de trandsaminsasas sea medido cada mes el primer ao
de tratamiento en pacientes tratados con pioglitazona o rosiglitazona.

Repaglinide,nateglinide(23)
-Repaglinide es un derivado del cido benzoico que estimula la secrecin de insulina y que
est aprobado por la FDA para el tratamiento de la DM2
Mecanismo de accin
-Repaglinide es un secretagogo de Insulina no SU que requiere la presencia de glucosa para su
accin y que trabaja unindose a un canal de potasio ATP dependiente

-Por lo menos dos y posiblemente tres sitios receptores de unin a repaglinide se han
encontrado en las clulas beta.Uno de ellos es el receptor de SU

-No se sabe si el efecto estimulatorio de repaglinide sobre Insulina es aditivo al de las SU.
Eficacia

-Cuando se usa como m,onoterapia, la disminucin de los valores de glicemia de ayuno y Hb
A1c son similares a los observados con SU.

-En pacientes tratados con dieta que no han sido previamente expuestos a agentes orales,1
mg de repaglinide tres veces al da disminuye el valor de Hb A1c 1.7 a 1.8 puntos %

-Repaglinide a una dosis de 4 mg/da produce una disminucin similar del valor de Hb A1c (
1.9 puntos % )

-Repaglinide y gliburide producen disminuciones equivalentes del valor de Hb A1c a un ao de
seguimiento

El efecto hipoglicemiante de repaglinide es completamente aditivo al de MTF.

Otros efectos

-Repaglinide no tiene efectos significativos en los niveles de lpidos plasmticos

-En pacientes cambiados de terapia con SU a terapia con repaglinide,no hubo aumento de
peso
Dosificacin

-Repaglinida es rpidamente absorbida ( 0.5 a 1 hora ) y tiene rpida eliminacin plasmtica

-Debido a su conducta farmacocintica,su administracin resulta en una rpida pero breve
liberacin de Insulina

-La dosis inicial es de 0.5 mg tres veces al da,15 minutos antes de cada comida

-El aumento de la dosis se hace semanalmente hasta una doisis mxima diaria de 16 mg

-Una dosis de repaglinide de 1 mg tres veces al da produce un 90 % del efecto
hipoglicemiante mximo

-Debido a que el 90 % de la repaglinida se recupera en las heces,no est contraindicada en
pacientes con Insuficiencia Renal

En pacientes con Insuficiencia heptica,se recomienda titular la dosis lentamente
Seguridad

-Hipoglicemia es el nico efecto adverso notado con mayor frecuencia en pacientes que
reciben repaglinide comparado con placebo.
-En pacientes diabticos tratados por un ao con repaglinide o SU,menos episodios
hipoglicmicos severos fueron observados en el grupo que recibi repaglinide.
TERAPIAS DE COMBINACION: NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS

-Ningn esquema actual en monoterapia trata todas las alteraciones fisiopatolgicas de la DM
2

-Ningn esquema actual en monoterapia logra detener la progresin de la enfermedad

Rosiglitazona-Pioglitazona: Eficacia comparativa en terapias combinadas

Rosiglitazona: Mejora sensibilidad a Insulina

-Promueve sntesis de transportadores de glucosa

- Acta en la diferenciacin de adipocitois perifricos
Metformina: Mejora sensibilidad a Insulina
-Inhibe gluconeognesis

-Mejora utilizacin perifrica de glucosa

-Por lo tanto,MTF y rosiglitazona actan a travs de mecanismos diferentes: Efecto aditivo?

MTF + Rosiglitazona: Diabticos tipo 2 mal controlsados en monoterapia con MTF

-Eficacia y seguridad de aadir 4 mg/da y 8 mg/da de Rosiglitazona a dosis mximas de MTF
en diabticos tipo 2 mal controlados (2)

- Puntos finales: Niveles de GAP,HbA1c,Insulinemias.AG libres,lpidos y funcin de clulas beta
en terapia combinada
- Conclusiones: Tratamiento combinado de MTF + Rosiglitazona baja niveles de GAP Y HbA1c
de forma dosis dependiente comparado con MTF sola

-MTF y Rosiglitazona-pioglitazona se complementan entre s para obtener control glicmico
ptimo

-Dosis mximas de Metformina disminuyen gluconeognesis heptica : disminucin de GAP

-Dosis mximas de Rosiglitazona o Pioglitazona mejoran disponibilidad de glucosa perifrica:
Disminucin de glicemias posprandiales

-Rosiglitazona mejora sensibilidad a Insulina independientemente de dosis mximas de MTF
-Efectos metablicos atribuibles a disminucin de glucotoxicidad y lipotoxicidad secundario a
disminucin de AG libres mediado por Rosiglitazona

-Impacto del control glicmico a largo plazo
:ES POSIBLE RETARDAR O PREVENIR LA PROGRESIN DE LA ENFERMEDAD

-Tratamiento combinado es ms efectivo que MTF sola en disminuir AG libres

-30 % adicional de pacientes con mal control metablico logran control adecuado con terapia
de combinacin

-Se requiere mayor seguimiento para evaluar impacto sobre enfermedad cardiovascular a
largo plazo y progresin de enfermedad
Nateglinide
-Hipoglicemiante de corta accin derivado de D-fenilalanina

-Qumica y farmacolgicamente diferente de SU,biguanidas y repaglinide

-MA : liberacinrpida y corta de Insulina dependiente de glicemias.A mayor nivel de
glicemias,respuesta de clulas beta a nateglinide aumenta

-Nateglinide libera Insulina cuando se usa en tomas preprandiales

-Nateglinide: Liberacin de Insulina dependiente de ingesta disminuye excursiones
posprandiales de glicemia

-Estudios clnicos a corto plazo: Nateglinide,administrada antes o con las comidas,aumenta
niveles de Insulina ycontrola hiperglicemias posprandiales

-Nateglinide puede ser usado como regulador prandial de glicemias sin riesgo de hipoglicemia
prolongada
-Nateglinide + MTF

-Reduccin adicional de glicemias posprandiales comparadas con monoterapia

-Mayor control vespertino de glicemias

-Menor peak posprandial de glicemias,efecto se prolonga hasta seis horas

-Terapia de combinacin: Mejor respuesta a glucosa que MTF sola o nateglinide solo

-Efectos hipoglicemiantes son resultado de mejores respuestas de Insulina y mejora de
sensibilidad a insulina

- Nateglinide puede ser alternativa segura y efectiva a SU o repaglinide para terapia de
combinacin,con menor riesgo de hipoglicemia
InfoMed- Red Telemtica de Salud en Cuba

DESARROLLO

Definicin

La Presin Arterial (PA) se define como la fuerza ejercida por la sangre contra cualquier rea de
la pared arterial y se expresa a travs de las diferentes tcnicas de medicin como PA sistlica,
PA diastlica y PA media. (4)(9)(10)

Con frecuencia se seala que la misma es controlada por el gasto cardaco y la resistencia
perifrica total ya que como se sabe sta es igual al producto de ambas. En cierto sentido este
planteamiento es correcto, sin embargo, ninguno de ellos la controla de manera absoluta
porque a su vez estos dependen de muchos otros factores fisiolgicos como por ejemplo:

GASTO CARDIACO (GC): Est determinado por la frecuencia cardaca y la fuerza de contraccin,
estos a su vez estn en funcin del retorno venoso que depende de otros factores como son: la
actividad constrictora o dilatadora de las venas, la actividad del sistema renal, etc...

RESISTENCIA PERIFERICA TOTAL (RPT): Depender de la actividad constrictora o dilatadora de
las arteriolas, del eje renina angiotensina y de la propia magnitud del GC entre otros.

En consecuencia el GC y la RPT son operadores para el control de la PA ; que se deben a
sistemas de mecanismos de regulacin ms complejos relacionados entre s y tienen a su cargo
funciones especficas. (4)(9)

Indice

Sistemas de control

Son mltiples los mecanismos fisiolgicos conocidos que intervienen en el control de la PA y
que al mantener una estrecha interrelacin garantizan la homeostasis del organismo. (4)(9)

Estos sistemas de control son:

1.- Los nerviosos actan rpidamente (segundos)

Barorreceptores.
Quimiorreceptores.
Respuesta isqumica del sistema nervioso central.
Receptores de baja presin.
Otros mecanismos de respuesta rpida

Participacin de los nervios y msculos esquelticos.
Ondas respiratorias.
2.- Sistema de regulacin de accin intermedia (minutos).

Vasoconstriccin por el sistema renina angiotensina.
Relajacin de los vasos inducido por estrs.
Movimiento de los lquidos a travs de las paredes capilares.
Vasoconstrictor noradrenalina-adrenalina
Vasoconstrictor vasopresina.
3.- Mecanismos a largo plazo (horas y das)

Control Renal
Sistema renal-lquidos corporales
Sistema renina angiotensina aldosterona.

Otros.
PAPEL DEL SISTEMA NERVIOSO (SN) EN EL CONTROL RAPIDO DE LA PA.

Una de las funciones ms importantes del sistema nervioso es la de producir aumentos rpidos
de la PA. Con este fin, las funciones vasoconstrictoras y cardioaceleradoras del SN simptico
son estimuladas y se produce inhibicin recproca de las seales inhibidoras vagales
parasimpticas, los dos efectos se unen y producen aumento de la PA. (9).

Ocurren los siguientes cambios:

1- Contraccin de casi todas las arteriolas.

Aumenta la RPT --> Aumenta la PA
2- Contraccin de otros grandes vasos en particular las venas.

Desplazamiento de la sangre hacia el corazn --> Aumento del volumen de llenado -->
Aumento de la fuerza de contraccin del miocardio --> Aumento de la PA.
3- El corazn es estimulado por el SNA (autnomo) directamente.

Aumento de la fuerza de bombeo --> Aumento de la frecuencia cardaca -> Aumento de la
fuerza de contraccin -> Aumento de la PA
Un ejemplo importante de la capacidad del SN para aumentar la PA es el aumento que tiene
lugar durante el ejercicio fsico y en situaciones de terror. (9)

EJERCICIO: Hay vasodilatacin local de los vasos musculares por aumento del metabolismo
celular con aumento del flujo sanguneo y de la PA por activacin tambin de las reas
motoras del SN, sustancia reticular activador del tronco enceflico y reas vasoconstrictoras y
cardioaceleradoras del centro vasomotor. (9)(10)(12).

REACCION DE ALARMA:

En situaciones de alarma (terror) -> aumenta la PA. La reaccin de alarma tiene como finalidad
proporcionar una cantidad suficiente de sangre a cualquier msculo del organismo por si fuera
necesario responder a un peligro. (9)

A parte de estas funciones del SNC en situaciones de ejercicio o de alarma existen los
mecanismos reflejos de retroalimentacin negativa. (9).

1-REFLEJO BARORRECEPTOR O PRESORRECEPTOR:

Se estimula con PA de 60 a 180 mmHg y se encuentran localizados en las paredes de las
grandes arterias: articas y carotdeas y son sensibles a cambios de presin, responden con
mayor eficacia a los aumentos bruscos de PA sin que se excluya su funcionamiento en cadas
de la misma. El aumento de la PA inhibe el centro vasomotor bulbar y excita el vago, todo esto
conlleva a la vasodilatacin perifrica, la disminucin de la frecuencia cardaca y la fuerza de
contraccin con la consiguiente disminucin de la PA por disminucin de la RPT y disminucin
del GC. (9)(10).

Funcin del los barorreceptores durante los cambios de postura:

Ponerse de pie hace que la PA en la cabeza y parte alta del cuerpo disminuya y esto puede
causar prdida del conocimiento, se estimulan los barorreceptores que desencadenan un
reflejo inmediato que produce una fuerte descarga simptica a todo el organismo, reduciendo
al mnimo la presin en la cabeza y parte superior del cuerpo. (9)

Funcin amortiguadora:

Como el sistema barorreceptor se opone a la disminucin o aumento de la PA, muchas veces
recibe el nombre de sistema amortiguador de la presin.

El sistema barorreceptor tiene poca o ninguna importancia en el mecanismo a largo plazo
porque se adaptan de 1 a 2 das. (9).

2- MECANISMO DE LOS QUIMIORRECEPTORES:

Son clulas quimiosensibles localizadas en cuerpos articos y carotdeos que tienen una
adecuada irrigacin sangunea y le permite detectar modificaciones en la concentracin de
oxgeno, dixido de carbono e hidrgeno, o sea, disminucin de la concentracin de oxgeno y
el aumento de las concentraciones de dixido de carbono e hidrgeno debido al descenso de
la PA.

Las seales transmitidas desde los quimiorreceptores al centro vasomotor lo estimulan y
aumenta la actividad simptica conjuntamente con el aumento del GC, la RPT y la PA. Este
reflejo contribuye a normalizar la PA cuando la PA media se encuentra por debajo de 80mmHg.
(9)(10)

3-RECEPTORES DE BAJA PRESION:

Reflejos auriculares y de las arterias pulmonares: Tanto las aurculas como las arterias
pulmonares tienen receptores de estiramiento llamados receptores de baja presin. Detectan
cambios de presin por aumento de volumen en las zonas de baja presin, desencadenando
reflejos paralelos a los barorreceptores.

Reflejos auriculares hacia los riones: Reflejo de volumen

El aumento de volumen en las aurculas, provoca dilatacin refleja de las arteriolas aferentes
de los riones y otras arteriolas perifricas.
El aumento de volumen de las aurculas transmite seales al hipotlamo, lo que disminuye la
ADH (vasopresina), hay disminucin de la reabsorcin de agua.
La disminucin de la resistencia perifrica de la arteriola aferente provoca un aumento de la
intensidad del filtrado glomerular con disminucin del volumen sanguneo, disminucin del GC
volviendo a sus valores normales y disminuyendo la PA. (9)(10)
4-RESPUESTA ISQUEMICA DEL SNC:

Normalmente la mayor parte del control nervioso de la PA se lleva a cabo por reflejos que se
originan en los barorreceptores, quimiorreceptores y receptores de baja presin. Sin embargo,
cuando el flujo sanguneo en el centro vasomotor disminuye lo bastante para causar carencia
nutricional, es decir, para producir isquemia cerebral estas neuronas se estimulan provocando
vasoconstriccin intensa y la PA sistmica aumenta rpidamente.

Se estimula con cifras de presin menores de 60 mmHg; su mayor grado de estimulacin es
con PA de 15 a 20 mmHg. Es un control de urgencia de la PA. Se denomina en ocasiones
mecanismo de control de la presin para "resistir hasta el ltimo minuto". (9)(10).

PARTICIPACION DE NERVIOS Y MUSCULOS ESQUELETICOS EN EL CONTROL DE LA PRESION
ARTERIAL.

Reflejo de compresin abdominal: Estimulacin del sistema vasoconstrictor simptico,
vasomotor y otras zonas de la sustancia reticular del tallo cerebral transmiten impulsos por los
nervios esquelticos a todos los msculos del cuerpo, fundamentalmente a los msculos de la
prensa abdominal producindole un aumento del tono muscular que conlleva la compresin
de los reservorios venosos del abdomen que desplazan la sangre al corazn con aumento del
GC y de la PA. (9)

INFLUENCIA DE LAS ONDAS RESPIRATORIAS EN LA PRESION ARTERIAL.

Con cada ciclo respiratorio la PA aumenta y disminuye unos 4 a 6 mmHg de forma ondulatoria
lo que origina las llamadas ondas respiratorias de la PA. Son el resultado de diferentes efectos,
algunos de ellos de naturaleza refleja.

Impulsos nacidos en el centro respiratorio pasan al centro vasomotor con cada ciclo
respiratorio.
En la inspiracin, la presin intratorcica es ms negativa y los vasos sanguneos del trax se
dilatan. Esto disminuye el volumen de sangre que regresa al corazn izquierdo y de la PA por
disminucin del GC.
Los cambios de presin en los vasos del trax estimulan los receptores auriculares y vasculares
de estiramiento.
El resultado neto durante la respiracin normal suele ser:

Aumento de la PA durante la parte inicial de la espiracin.
Disminucin en el centro del ciclo respiratorio.
Existen mecanismos que tienen un tiempo para actuar hasta de 30 minutos y se les denomina
de accin intermedia, como son:

VASOCONTRICTOR RENINA - ANGIOTENSINA.

En 1898 Bergman y colaboradores encontraron que el extracto de rin contena renina.

1934 --> Goldblatt y colaboradores demostraron que al contraer la arteria renal se produca
HTA por liberacin de renina.

1950 -->Se reconocieron dos tipos de angiotensina I y II. Angiotensina I (decapptido) y II
(octopptido) formada a partir de la angiotensina I por accin de la enzima convertidora (AcE),
y esta es la forma activa.

Posteriormente se descubre la angiotensina III que es un fuerte vasocontrictor activo y
estimula la mdula suprarrenal, liberando aldosterona. (5)

El sistema renina-angiotensina (SRA) es un elemento importante de los mecanismos
interrelacionados que regulan la hemodinmica y el equilibrio de agua y electrolitos. (5)(8)

Los factores que activan el sistema son: la disminucin del VS, la presin de perfusin renal o
de concentracin de sodio en plasma.

Los que inhiben el sistema son los factores que aumentan estos parmetros. (ver esquema #1)
(5)

El factor limitante en la formacin de angiotensina II es la produccin de renina y la fuente
principal es el rin. Es sintetizado, almacenado y secretado en la circulacin arterial renal por
las clulas yuxtaglomerulares que se encuentran en las paredes de la arteriola aferente a su
entrada en el glomrulo.

Esquema #1

La renina y otros componentes de este sistema tambin se encuentran en el SNC. (Goodman y
Gilman 1993) (5). Tambin pueden estimular la secrecin de renina.

La liberacin de noradrenalina a partir de las terminaciones nerviosas simpticas
postganglionares en respuesta a estmulos dolorosos. Las prostaglandinas, en particular PGI 2.
(5)(12)

FUNCIONES DEL SRA (5)

Efecto sobre el SNC --> aumento del consumo de agua y mayor secrecin de vasopresina.
Contraccin de arteriolas y capilares (aumento de la RPT) y aumento de la PA.
Ligera venoconstriccin (aumento del GC)
Estimula el corazn.
Facilitacin de transmisin simptica perifrica --> aumento de liberacin de noradrenalina.
Aumento de la retencin de agua y electrolitos.
Estimula sntesis y secrecin de aldosterona.
Estas dos ltimas funciones por ser mecanismos renales a largo plazo la veremos ms
adelante.

MECANISMOS DE RELAJACION DE LOS VASOS INDUCIDOS POR ESTRES.

Cuando la PA es demasiado alta los vasos se distinguen por aumentar la distensin cada vez
mas, por lo tanto la PA en los vasos tiende a normalizarse, puede servir como un sistema
tampn, que funciona a plazo medio para regular la PA. (9)

MOVIMIENTO DE LOS LIQUIDOS A TRAVES DE LOS CAPILARES.

Cuando la PA disminuye entra lquido del espacio tisular a la circulacin, aumenta el VS y la PA.

Existen otros mecanismos que actan en minutos como son:

MECANISMO VASOCONTRICTOR NORADRENALINA-ADRENALINA.

Al disminuir la PA se estimula el sistema nervioso simptico, este estimula la secrecin de
noradrenalina y adrenalina de la mdula suprarrenal, las cuales pasan al torrente circulatorio y
provocan en l los mismos efectos de la estimulacin simptica directa.

Este mecanismo tiene la importancia de que ambas hormonas pueden llegar por la circulacin
a diferentes vasos muy pequeos que carecen de inervacin simptica, como las metarteriolas
y provocan su efecto vasoconstrictor con aumento de la RPT que produce aumento de la PA.

MECANISMO VASOCONTRICTOR DE LA VASOPRESINA.

En la actualidad se piensa que este mecanismo puede compensar el breve perodo de latencia
del mecanismo barorreceptor ya que en ausencia de ste, el efecto vasoconstrictor de esta
hormona es tan potente que puede incrementar las cifras de la presin media entre 35-30
mmHg por lo que su efecto aumenta la RPT.

La vasopresina no solo tiene este efecto sino que adems tiene una accin directa sobre los
riones para disminuir la excrecin de agua por lo que recibe el nombre de hormona
antidiurtica (ADH) y participa en la regulacin a largo plazo de la PA.

Hasta aqu hemos visto algunos mecanismos de control rpido e intermedio de la PA, por lo
que pasaremos a analizar los mecanismos de control a largo plazo de la misma.

MECANISMO PARA EL CONTROL A LARGO PLAZO DE LA PRESION ARTERIAL.

El sistema fundamental para el control de la PA a largo plazo lo es el mecanismo renal de los
lquidos corporales.

Este mecanismo tiene un elemento central o propio que es la diuresis o natriuresis por
presin. Sin embargo se han aadido a este sistema bsico mltiples y refinados mecanismos
que lo hacen ms eficaz y preciso. (9)

MECANISMO DE DIURESIS Y NATRIURESIS POR PRESION.

Comienza su accin entre las tres y cuatro horas de iniciada la variacin de la PA y se va
haciendo ms efectiva en das y semanas hasta que la presin regresa a su estado inicial.(9)

Efectos hemodinmicos que se ponen de manifiesto.

Un incremento de la PA desencadena una prdida del volumen del lquido extracelular (LEC)
debido a un incremento en la eliminacin de agua y sales todo lo cual provoca una disminucin
del volumen sanguneo (VS), por tanto del retorno venoso (RV) y del GC, lo cual provocar una
autorregulacin vascular local, con la consecuente disminucin de la resistencia perifrica y la
PA.

Aumenta la PA -> Prdida de LEC por el aumento de la eliminacin de agua y sal -> Disminucin
del VS -> Disminucin del RV -> Disminucin del GC y autorregulacin local vascular con
disminucin de la RPT y la PA.

En la figura siguiente mostramos un mtodo grfico que se puede emplear para analizar el
control de la PA por el sistema rin-lquidos corporales. Recibe el nombre de curva de
excrecin renal o funcin renal.(9)

Este se basa en dos curvas separadas que hacen interseccin entre s:

1. Curva de eliminacin renal de agua y sal.

2. Curva o lnea que representa la ingesta de agua y sal.

El nico punto en el que la ingesta se iguala a la excrecin es el punto de equilibrio que
equivale a la PA media normal de 100 mmHg.

Obsrvese que a una PA de 50 mmHg la excrecin urinaria de agua y sales es esencia igual a
cero.

A 200 mmHg es de seis a ocho veces lo normal.

CURVA DE FUNCION RENAL

Un aumento de la PA equivale a un aumento de la excrecin renal de agua y sales hasta que se
regula la PA.

Aunque el mecanismo renal de los lquidos corporales tiene una respuesta potente a las
variaciones de la PA, nunca transcurre aisladamente, sino que se acompaan de otros factores
que potencializan su accin. (9)

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA EN EL CONTROL A LARGO PLAZO DE LA PA.

Este mecanismo est conformado por tres funciones, dos le corresponden a la angiotensina II y
la tercera a la aldosterona.

El primer control que ejerce la angiotensina II, fue el ya explicado anteriormente, el efecto
vasoconstrictor generalizado que conlleva a un aumento de la RPT. (9)(12)(13)

El segundo efecto, es una accin directa sobre el rin que es mucho ms potente que el de la
aldosterona y que provoca una retencin de sodio y agua, lo cual hace que aumente el VS, RV,
y por tanto el GC. (9)(12)

El papel de la aldosterona es mediado por la angiotensina II la que estimula la corteza
suprarrenal provocando un aumento en la secrecin de aquella, la que ocasiona a nivel del
tbulo contorneado distal un intercambio de potasio por sodio y con esto la retencin de agua,
con el consiguiente aumento del GC por los mecanismos ya conocidos. (9)(12)

Otro factor que potencia el mecanismo renal de los lquidos corporales es la excitacin o
inhibicin del sistema simptico, el cual una vez estimulado es capaz de aumentar o disminuir
el flujo renal, con la consiguiente estimulacin del SRA aldosterona y la puesta en marcha de
los diferentes procesos hemodinmicos ya analizados. (9)(12)

A continuacin analizaremos dos sistemas hormonales que participan, aunque an no de
manera muy clara en la regulacin de la PA, el sistema kalicrena-kinina (SKK) y el sistema de
las prostaglandinas.

SISTEMA KALICREINA - KININA.

Existen dos sistemas K-K, uno plasmtico y otro glandular y difieren tanto en sus propiedades
fsico-qumicas como en el tipo de kininas que liberan, as como tambin en la susceptibilidad a
su inhibidor natural. El primero tiene un rol fundamental en la coagulacin sangunea y la
fibrinolisis y una accin despreciable segn se plantea, en el control de la presin sangunea,
por lo que nos referimos al SKK renal.

Estas sustancias no slo han sido aisladas del rin y medidas en la orina, sino tambin en
glndulas como las salivales y el pncreas, etc... (5)(13)

A nivel renal la sntesis ocurre a partir de la pre-kalicrena, la cual se activa y forma la
kalicrena, que actuando sobre el kiningeno de bajo peso molecular (KBPM) lo convierte en
kalidina y sobre el de alto peso molecular (KAPM) en bradikinina, adems la accin de
aminopeptidasas sobre la kalidina la convierte tambin en bradikinina y ambos, la kalidina y la
bradikinina son inactivados por las kininasas I y II (esta ltima es la misma enzima convertidora
de la angiotensina) en pptidos inactivos. (13)

Todo lo anterior queda resumido en el esquema #2.

El rol fisiolgico que tiene asignado este sistema, incluye la modulacin del flujo sanguneo
renal (FSR) y la regulacin de la excrecin de sodio, es por tanto que incremento o
disminuciones de la PA, desencadenaran respuestas de activacin o inhibicin de este
sistema. (13)

Esquema #2

Las kininas plasmticas son vasodilatadoras potentes, aumenta la permeabilidad capilar -->
aumenta la liberacin de histamina por los mastocitos --> disminuye la RPT y la PA por la
dilatacin de las arteriolas sistmicas. (13)

SISTEMA DE LAS PROSTAGLANDINAS.

El sistema recibe este nombre porque fueron las prostaglandinas los primeros metabolitos
conocidos del cido araquidnico, se identificaron originalmente en el lquido seminal y se
pens que eran segregados por la prstata. Posteriormente se identificaron otros metabolitos
y se supo que provenan de dos vas de sntesis: el sistema ciclooxigenasa y el lipooxigenasa.
(5)(14)(17)

A continuacin expresamos esquemticamente la sntesis de estas sustancias.

Esquema #3

Como se puede apreciar el cido araquidnico es separado de los fosfolpidos de la membrana
celular por la fosfolipasa A2, y se convierte en un eicosanoide por la accin de la lipooxigenasa
o en un prostanoide por la accin de la ciclooxigenasa. (14)

Seguidamente a la formacin del endoperxido cclico PG G2, se sintetiza la prostaglandina H2
las cuales darn lugar a las PG clsicas D2, E2, F2 alfa, I2 y al tromboxano A2.

Las PG tienen una accin muy florida en el organismo, pero la ms relacionada con el control
de la PA son los efectos vasodilatadores de la PG E2 y la PG I2 y las vasoconstrictoras de la PG
F2 alfa y el Tx A2. Adems la PG I2 aumenta el flujo renal y la PG E2 es natriurtica e impide el
transporte de agua estimulado por la vasopresina. (14)

Lo ms importante a nuestro entender es la interrelacin que existe entre los SRA-
aldosterona, SKK, y prostaglandinas, como sistemas de contrabalanceo en la homeostasis del
organismo.(17)

Esquema #4

Indice

Fisiopatologa

Despus de haber estudiado los diferentes mecanismos fisiolgicos de control de la PA,
podemos pasar a analizar los diferentes factores que actualmente se plantean que intervienen
en la patogenia de la HTA.

DEFINICION:

Se acepta como HTA a la elevacin crnica de una o de las dos presiones arteriales sistlicas o
diastlicas (OMS). (4)(6)(15)(16)

CLASIFICACION:

La HTA se puede clasificar de tres maneras distintas. (15)(16):

Por el nivel de la lectura de la PA.
Por la importancia de las lesiones orgnicas.
Por la etiologa.
Por el nivel de la lectura de la presin arterial. (15)

PA (mmHg) Categora

PA Diastlica

<85

PA normal

85-89

PA normal alta

90-99

HTA ligera (estado I)

100-109

HTA moderada (estado II)

110

HTA severa (estado III)

PA Sistlica

<130

PA normal

130-139

PA normal alta

140-159

HTA ligera (estado I)

160-179

HTA moderada (estado II)

180

HTA severa (estado III)

Por la importancia de las lesiones rganicas se dividen en:

Fase I, II y III.

Fase I. No se aprecian signos objetivos de alteracin orgnica.

Fase II. Aparecen por lo menos uno de los siguientes signos de afeccin orgnica.

La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es detectada por rayos X, electrocardiograma (EKG) y
ecocardiografa.
Estrechez focal y generalizada de las arterias retinianas.
Proteinuria y ligero aumento de la concentracin de creatinina en el plasma o uno de ellos.
FaseIII. Aparecen sntomas y signos de lesin de algunos rganos a causa de la HT en
particular:

Corazn: Insuficiencia ventricular izquierda (IVI).
Encfalo: Hemorragia cerebral, cerebelar o del tallo enceflico: Encefalopata hipertensiva.
Fondo de ojo: Hemorragia y exudados retineanos con o sin edema papilar. Estos son signos
patognomnicos de la fase maligna (acelerada).
Hay otros cuadros frecuentes en la fase III pero no tan claramente derivados de manera
directa de la HT, estos son:

Corazn: Angina pectoris; infarto agudo del miocardio (IMA).
Encfalo: Trombosis arterial intracraneana.
Vasos sanguneos: Aneurisma disecante, arteriopata oclusiva.
Rin: Insuficiencia renal.
Clasificacin Segn la Etiologa.

Secundaria.
Primaria.
Indice

Hipertensin Arterial Secundaria

Es la hipertensin de causa conocida, aproximadamente se encuentra entre el 5 y el 10%. Es
importante diagnosticarla porque en algunos casos pueden curarse con ciruga o con
tratamiento mdico especfico. (4)(9)

Estos pueden ser por carga de volumen con aumento del lquido extracelular (LEC).
Por vasoconstriccin que da un aumento de la RPT.
Por combinacin de sobrecarga de volumen y vasoconstriccin.
Causas ms frecuentes de HT secundaria.

1. - Renales

Enfermedad del Parnquima

Nefritis crnica.
Enfermedad poliqustica.
Enfermedad del colgeno vascular.
Nefropata diabtica.
Hidronefrosis.
Glomerulonefritis aguda.
Renovascular

Cualquier lesin que obstruya las arterias renales, tanto grandes; como chiquitas.
Estenosis renal.
Infarto renal y otros.
Trasplante renal.
Tumores secretores de renina.

2.- Endocrinas

Suprarrenales

Feocromocitoma.
Aldosteronismo primario.
-Produccin excesiva de: DOC y 18OH-DOC y otros mineralocorticoides.
Hiperplasia suprarrenal congnita
Sndrome de Cushing por tumoracin suprarrenal, por tumores hipofisarios.
Tumores cromafines extrasuprarrenales.
Hiperparatiroidismo.
Acromegalia.

3.- HT por embarazo.

4.- Coartacin de la aorta.

5.- Trastornos neurolgicos.

HT intracraneana.
Cuadripleja.
Envenenamiento por plomo.
Sndrome de Guillain-Barr.
6.- Post-operatorio.

7.- Frmacos y sustancias qumicas.

Ciclosporina.
Anticonceptivos orales.
Glucocorticoides.
Mineralocorticoides.
Simpaticomimticos.
Tiramina e inhibidores de la MAO.
8.- Txicas

Plomo.
Talio.
Mercurio.
A.- Hipertensin causada por exceso de lquido extracelular (LEC).

La HT causada por sobrecarga de volumen se puede dividir en dos etapas:

Resultado del aumento de los volmenes y el GC produce aumento de la PA.
El aumento de la RPT secundariamente a un mecanismo de autorregulacin tisular que
tambin conlleva al aumento de la PA. Este aumento de la RPT se produce despus de ocurrida
la HTA.(9)
a) HTA por sobrecarga de volumen en pacientes con rin artificial.

Cuando el paciente se somete a dilisis, es necesario llevara la normalidad los lquidos
corporales, o sea eliminar la cantidad apropiada de sal y agua. Si aumenta el LEC produce el
aumento de la PA por el aumento del GC, posteriormente el mecanismo autorregulador
devuelve el GC a sus valores normales y aumenta la RPT y produce el aumento de la PA. (9)

b) Aldosteronismo primario: La HTA por sobrecarga de volumen causado por exceso de
aldosterona y otros esteroides.

En el ao 1953 Conn comunic este sndrome clnico (aldosteronismo primario) acompaado
de hipokaliemia, causado por un adenoma funcionante de la corteza suprarrenal.

Aumento de la retencin de sal y agua
Aumento de la excrecin de potasio e hidrgeno
Aumento del GC y secundariamente el aumento de la RPT.

B.- HTA causada por el aumento de la RPT :

1) Administracin continua de un agente vasoconstrictor o por secrecin excesiva de un
agente de este tipo por las glndulas endocrinas, por ejemplo:

Angiotensina II
Noradrenalina
Adrenalina

a) Feocromocitoma:

Tumor de la mdula suprarrenal que secreta adrenalina y noradrenalina por las clulas
cromafines a partir del AA.

Tirosina que produce vasoconstriccin. El aumento de la RPT produce aumento de la PA.

b) Tumor en las clulas yuxtaglomerulares que liberan gran cantidad de renina, o cuando se
infunde de forma continua angiotensina hay:

Aumento de la RPT que produce el aumento de la PA
Disminucin ligera del volumen sanguneo (VS)
Disminucin del GC.
Disminucin del VS: La angiotensina desva la curva de funcin renal hacia la derecha donde la
presin es ms alta y esto causa diuresis y natriuresis de presin. La disminucin del GC es
producida por efecto constrictor arteriolar intenso. (9)

2) HTA de Goldblatt: unirrenal y birrenal.

Harry Goldblatt estudi por primera vez el aspecto cuantitativo ms importante de la HT
producida por constriccin de la arteria renal por el mecanismo renina-angiotensina. (1)(5)(9)

a) Una disminucin del flujo sanguneo renal produce aumento de la renina, aumenta la
angiotensina II produce el aumento de la PA.

b) Un aumento del LEC en el transcurso de varios das produce el aumento del VS.

La presin artica debe incrementarse por encima de lo normal logrando que la PA distal a la
zona de la ligadura se eleve lo suficiente para que produzca excrecin urinaria normal,
posteriormente aumenta la RPT y produce el aumento de la PA.

1ra etapa: Aumenta la RPT por vasoconstriccin desencadenada por la angiotensina.

2da etapa: Aumenta el VS y el GC ocasionando HTA por sobrecarga de volumen.

En este estudio se extirp un rin y se coloc una ligadura en la arteria renal del otro rin.

3) HTA de Goldblatt con dos riones:

Se contrae la arteria de un rin y la otra se mantiene normal.

El rin isqumico produce renina y el aumento de la angiotensina II que alcanza el rin
opuesto, este retiene sal y agua que produce el aumento de la PA. (1)(5)(9)

C.- Otros tipos de HT causada por combinacin de sobrecarga de volumen y vasoconstriccin.

1.- Coartacin de la aorta: HTA en la parte superior del cuerpo.

Cuando esto ocurre la mayor parte de la perfusin de la parte inferior del cuerpo es realizada
por colaterales existiendo un incremento de la resistencia vascular entre la aorta superior e
inferior. Hay constriccin por encima de las arterias renales, la presin en ambos riones cae
aumentando la secrecin de renina y de angiotensina II, producindose una HT aguda en la
parte superior del cuerpo debido a los efectos vasoconstrictores.

En pocos das tiene lugar una retencin de sal y agua de forma que la HTA en la parte inferior
del cuerpo se normaliza, y en la parte superior persiste.

2.- HTA en toxemia del embarazo.

La hipertensin inducida por el embarazo es una enfermedad que afecta alrededor del 10% de
todas las gestantes en el mundo. El modo en que el embarazo agrava la hipertensin es una
cuestin an no resuelta a pesar de decadas de investigaciones intensivas, y los trastornos
hipertensivos continan perteneciendo a los problemas ms importantes no resueltos en
obstetricia.

Se han esbozado una serie de teorias para justificar la aparicin y permanencia de esta
entidad, cualquiera de ellas debe considerar la observacin de que la hipertensin inducida o
agravada por el embarazo tiene una probabilidad mucho mayor de desarrollarse en la mujer
que:

Est expuesta a las vellosidades corinicas por primera vez.
Exceso de vellosidades corionicas, como en el caso de gemelos y mola hidatiforme.
Presenta una enfermedad vascular preexistente.
Est predispuesta genticamente al desarrollo de hipertensin durante el embarazo.
En investigaciones realizadas por Walsh se demostr que en la preeclanpsia la produccin de
prostaciclina se incuentra disminuida en grado significativo y el tromboxano A2 esta
aumentado lo que explica, como es conocido ya, la produccin de un tono vasoconstrictor
elevado y aumento de la sensibilidad a la perfusin de angeotensina II.

Las endotelinas son vasoconstrictores potentes y es posible que desempeen un papel en la
etiologa de la hipertensin.Como se explica posteriormente, se han identificado tres
endotelinas, (Mastrogiannis y cols 1991, Clark 1992, Nova 1991, Schiff 1992, y cols, observarn
que la endotelina 1 ent aumentada en las mujeres normotensas esten o no en trabajo de
parto y encontrarn concentraciones an ms elevadas en mujeres preeclmpsicas.

En estudios realizados se determino que el xido ntrico,que es un vasodilatador potente
cuando esta ausente o disminuido puede desempear tambin un papel en la etiologa de la
hipertensin inducida por el embarazo.

Se plantea por algunos autores que el engrosamiento de las membranas glomerulares, hace
que disminuya el filtrado glomerular y produce el aumento de la PA.

3.- HT neurgena : formas agudas de HTA.

Causada por estimulacin poderosa del SNS.

Ejemplos:

Las producidas por seccin de los nervios barorreceptores o haz solitario, esto excita el centro
vasomotor y el aumento de la PA.
Cuando una persona se excita por cualquier motivo o a veces en los estados de ansiedad, se
estimula el SNS en exceso con disminucin del FSR y aumento de la PA.
4.- HT neurgena crnica: Estimulacin poderosa del SNS.

Ejemplos:

Tensin nerviosa prolongada puede condicionar un incremento duradero de la estimulacin
simptica de los vasos sanguneos y de los riones y por tanto elevacin crnica de la PA.
Activacin del SNS durante perodos breves con disminucin del FSR, aumento de la RPT y
aumento de la PA.(9)
Hipertensin Arterial Primaria

La HTA primaria, idioptica o esencial, se dice que aproximadamente del 90 al 95% de todas las
personas que presentan HTA tienen HTA primaria. Este trmino significa simplemente que no
se conoce causa orgnica evidente. Recientemente la OMS est considerando que se han
acumulado suficientes conocimientos sobre las causas de la HT, lo cual justificara abandonar
el trmino de esencial y utilizar mejor el de primaria. (3)(4)(6)

La etiopatogenia no se conoce an pero los distintos estudios indican que los factores
genticos y ambientales juegan un papel importante en el desarrollo de la HT primaria.
(1)(4)(6)(7)(12)

A continuacin relacionamos diferentes teoras que abordan tan compleja enfermedad.

Factores genticos.
Factores alimentarios.
Factores ambientales.
Factores psicosociales.
Sndrome de estrs y adaptativo de Selye.
Teora neurovisceral de Miasnikov.
Iones de sodio-potasio y la ATPasa. Otros iones.
Disbalance en la relacin GMPc - AMPc.
Sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Prostaglandinas.
Sistema kalicrena - kinina.
Metabolismo de los glcidos.
SNS.
Endotelinas.
Otros factores:

Sedentarismo.
Tabaquismo.
La obesidad y el hbito de fumar se plantea por la organizacin panamericana de la salud (OPS)
que pueden intervenir para explicar entre el 10 y el15% de las variaciones de este fenmeno
en la poblacin general. (6)(7)

Factores genticos y ambientales.

La teora que primero y con ms fuerza irrumpi en el campo cientfico acerca de este
fenmeno, fue la planteada por Platt en la dcada del '60, donde propona la existencia de un
gen dominante aislado. Pickering rebati la misma y plante la existencia de influencias
genticas mltiples, la cual tuvo mayor aceptacin.

En realidad se han realizado diferentes estudios que refuerzan el papel de la herencia.

Adems se ha encontrado una correlacin ms estrecha, entre la PA de los padres y de sus
hijos naturales que con la de sus hijos adoptados, compartiendo todos las mismas
circunstancias ambientales.

Ahora bien, Cul pudiera ser ese factor gentico que parece existir y que posibilita la
aparicin de la enfermedad ?

Existen varios planteamientos al respecto pero hay dos que parecen tener mayor fuerza.

Uno que plantea que las personas propensas a padecer de HT primaria son las que nacen con
una anomala de la funcin renal relacionada con la reabsorcin de sodio.

El otro aboga por que existe una anomala congnita a nivel de la membrana celular que afecta
la ATPasa sodio-potasio.

An no se ha definido exactamente cul es el problema, ni tampoco la importancia de los
factores ambientales y la herencia, sin embargo, es de gran utilidad para el mdico.(7)

- Establecer una vigilancia sobre la descendencia directa y los parientes ms cercanos de los
pacientes hipertensos.
- Evitar en lo posible los factores ambientales que agraven la HTA de estos pacientes, como
son:

Obesidad.
Tabaquismo.
Consumo excesivo de alcohol, sodio, caloras yaguas blandas.
Vida sedentaria.
Ruidos excesivos (estrs ambiental).
Seguidamente analizaremos dos teoras que aunque diferentes presentan puntos de
contacto.(7)

Sndrome de estrs y adaptativo de Selye.

Esta teora tiene su punto de partida en las demostraciones de Cannon ( los estmulos externos
activan al SNS y la secrecin de adrenalina por la mdula suprarrenal, con el consiguiente
efecto sobre el aparato cardiovascular ), Selye plantea que los mecanismos de defensa del
organismo que dependen fundamentalmente de la corteza suprarrenal, responden a las
tensiones (estmulos externos) con una hiperactividad de la glndula que puede llegar a la
cronicidad y provocar la HTA.

Teora neurovisceral de Miasnikov

Miasnikov seala que la sobretensin neuropsquica provoca agotamiento de los centros
corticales de regulacin vascular, lo cual intensifica las influencias presoras sobre la regin
hipofisiaria dienceflica, incrementndose a su vez la actividad del SN vegetativo
especialmente del simptico y finalmente, el aumento de la actividad de este, sobre los vasos
sanguneos.

Como puede apreciarse ambas teoras parten de una misma causa los estmulos externos
(estrs, sobretensin), lo cual desencadena una hiperactividad simptica que por diferentes
vas provoca la HTA.(7)

Iones de sodio. Potasio y la ATPasa sodio-potasio.

SODIO.

Debido a la creencia de que el ingreso excesivo de sodio contribuye a la HT, se han publicado
miles de estudios experimentales, clnicos y epidemiolgicos.

Cualquier teora sobre la patogenia de la HTA primaria tiene que justificar el hecho, de que la
ingesta de grandes cantidades de sodio en la dieta, es un factor importante pero no suficiente.

En animales (ratas) con predisposicin a la HTA , se presenta esta al aumentar el consumo de
sodio. Pero no ocurre igual en aquellos animales que no son susceptibles a la sal, hecho
demostrado por Dalh en sus investigaciones y confirmado por otros autores.

Por otra parte, en las ratas con HT espontnea de Kyoto, que se considera lo ms similar a la
HT humana, no ha podido demostrarse una sensibilidad neta a la sal.

Mltiples revisiones epidemiolgicas relacionan la ingestin de sodio con la HTA: las personas
que ingieren menos de 50-75 mmol de sodio por da, la HT es escasa o nula.

Se plantea que alrededor del 60% de los pacientes hipertensos son sensibles a la sal, mientras
que el resto no se le modifica su enfermedad. (1)(7)

Por otra parte, estudios clnicos han demostrado que cuando la ingestin de sodio en la dieta
disminuye suele producirse un descenso de la PA.

Adems se conoce que una carga de sodio produce cambios bioqumicos y fisiolgicos en el
organismo que podran explicar el efecto hipertensor del sodio, como por ejemplo:

En ratas, al aumentar el consumo de sodio disminuye la acumulacin tisular de catecolaminas,
con un aumento de la actividad del SN simptico.
El aumento de sodio en la pared de las arteriolas de personas y animales hipertensos, hace que
se incremente la respuesta vasocontrictora de estas.
Para tratar de explicar todos los hallazgos de las investigaciones sodio e hipertensin, en la
actualidad se plantean varias teoras. (1)(5)

1.- Incapacidad del rin para excretar de forma adecuada el sodio o pacientes no
moduladores. (1)

Se plantea que el mecanismo primario de sensibilidad a la sal en unos pacientes puede
consistir en un problema del rin para excretar sodio de manera adecuada, secundario a un
trastorno de las respuestas vasculares de la suprarrenal y el rin a la angiotensina II frente a
los cambios en la ingestin del sodio.

Normalmente la ingestin de sodio, modula las respuestas vasculares de ambos rganos a la
hormona, o sea, al disminuir el sodioen la dieta, la respuesta suprarrenal aumenta y la
vascularrenal disminuye; al aumentar el consumo de este in suceden los efectos opuestos. En
este subgrupo dehipertensos no existe este ajuste, o sea, no hay modulacin de la respuesta
de ambos rganos y se le denominan no moduladores.

2.- Defecto de la membrana celular para el transporte de sodio.

Existen mltiples planteamientos al respecto, por ejemplo:

Heagerty plantea que es un defecto de la membrana celular heredado que provoca
disminucin de la actividad de la ATPasa sodio-potasio -> aumentan las concentraciones
intracelulares de sodio. Otros plantean que es un defecto generalizado dela membrana celular
de muchas clulas, especialmente de la musculatura lisa vascular -> aumento intracelular de
este.

3.- Inhibidor de la ATPasa sodio-potasio.

Se plantea que exista un factor de inhibicin en el plasma de pacientes hipertensos.

Por otra parte se ha demostrado que en presencia de una carga de sal y un defecto en la
capacidad del rin para excretarla puede ocurrir un aumento secundario de factores
natriurticos circulantes que inhibe la ATPasa sodio-potasio. El inhibidor de la bomba es la
llamada hormona natriurtica, es secretada por clulas auriculares y renales en el aumento de
la PA y en respuesta al aumento del volumen del LEC, que tratara de reducir inhibiendo la
bomba a nivel renal lo cual provocar natriuresis, disminuye la reabsorcin de cloruro de sodio
-> aumento de la secresin de ClNa con aumento del FG, aumento de la excrecin de agua, se
inhibe la secresin de ADH y se restablece el volumen del LEC. Al mismo tiempo ella inhibe a
nivel de la musculatura lisa vascular la salida de sodio, aumentan las concentraciones de calcio
intracelular, aumenta el tono vascular y la RPT. (12)(14)

El resultado final de estas teoras, es un incremento de las concentraciones intracelulares de
calcio con aumento de la respuesta vascular. (1)(7)

Por ltimo podemos concluir, que o bien sea de forma heredada o adquirida,en los pacientes
hipertensos hay un aumento en las concentraciones de sodio intracelular.(14)

POTASIO

Hace ms de 50 aos se sugiri que un elevado contenido de potasio en la dieta podra ejercer
un cierto efecto antihipertensivo en el hombre por producir vasodilatacin -> disminucin de
la RPT. Una disminucin en los ingresos de potasio -> disminuye el potasio intracelular ->
aumenta la RPT. (7)(14)

En la actualidad se acepta que la alimentacin del hombre primitivo tena un alto contenido de
potasio que poda oscilar entre los 150 a 270 mg al da muy superior a los 70 e incluso a los 35
mg por da detectado en algunas poblaciones contemporneas. Es por ello que la explicacin, a
la presin arterial baja, detectada en estudios epidemiolgicos de algunas poblaciones
primitivas podra ser, la contribucin de grandes cantidades de potasio, ms de que cantidades
pequeas de sodio. Este planteamiento se ha basado tanto en estudios experimentales como
clnicos donde han encontrado, que un alto ingreso de potasio, ha producido un efecto
protector contra los efectos presores de la carga de sodio. Por supuesto, todas las
investigaciones no han arrojado resultados tan alentadores, cuando se ha administrado el
potasio como tratamiento hipotensor, por lo que todava no est muy clara la posicin de este
in. El mecanismo exacto mediante el cual produce los efectos beneficiosos sobre esta
enfermedad no estn claros, existiendo varios planteamientos al respecto. Las
concentraciones elevadas de potasio tienen un efecto diurtico, quizs actuando a nivel del
tbulo proximal y posiblemente tambin del distal, como ha sido apreciado en condiciones
clnicas y experimentales. Por otro lado la administracin de potasio parece frenar la secrecin
de renina como consecuencia de la disminucin del volumen plasmtico e inhibicin por efecto
directo de la hiperkaliemia. En realidad esta accin no puede asegurarse debido a las
contradicciones de mucho de los resultados en las investigaciones. De todas formas hay un
grupo de investigadores que parecen concordar en que puede haber un subgrupo de
hipertensos que "respondan al potasio", que si bien no se han definido sus caractersticas
clnicas o bioqumicas, si se ha encontrado que los hipertensos con renina baja, fueron los que
mejor han respondido.

OTROS IONES ( Ca, Mg, Cl )

La participacin de estos tres elementos en la HTA es todava discutida, debido a lo
contradictorio de los resultados de las investigaciones.

Se plantea que el in cloro es tan importante como el sodio. Algunos estudios epidemiolgicos
han demostrado correlacin inversa entre el aumento de la carga de calcio o magnesio por la
dieta y la cifra de PA en pacientes hipertensos.(7)(18)

Se ha comprobado que con algunas combinaciones en los diferentes iones pueden aumentar la
PA como por ejemplo:

Disminucin de potasio.
Aumento de calcio.
Disminucin de magnesio.
Disminucin de hidrgeno.
Ellos provocan vasocontriccin -> aumento de la RPT. (7)

DISBALANCE DE LA RELACION GMPc-AMPc.

El incremento de la relacin GMPc-AMPc aumenta la reactividad vascular y guarda estrecha
relacin con la hipertrofia de la musculatura de los vasos sanguneos y con la composicin de
los nucletidos intracelulares.

El GMPc estimula la proliferacin celular mientras que el AMPc la inhibe. (7)

SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA.

El papel de este sistema en la gnesis de la HT no est an claro. Segn la mayora de los
autores el 30% de los pacientes presentan niveles bajos de renina, el 60% niveles normales, el
10% niveles altos.(8)

A partir de estos planteamientos se han querido clasificar los hipertensos en tres grupos:

Los de renina baja (volumen-dependiente)
Los de renina elevada (aumento de la resistencia)
Los de renina normal(ambos factores)
Posible papel que desempea este sistema en la HTA.

Un aumento de la PA provoca una retroalimentacin negativa a nivel de las clulas
yuxtaglomerulares provocando una disminucin de la liberacin de renina. Sin embargo, en el
70% de los hipertensos los niveles de renina estn elevados o normales, por lo que parece ser
que el mecanismo en un porciento determinado de pacientes no funciona
adecuadamente.(7)(8)

PROSTAGLANDINAS

Es conocido que los derivados de los endoperxidos cclicos tienen efecto sobre la PA, por
ejemplo: la accin vasodilatadora de la prostaciclina (PG I2) y la prostaglandina (PG E2) o la
vasocontrictora de la PG F2 alfa del tromboxano A2, que se libera por las plaquetas.

El problema fundamental que se plantea sobre la relacin de las prostaglandinas con la HT es
que en aos recientes se demostr que ellas se producen y actan localmente, por lo que
esposible que el sitio fundamental de conexin de ellos con la enfermedad sea el rin ya que
a este nivel la PG E2 y la PG I2 constituyen el 80% de las prostaglandinas que se sintetizan en el
rin producen una vasodilatacin renal con aumento del flujo sanguneo y natriuresis, por lo
que un dficit de ellas producir HTA.(17)

SISTEMA KALICREINA - KININA

Desde 1934 en que Elliot plante que las concentraciones de kalicrena (enzima que
transforma el kiningeno plasmtico en bradikinina y kalidina) eran menores en
lospacienteshipertensos que en los normotensos, se viene tratando de demostrar que la
ausencia de esta sustancia vasodepresora es la causa de este tipo de HTA.

METABOLISMO DE LOS GLUCIDOS

Existe una correlacin significativa entre el nivel de concentracin de glucosa plasmtica y la
presin sangunea en los individuos no diabticos y se ha comprobado que las concentraciones
de insulina tambin son mayores en los pacientes hipertensos.
Se ha demostrado la existencia de resistencia a la insulina en grupos de pacientes hipertensos
que no eran ni diabticos ni obesos.
El descubrimiento de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia en pacientes no obesos
con HTA, aumenta la posibilidad que exista una relacin entre la insulina y la PA.
Los mecanismos por medio de los cuales la resistencia a la insulina puede estar asociada con la
HTA son: aumento de la reabsorcin de sodio e incremento de la actividad simptica.(1)(4)

Resistencia a la insulina.

La hiperinsulinemia -> aumenta la PA -> aumenta la reabsorcin de sodio -> aumenta el
volumen sanguneo y aumenta el LEC.
La hiperinsulinemia con glicemias normales, aumenta la actividad del SNS que produce el
aumento de la PA.
Insulina es un estmulo potente para el crecimiento, mediado por receptores de clulas del
msculo liso y endoteliales vasculares -> aumento de la RPT -> aumento de la PA.
La insulina alterando los valores de cidos grasos libres en el plasma modula la actividad del
sodio-potasio ATPasa, modifica as el transporte celular de cationes, de manera que el
aumento del tono vascular perifrico ->aumenta la PA.(4)(5) Esquema #5.
HIPERACTIVIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

Mucho se ha hablado de la participacin del sistema simptico en la gnesis de la HTA,
llegando hasta la clasificacin de Champlain en 1977 de diferenciar a los hipertensos segn la
concentracin de los niveles de catecolaminas circulantes en normo e hiperadrenrgicos.

Esquema #5

En estudios experimentales con ratas con HT espontnea, an antes de que se produzcan
aumentos importantes de la PA, se ha observado un incremento en la respuesta a estmulos de
alerta y de los nervios eferentes de los centros del sistema nervioso autnomo debido a una
disminucin en el umbral de estimulacin.

En algunos pacientes hipertensos se hancomprobado niveles elevados de catecolaminas en el
plasma que se correlaciona directamente con el grado de HTA. Adems, entre un 10-20% de
los pacientes con HT esencial y una actividad plasmtica elevada de la renina, suelen
observarse niveles plasmticos elevados de norepinefrina.(4)(5)

No obstante, existen otras investigaciones donde los niveles plasmticos de la norepinefrina de
los pacientes hipertensos no se han diferenciado con el grupo control. Adems, hay que tener
presente que las concentraciones de estas hormonas disminuyen con la edad.

Folkow y colaboradores suponen que esta hiperactividad del sistema simptico est
determinada genticamente,por lo que algunas personas responderan con una mayor
respuesta que otros frente al mismo estmulo.

Esto posiblemente unido a otros factores, provocaran aumentos repetidos y exagerados de PA
que produciran cambios anatmicos en los vasos de resistencia con la consiguiente HT
sostenida.

ENDOTELINAS.

Un grupo de pptido llamados endotelinas que contienen 21 aminocidos (aa) y dos puentes
disulfuro ha sido aislado recientemente de las clulas del endotelio (endotelinas I, II y III). La
endotelina I es producida por el epitelio humano. La endotelina II es de origen renal y la III es
producida por el tejido nervioso ( hipfisis posterior ) y pueden modular la liberacin de ADH.

Estas sustancias son de los ms potentes vasocontrictores conocidos y pueden actuar como
agonistas endgenos para los canales de calcio (Ca++) dihidroperidina sensitivos en el msculo
liso vascular. Se plantea que al ser liberado aumenta la RPT y la PA .

Hace varios aos una observacin permiti descubrir que el endotelio juega adems un papel
clave en la vasodilatacin.

Muchos estmulos diferentes actan en las clulas del endotelio para producir factor relajante
derivado del endotelio (EDRF),una sustancia que ha sido ahora identificada como xido ntrico
(NO).

Desde el descubrimiento del papel del NO como vasodilatador se han realizado numerosos
experimentos con esta sustancia, y se ha evidenciado que tiene varios papeles fisiolgicos que
involucran virtualmente todos los tejidos del cuerpo. (20)(21)

Tres isoformas mayores de NO sintetasa han sido identificados, cada una de las cuales ha sido
clonada, y las locaciones cromosomales de sus genes en humanos han sido determinados.

Esquema #6

Diagrama mostrando en una clula endotelial la formacin de xido ntrico (NO) a partir de
arginina en una reaccin catalizada por la NO sintasa. La interaccin de un agonista (Ej:
acetilcolina) con su receptor (R) de membrana probablemente lleva a la liberacin intracelular
de calcio, va trifosfato de inositol (IP3). Los iones de calcio son activadores de la NO sintasa.

El NO en clulas musculares lisas vecinas activa una guanilato ciclasa citoplasmtica,
provocando un aumento de la concentracin intracelular de GMPc, que a su vez activa
protenas quinasas, las cuales, a travs de fosforilaciones de protenas conducen a una
relajacin, y por tanto, vasodilatacin.

El NO puede tambin formarse a partir de nitratos y nitritos, lo cual explica el efecto
vasodilatador del trinitrato de glicerina. (20)(21)

El NO es un gas radical libre txico y reactivo; sin embargo, cumple una funcin fisiolgica de
ayudar a regular la vasodilatacin, adems de servir como neurotransmisor y participar en la
respuesta inmune. Esta sustancia muy lbil y difusible se identifica como un mediador de las
clulas endoteliales (factor de relajacin derivado del endotelio (FRDE)) y paralelamente se
descubre como el metabolito que media el efecto vasodilatador de los nitratos orgnicos
antianginosos como la nitroglicerina. (20)(21)

Los receptores de clulas endoteliales estn acoplados al ciclo fosfoinositdico permitiendo la
liberacin del calcio intracelular a travs del trifosfato de isositol para la sntesis de NO. Esta
sustancia de rpida difusin se mueve a travs de la membrana celular siendo su finalidad
fisiolgica activar el sistema de la guanilatociclasa, responsable de convertir el GTP en 3'5'GMP
o GMPc(cclico); un mensajero secundario intracelular muy semejante al AMPc que causa
relajacin de la musculatura lisa a travs de la fosforilacin de protenas. (20)(21)

Algunas funciones fisiolgicas del NO.

Vasodilatador, importante en la regulacin de la presin sangunea.
Neurotransmisor en el cerebro y sistema nervioso autonmico perifrico.
Puede tener papel en la relajacin del msculo esqueltico.
Inhibe la adhesin, activacin, y agregacin plaquetaria. El NO es formado y liberado en
respuesta a estmulos del endotelio por varios agentes que incluyen noradrenalina, serotonina,
vasopresina, angiotensina II, acetil colina, ATP, bradikinina, histamina y sustancia P.
(10)(11)(12)
Indice

Efectos de la HTA en el cuerpo

La HTA puede ser lesiva por efectos primarios:

Aumento del trabajo del corazn.
Lesin de las propias arterias por la presin excesiva.
Los efectos del aumento del trabajo del corazn son:

Hipertrofia con aumento del peso de dos a tres veces, aumenta el riesgo coronario paralelo al
aumento del tejido muscular. Por lo tanto se desarrolla isquemia del ventrculo izquierdo,a
medida que aumenta la HTA, esta puede ser suficientemente peligrosa para que la persona
sufra angina de pecho. La presin muy elevada en las arterias coronarias desarrolla
arterioesclerosis coronaria de manera que pueden morir por oclusin coronaria.(1)(9)
Los efectos de la presin elevada en las arterias.

La presin elevada de las arterias no solo origina esclerosis coronaria, sino tambin esclerosis
de los vasos sanguneos en el resto de la economa.El proceso arteriosclorotico hace que se
desarrollen cogulos de sangre en los vasos y tambin que estos se debiliten .De esta forma los
vasos sufren trombosis, o se rompen y sangran gravemente.En estos casos pueden producirse
graves lesiones en todos los rganos de la economa. Los dos tipos de lesiones ms
importantes que ocurren en la hipertensin son los siguientes:

Hemorragia cerebral, o sea hemorragia de un vaso del cerebro, que destruye zonas locales de
tejido enceflico.
Hemorragia de vasos renales dentro del rgano, que destruye grandes zonas de riones y por
tanto origina trastornos progresivos de los mismos aumentando ms todava la hipertensin.
Indicepuntes de Fisiopatologa de Sistemas

TIROIDES

Anatoma e histologa normal de la glndula tiroides

En el sujeto adulto la glndula tiroidea pesa entre 10 y 20 g. Este tamao puede ser menor en
reas del mundo que tienen una dieta enriquecida con yodo. Consta de dos lbulos unidos por
una porcin denominada istmo. Normalmente su tamao es discretamente mayor en las
mujeres que en los hombres, tiene un crecimiento transitorio durante la pubertad, embarazo y
lactancia. La irrigacin proviene de las cartidas externas y arteria subclavia y entra a la
glndula a travs de las arterias tiroideas superior e inferior respectivamente. La glndula
tiroides tiene un flujo sanguneo que ha sido estimado entre 4 y 6 ml/min/g de tejido, lo que
equivale al doble del flujo sanguneo renal. En condiciones de gran crecimiento o hiperplasia
tiroidea este flujo aumenta de tal manera que logra producir turbulencias en el flujo que
generan frmito y soplo de la regin anterior del cuello.

La unidad funcional de la glndula es el folculo tiroideo que est formado por un epitelio
cuboidal dispuesto como sacos esferoidales con un lumen que contiene el coloide. El coloide
esta compuesto por una glicoprotena yodada llamada tiroglobulina. Cada folculo est
rodeado por una membrana basal y por clulas C o parafoliculares que se encuentran entre la
membrana basal y las clulas foliculares.

Cuando la glndula est poco activa (ej. hipotiroidismo por dficit de yodo), los folculos se
agrandan, aumenta el contenido de coloide y la clulas foliculares se hacen aplanadas con
escaso citoplasma. Al contrario, si la glndula est activa las clulas foliculares son altas y
columnares y puede observarse gotas de coloide dentro de algunas de ellas a la microscopa de
luz. Los folculos son heterogneos debido a una activacin variable entre ellos y el aspecto del
coloide puede presentar diferentes densidades con las tinciones para la microscopa de luz.



Hormonas tiroideas. Estructura qumica.

Figura pgina 79 Brook

La estructura de las hormonas tiroideas es la que se muestra en la figura anterior y el nmero
de tomos de yodo le da el nmero que acompaa a la letra T para su denominacin. Las
hormonas circulantes son T4, T3 y T3 reversa (esta ltima es biolgicamente inactiva). Los
niveles plasmticos de estas hormonas son bastante estables a lo largo de la vida, excepto en
el perodo neonatal y en caso de algunas patologas.

Las hormonas tiroideas circulan unidas a protenas plasmticas. Slo el 0,15% de T4 y 0,3% de
la T3 srica circulan en forma libre. Las protenas a las que las hormonas tiroideas de unen son
la TBG (Thyroxin Binding Globulin), TBPA (Thyroxin Binding Pre Albumin) y a la albmina (con
una unin no especfica). Algunas drogas pueden competir con las hormonas tiroideas en la
unin a las protenas sricas, elevando as la concentracin de hormona tiroidea libre y
haciendo que los mecanismos de control produzcan una disminucin en la concentracin
hormonal total para volver al equilibrio anterior. Algunos ejemplos de estas drogas son:
salicilatos, hidantonas, algunos antiinflamatorios como el diclofenaco cuya estructura se
parece a la de la yodotironina. Esto implica que para la medicin de las concentraciones de
hormona tiroidea en estas condiciones,debe considerarse necesariamente la medicin de
hormona libre para evitar la confusin por estos factores.

La vida media en la circulacin de la T4 es de alrededor de 5-7 das, de la T3 1-3 das y de la T3
reversa alrededor de 5 horas. La concentracin plasmtica de la T3 es alrededor del 2% de la
T4 y la potencia relativa de la T3 es alrededor de 2 a 10 veces ms activa que la T4
dependiendo del tipo de respuesta biolgica que est evaluando.

Dado que la afinidad de las hormonas tiroideas por las protenas transportadoras sricas es
diferente, la concentracin de T3 libre es alrededor de un 30% de la de T4 libre. A pesar de
existir una mayor concentracin de T4, el T3 es metabolizado en el cuerpo a una velocidad
mayor. Las clulas del organismo no son capaces de captar la hormona unida a las protenas
transportadoras, por lo que las clulas slo responden a la hormona tiroideas libres.



Efectos y mecanismos de accin de las hormonas tiroideas

Efectos generales

Las hormonas tiroideas producen un aumento en la velocidad del metabolismo basal y su
mecanismo de accin depende de una accin a nivel del ncleo celular mediada por T3.

Los receptores de hormonas tiroideas son protenas nucleares acdicas asociadas con la
cromatina que pueden unirse a una secuencia especfica del DNA cuando estn activados. Son
miembros de una superfamilia de receptores que incluyen los receptores esteroidales y de
hormonas tiroideas. Estos receptores tienen mucho menor afinidad por T4 que por T3. Luego
de la unin de la hormona al receptor, sta induce transcripcin de los genes que son
respondedores a esta accin de la hormona tiroidea. Esto ocurre por la activacin de un
segmento del DNA llamado TRE o elementos respondedores de hormona tiroidea; este
segmento se encuentra localizado cerca de la regin del promotor del gen blanco.

Efectos metablicos de la hormona tiroidea

Desarrollo fetal: desarrollo del sistema nervioso central.
Consumo de oxgeno y generacin de calor.
Activacin del SNC.
Efecto cardiovascular: cronotrpico, inotrpico.
Efecto simptico: aumenta el n de receptores de catecolaminas y amplifica la respuesta post
receptor.
Regula la respuesta de centros respiratorios a la hipoxia e hipercapnia.
Efecto hematopoytico: aumenta la eritropoyetina.
Efecto msculo-esqueltico: metabolismo seo / relajacin muscular.
Efectos endocrinos: modula el clearance de diferentes hormonas, requerimientos de insulina,
secrecin de gonadotrofinas y GH.


Sntesis de hormona tiroidea. Regulacin del tiroides

La actividad de la glndula tiroides est controlada por la TSH producida en la hipfisis
anterior. La secrecin sta, est a su vez controlada por una hormona hipotalmica llamada
TRH. La TSH estimula secrecin de hormonas tiroideas en el tiroides y es a su vez suprimida por
estas mismas hormonas (feed-back negativo). La TSH se une a un receptor especfico en la
superficie de las clulas foliculares; este receptor est unido a una protena G y produce la
activacin de un adenilato ciclasa y una fosfolipasa C. La activacin de este sistema
desencadena una serie de eventos cuyo resultado neto es la sntesis de hormona tiroidea y la
liberacin de la hormona almacenada (preformada).



HIPOTIROIDISMO

La falta de hormona tiroidea ocurre por una enfermedad del tiroides propiamente tal
(hipotiroidismo primario) o, menos frecuentemente, por la ausencia de estimulacin de la TSH
desde la hipfisis (hipotiroidismo secundario). El hipotiroidismo terciario se debe a disfuncin
hipotalmica y es una enfermedad muy infrecuente.

Los sntomas derivados del hipotiroidismo son el resultado de una disminucin de la velocidad
del metabolismo y afectan mltiples sistemas y rganos.

Desarrollo fetal: cretinismo
Consumo de oxgeno y generacin de calor: intolerancia al fro, ganancia de peso.
Efecto en el SNC: somnolencia --> coma.
Efecto cardiovascular: bradicardia / insuficiencia cardaca
Efecto simptico: bradicardia
Respuesta de centros respiratorios: hipoxia e hipercapnia.
Efecto hematopoytico: anemia
Efecto msculo-esqueltico: altera osificacin/ relajacin lenta
Efectos endocrinos: hiperprolactinemia; anovulacin; alteracin del crecimiento.
En los nios, las hormonas tiroideas son necesarias para el crecimiento normal por lo tanto en
ellos una de las caractersticas importantes es la baja estatura.

En el feto la ausencia de hormona tiroidea tiene caractersticas especialmente graves ya que
influye importantemente en el desarrollo del sistema nervioso central. El hipotiroidismo
neonatal causa un dao cerebral irreversible llamado cretinismo con un grave retraso mental.
La causa de este hipotiroidismo neonatal fue durante muchos aos la carencia de yodo en
algunas reas del mundo (endmico). Con las campaas de yodacin de la sal y de algunos
alimentos esta enfermedad ha casi desaparecido mantenindose slo los casos "espordicos"
que corresponden alrededor de 1 por cada 4000 nacidos vivos. A pesar de la baja incidencia la
gravedad de esta enfermedad motiva que se hagan screening de TSH neonatal en casi todos
los servicios de salud de nuestro pas.

Causas de hipotiroidismo

Primario:
dficit de yodo
alteraciones enzimticas
destruccin de la glndula: tiroiditis subaguda.
tiroiditis autoinmune
ciruga/radioyodo
bloqueo por drogas y efecto de Wolff-Chaikoff.
Secundario
Terciario.
Resistencia a las hormonas tiroideas.


HIPERTIROIDISMO

El hipertiroidismo o tirotoxicosis es el resultado de una concentracin excesiva de hormonas
tiroideas circulantes.

Causas

autoinmune: anticuerpos antireceptores de TSH (enfermedad de Graves-Basedow)..
tumores (generalmente adenomas) productores de hormonas tiroideas (autnomos).
hiperplasias con zonas autnomas (bocio multinodular txico).
destruccin de la glndula con vaciamiento de la hormona almacenada en ella (tiroiditis
subaguda)
tumores hipofisiarios productores de TSH.
aporte exgeno de hormona tiroidea (tirotoxicosis facticia).
Consecuencias del hipertiroidismo

Consumo de oxgeno y generacin de calor: sudoracin, intolerancia al calor
Activacin del SNC: irritabilidad, insomnio.
Efecto cardiovascular: taquicardia, arritmias rpidas
Efecto simptico: hiperadrenergia
Efecto msculo-esqueltico: aumento del catabolismo seo/aumento de los reflejos
osteotendneos.
Efectos endocrinos: anovulacin


BOCIO

Corresponde al aumento de tamao de la tiroides. Puede ser difuso (toda la glndula crece en
forma homognea), uninodular o multinodular. La funcionalidad del tiroides puede ser normal
(eutiroideo) o anormal (hipo o hipertiroideo).

Patogenia

Exceso de TSH: si la produccin hormonal es insuficiente, la hipfisis aumenta la secrecin de
TSH para compensar, si la glndula est en condiciones de hacerlo se producir una hiperplasia
del tejido tiroideo (ej: dficit de yodo, dficit enzimtico congnito)
Infiltracin de la glndula: en algunas patologas inflamatorias hay acmulo de linfocitos u
otras clulas.
Respuesta anormal de algunas zonas de la tiroides: algunos clones celulares pueden ser "mas
sensibles" a concentraciones normales de TSH y reaccionar con hiperplasia, generando
ndulos tiroideos.
Tumores benignos o malignos. Fisiopatologa de la dislipidemia en el sndrome metablico

El sndrome metablico (MetS) es caracterizado por hiperinsulinemia, obesidad, dislipidemia e
hipertensin. Posee mltiples orgenes, como obesidad y un estilo de vida sedentaria con dieta
y varios factores genticos desconocidos, pero claramente interactan para producir este
sndrome.

MetS_2.JPG
Indicadores para el diagnstico del sindrome metablico. Fuente: Recomendaciones dieteticas
de la ATPIII.pdf

El tratamiento del MetS es complicado y multifactorial influenciado tanto por el ambiente
como por factores genticos. Mutaciones y polimorfismo en los genes asociados a la
resistencia a la insulina, anormalidad en adipocitos, hipertensin, anormalidad en lpidos,
pueden delimitar las bases etiolgicas del MetS. El diagnstico del MetS parece estar
identificado ms por riesgo cardiovascular que por sus factores individuales de riesgo. Por eso,
el diagnstico clnico de MetS puede ser una herramienta valiosa para identificar pacientes de
gran riesgo alusivo.

obesidad.jpg
Obesidad. Fuente: http://www.quemedico.com/diccionario/enfermedad/52-Obesidad

Dislipidemia en el MetS
Dislipidemia, el cuadro del MetS, es comprendido por:

Incremento de cidos grasos libres

El primer defecto es enfocado probablemente por la incapacidad de incorporar cidos grasos a
triacilglicridos por el tejido adiposo (esterificacin inadecuada) y la resistencia a la insulina
que inhabilita a los adipocitos a retener cidos grasos. Estas dos anomalas lideran el
incremento del flujo de cidos grasos hacia el hgado.

El tejido adiposo es un rgano endocrino que produce varias protenas (adipocitoquininas).
Estas protenas se incrementan en la obesidad y posiblemente pueden inducir la obesidad
relacionada con la resistencia a la insulina o diabetes. Adicionalmente, este tejido es una
importante fuente de ester colesterol transferasa que juega un papel importante en la
transferencia de colesterol de una protena rica en estos a otra lipoprotena rica en
triglicridos en intercambio de triacilglicridos (TGs).

Incremento de triacilglicridos (TGs)

El incremento del flujo de cidos grasos libres desde los tejidos perifricos hacia el hgado en
un estado de resistencia a la insulina estimula la sntesis heptica de TGs promoviendo as el
ensamblaje de VLDL con alto contenido en TG y la produccin de apo-B.

El incremento de la resistencia a la insulina es precursor de dos eventos: primero, el adipocito
se hace ms sensible a los efectos metablicos de las hormonas lipolticas glucocorticoides y
catecolaminas, produciendo as un aumento de secrecin de TGs y VLDL ricas en TGs. Segundo,
aumenta la secrecin de apo-B causando el aumento de la sntesis y secrecin de VLDL con alto
contenido de TGs.

Incremento de los valores de remanentes de LDL

En el estado de resistencia a la insulina, los niveles de LDL estn usualmente cercanos a los
lmites normales o slo medianamente elevados; sin embargo la composicin de LDL es
anormal (con alto contenido de TGs, es decir, ms pequea y ms densa). Esto es la causa de la
hipertrigliceridemia. Ocurre un aumento de la LDL con alto contenido de TGs que hace a la LDL
mucho ms densa.

Cuando la VLDL1 se lipoliza por accin de lipasas de lipoprotenas, estas partculas no se unen
eficientemente a los receptores de la LDL por lo que permanecen por ms tiempo en la sangre.
Debido a la accin de la protena de colesterol transferasa, los steres de colesterol son
intercambiados por TGs en las LDL Y HDL. Las LDL ricas en TGs son un buen substrato para las
lipasas hepticas que finalmente originan a las LDL pequeas y densas que incrementan el
riesgo de enfermedades cardiovasculares. Las LDL densas reducen la eficiencia de los
receptores de LDL normales, incrementa la retencin de las paredes arteriales e incrementa la
sensibilidad a la oxidacin.

Bajo colesterol de HDL

La disminucin de colesterol de HDL en pacientes con MetS produce un aumento de TGs. El
aumento de TGs pero bajas en colesterol de HDLs, hacen que estas molculas sean ms
propensas a ser catalizadas haciendo que la hidrlisis de su componente TG sea disociado de
su componente protico propio, la apo A. Tambin parece que la resistencia a la insulina
produce una disminucin de la produccin de esta protena por parte del hgado.

La consecuencia de este es bajo colesterol de HDL en el plasma y de sus efectos peliotrpicos
(antioxidantes, anti-inflamatorio, entre otros) adems de su intervencin en el transporte
reverso del colesterol.

Lipemia postprandial

Ante las condiciones de resistencia a la insulina, el efecto anitilipoltico de esta hormona en el
tejido adiposo es dbil y tambin produce dos efectos en el metabolismo de los remanentes
de quilomicrn; primero, disminuye la regulacin de la expresin de los receptores de LDL y
segundo, incrementa la sntesis heptica del colesterol y la secrecin de VLDL. Estos efectos
incrementan la competencia entre los remanentes de quilomicrones y de las VLDL por los
receptores hepticos, impidiendo as el obtener los remanentes de quilomicrones por esta va.

Otra explicacin posible es que la distribucin de TG postprandiales pueden estar relacionados
con la homeostasis de colesterol. En condiciones normales el aumento de absorcin intestinal
de colesterol disminuye la sntesis heptica del mismo lo que produce una disminucin de
secrecin de VLDL y la sobreregulacion de los receptores de LDL, incrementando as la
remocin de los remanentes de estas dos lipoprotenas. En la situacin postprandial de los
sujetos con MetS, el incremento de la sntesis heptica del colesterol y la disminucin de la
absorcin de colesterol intestinal resultan en un descenso del catabolismo de TG remanentes.

dislipidemia.JPG
Esquema representativo de la dislipidemia en el sindrome mtabolico. Fuente:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1743285/pdf/v081p00358.pdf


Diabetes tipo 2, hiperlipidemia familiar combinada y MetS

Diabetes tipo 2

La fisiopatologa en el desenvolvimiento de la diabetes tipo 2 es complejo, multifactorial y se
desarrolla en un periodo de tiempo prolongado. La resistencia a la insulina aparece primero (se
cree que principalmente por obesidad), despus se produce la hiperglicemia (ya que la
secrecin de insulina por parte del pncreas falla al no abastecer los requerimientos
metablicos del cuerpo) y al adquirir intolerancia a la glucosa. Esto ltimo resulta en diabetes
tipo 2.

Las anormalidades en lpidos y lipoprotenas en la diabetes tipo 2 son similares a las que se
encuentran en el MetS, pero ms severas. El contenido alto de TG en las lipoprotenas se
atribuye al incremento de la disponibilidad de los cidos grasos en el hgado. Estos altos
niveles de AG libres producen lipotoxicidad que dificulta la induccin por secrecin de insulina
y empeora la resistencia a la misma. Adems, ocurre tanto un aumento de LDL pequeas y
densas como una disminucin de HDLs ricas en colesterol. Los pacientes con diabetes mellitus
del tipo 2 tienen un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares.


diabetes_2.gif
Diabetes tipo 2 y MetS. Fuente: http://www.revespcardiol.org/es/revistas/revista-
espa%C3%B1ola-cardiologia-25/hipertension-arterial-sindrome-metabolico-13083447-
sindrome-metabolico-retos-esperanzas-2005


Hiperlipidemia familiar combinada

Caracterizado por la expresin de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Es un desorden
aterognico. Las tres grandes anomalas lipoproteicas observadas en MetS (incremento de
lipoprotenas ricas en TG, descenso de HDL y la aparicin de LDL pequeas y densas) son
problablemente las mismas en la hiperlipidemia familiar combinada. La resistencia a la insulina
vista en los pacientes con hiperlipidemia familiar combinada, es asociado con la supresin de
la lipasa sensible a hormona en los adipocitos, produciendo el flujo de cidos grasos libres
hacia el hepatocito, culminando con el incremento de la sntesis de VLDL. Tambin estos
pacientes manifiestan el incremento en el plasma de cidos grasos libres acompaado con la
no remocin postprandial de las lipoprotenas.


Fisiopatologia de la hiperlipidemia. Fuente: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0535-
51332010000200002&script=sci_arttext
Fisiopatologia de la hiperlipidemia. Fuente: http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0535-
51332010000200002&script=sci_arttext

Manejo de la dislipidemia del MetS

Existen muchas intervenciones tanto no-farmacolgicas como farmacolgicas que pueden
incrementar la sensibilidad a la insulina por lo tanto mejorar la anormalidades lipoproteicas:

Cambio del estilo de vida

La reduccin de peso, el incremento de la actividad fsica, eliminacin de hbitos tabquicos y
el consumo moderado de alcohol, son los primeros tratamientos para mejorar las anomalas
lpidicas (efectivos reductores de plasma de TG y colesterol de LDL y aumento del colesterol
del HDL) en el MetS.

Ejercicio y dieta. Fuente: http://www.ejerciciosgimnasia.es/%C2%BFque-es-lo-que-se-debe-
comer-antes-de-hacer-ejercicios/
Ejercicio y dieta. Fuente: http://www.ejerciciosgimnasia.es/%C2%BFque-es-lo-que-se-debe-
comer-antes-de-hacer-ejercicios/


Drogas y lpidos

La mejor terapia en el perfil de lpidos y lipoprotenas en MetS es alcanzada por muchos
mecanismos de accin. Se evidencia en el uso de tres grandes grupos de drogas lpidos
modificadores, llamados como:

-Nicotina cida (niacina) reduciendo los niveles de colesterol de VLDL y LDL y aumentando los
de
HDL, reduciendo la produccin de cidos grasos libres por inhibicin de la lipolisis en el tejido
adiposo por medio de la activacin de la protena G que reduce las concentraciones de cAMP.
-Fibrosa cida (fibratos) tratan la hipertriacilgliceridemia e hiperlipidemia, aumentan los
niveles de colesterol de HDL.
-Estatinas son comnmente usadas para el control de desrdenes de lpidos en la sangre,
inhabilita las vas donde se sintetiza el colesterol haciendo que se reduzca la sntesis de LDL en
el hgado e incremente su catabolismo.

Tratamiento combinado

La terapia combinada para dislipidemia puede tener ventajas sobre el solo tratamiento de
droga mejorando el factor de riesgo lipoproteico cuando la monoterapia falla. Esta terapia
combinacin incluye estatina/fibra, estatina/niacina, y estatina/aceite de pescado.

Conclusiones
Las caractersticas que representan a lo que se llama MetS es un importante factor de riesgo
en las enfermedades cardiovasculares. Dislipidemia, el mayor constituyente del MetS, es
caracterizado por un incremento de cidos grasos libres, TG, pequeas y densas LDL y niveles
de apo B, y bajo niveles de colesterol de HDL. Por esto es la importancia de su diagnstico y su
tratamiento. La reduccin de peso, el incremento de la actividad fsica y el consumo moderado
de alcohol son los primeros tratamientos para mejorar las anomalas lpidicas en el MetS. Tres
grandes grupos de drogas lpido-modificadores como niacina, fibratos y estatinas han
evidenciado un soporte en el uso del tratamiento de MetS. El manejo del MetS es un mltiple
factor de riesgo enfocado donde la diabetes mellitus podra prevenirse tambin.
Fisiopatologa de la EPOC

La EPOC es una enfermedad pulmonar crnica causada por el estrechamiento y / o bloqueo de
las vas respiratorias o los alvolos. La fisiopatologa de la EPOC revela los cambios
estructurales de las vas respiratorias, disfuncin de los cilios y las respuestas inflamatorias.

http://www.youtube.com/watch?v=t2orLtAUGCk&feature=related

Enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) engloba un grupo de enfermedades
pulmonares que causan estrechamiento de las vas respiratorias, que conduce a la falta de
aliento y dificultad para respirar.Es una enfermedad progresiva en la que los sntomas
empeoran con el tiempo.

La bronquitis crnica y el enfisema son las formas ms comunes de la EPOC. En crnica
bronquitis , el revestimiento de las vas respiratorias se espesa como un resultado de una
irritacin constante, lo que conduce a una secrecin excesiva de mucosidad. La bronquitis es la
inflamacin de las principales vas areas hacia los pulmones. La bronquitis puede ser de corta
duracin (aguda) o crnica, es decir, que dura por mucho tiempo y a menudo reaparece.
http://www.youtube.com/watch?v=IE7G1zZEXsA

En caso de enfisema, la elasticidad de la mucosa se reduce, lo que resulta en la obstruccin del
flujo areo.

La mayora de los casos de enfermedad pulmonar obstructiva crnica son causados por fumar
a largo plazo.
http://www.youtube.com/watch?v=wEBlYqvxFac&feature=PlayList&p=9E10B6FB51FE6404&pl
aynext_from=PL&index=0&playnext=1

La inhalacin de irritantes pulmonares como el polen, los contaminantes del aire, polvo, humo
y otras sustancias qumicas tambin pueden contribuir al desarrollo de EPOC.

Los primeros signos de EPOC son tos crnica y tos con secreciones mucosas. Otros sntomas de
la EPOC pueden incluir dificultad para respirar, opresin en el pecho o malestar, sibilancias y
otros sntomas respiratorios.
01. Enfermedad renal crnica etapa 4 y 5
02. Cardiopatas congnitas operables en menores de 15 aos
03. Cncer crvico-uterino
04. Alivio del dolor y cuidados paliativos por cncer avanzado
05. Infarto agudo del miocardio
06. Diabetes Mellitus tipo I
07. Diabetes Mellitus tipo II
08. Cncer de mama en personas de 15 aos y ms
09. Disrafias espinales
10. Tratamiento quirrgico de escoliosis en personas menores de 25 aos
11. Tratamiento quirrgico de cataratas
12. Endoprtesis total de cadera en personas de 65 aos y ms con artrosis de cadera con
limitacin funcional severa
13. Fisura Labiopalatina
14. Cncer en personas menores de 15 aos
15. Esquizofrenia
16. Cncer de testculo en personas de 15 aos y ms
17. Linfomas en personas de 15 aos y ms
18. Sndrome de la inmunodeficiencia adquirida VIH/SIDA
19. Infeccin respiratoria aguda (IRA) de manejo ambulatorio en personas menores de 5 aos
20. Neumonia adquirida en la comunidad de manejo ambulatorio en personas de 65 aos y
ms
21. Hipertensin arterial primaria o esencial en personas de 15 aos y ms
22. Epilepsia no refractaria en personas desde 1 ao y menores de 15 aos
23. Salud oral integral para nios y nias de 6 aos
24. Prevencin de parto prematuro
25. Trastornos de generacin del impulso y conduccin en personas de 15 aos y ms, que
requieren marcapaso
26. Colecistectoma preventiva del cncer de vescula en personas de 35 a 49 aos
27. Cncer gstrico
28. Cncer de prstata en personas de 15 aos y ms
29. Vicios de refraccin en personas de 65 aos y ms
30. Estrabismo en personas menores de 9 aos
31. Retinopata diabtica
32. Desprendimiento de retina regmatgeno no traumtico
33. Hemofilia
34. Depresin en personas de 15 aos y ms
35. Tratamiento de la hiperplasia benigna de la prstata en personas sintomticas
36. rtesis (o ayudas tcnicas) para personas de 65 aos y ms
37. Accidente cerebrovascular isqumico en personas de 15 aos y ms
38. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica de tratamiento ambulatorio
39. Asma bronquial moderada y grave en menores de 15 aos
40. Sndrome de dificultad respiratoria en el recin nacido
41. Tratamiento mdico en personas de 55 aos y ms con artrosis de cadera y/o rodilla, leve o
moderada
42. Hemorragia subaracnoidea secundaria a ruptura de aneurismas cerebrales
43. Tumores primarios del sistema nervioso central en personas de 15 aos y ms
44. Tratamiento quirrgico de hernia del ncleo pulposo lumbar
45. Leucemia en personas de 15 aos y ms
46. Urgencia odontolgica ambulatoria
47. Salud oral integral del adulto de 60 aos
48. Politraumatizado grave
49. Traumatismo crneo enceflico moderado o grave
50. Trauma ocular grave
51. Fibrosis qustica
52. Artritis reumatoidea
53. Consumo perjudicial o dependencia de riesgo bajo a moderado de alcohol y drogas en
personas menores de 20 aos
54. Analgesia del parto
55. Gran quemado
56. Hipoacusia bilateral en personas de 65 aos y ms que requieren uso de audfono
57. Retinopata del prematuro
58. Displasia broncopulmonar del prematuro
59. Hipoacusia neurosensorial bilateral del prematuro
60. Epilepsia no refractaria en personas de 15 aos y ms
61. Asma bronquial en personas de 15 aos y ms
62. Enfermedad de parkinson
63. Artritis idioptica juvenil
64. Prevencin secundaria enfermedad renal crnica terminal
65. Displasia luxante de caderas
66. Salud oral integral de la embarazada
67. Esclerosis mltiple remitente recurrente
68. Hepatitis crnica por virus hepatitis B
69. Hepatitis C
70. Cncer colorectal en personas de 15 aos y ms
71. Cncer de ovario epitelial
72. Cncer vesical en personas de 15 aos y ms
73. Osteosarcoma en personas de 15 aos y ms
74. Tratamiento quirrgico de lesiones crnicas de la vlvula artica en personas de 15 aos y
ms
75. Trastorno bipolar en personas de 15 aos y ms
76. Hipotiroidismo en personas de 15 aos y ms
77. Tratamiento de hipoacusia moderada en menores de 2 aos
78. Lupus eritematoso sistmico
79. Tratamiento quirrgico de lesiones crnicas de las vlvulas mitral y tricuspide en personas
de 15 aos y ms
80. Tratamiento de erradicacin del helicobacter pylori
Todo sobre las GarantasElabor una Teora del desarrollo de la personalidad a la que
denomin "Teora psicosocial". En ella describe ocho etapas del ciclo vital o estadios
psicosociales (crisis o conflictos en el desarrollo de la vida, a las cuales han de enfrentarse las
personas):

Confianza Bsica vs. Desconfianza.

(desde el nacimiento hasta aproximadamente los 18 meses). Es la sensacin fsica de
confianza. El bebe recibe el calor del cuerpo de la madre y sus cuidados amorosos. Se
desarrolla el vnculo que ser la base de sus futuras relaciones con otras personas importantes;
es receptivo a los estmulos ambientales es por ello sensibNegritale y vulnerable, a las
experiencias de frustracin son las experiencias ms tempranas que proveen aceptacin,
seguridad, y satisfaccin emocional y estn en la base de nuestra desarrollo de individualidad.
Depende entonces del sentimiento de confianza que tengan los padres en s mismos y en los
dems, el que lo puedan reflejar en sus hijos.

Autonoma vs. Vergenza y Duda

(desde los 18 meses hasta los 3 aos aproximadamente). Esta etapa est ligada al desarrollo
muscular y de control de las eliminaciones del cuerpo. Este desarrollo es lento y progresivo y
no siempre es consistente y estable por ello el bebe pasa por momentos de vergenza y duda.
El bebe inicia a controlar una creciente sensacin de afirmacin de la propia voluntad de un yo
naciente, se afirma muchas veces oponindose a los dems. El nio empieza a experimentar su
propia voluntad autnoma experimentando fuerzas impulsivas que se establecen en diversas
formas en la conducta del nio, y se dan oscilando entre la cooperacin y la terquedad, las
actitudes de los padres y su propio sentimiento de autonoma son fundamentales en el
desarrollo de la autonoma del nio. Este establece su primera emancipacin de forma tal que
en posteriores etapas repetir esta emancipacin de muchas maneras.

Iniciativa vs. Culpa

(desde los 3 hasta los 5 aos aproximadamente). La tercera etapa de la Iniciativa se da en la
edad del juego, el nio desarrolla actividad, imaginacin y es ms enrgico y locuaz, aprende a
moverse ms libre y violentamente, su conocimiento del lenguaje se perfecciona, comprende
mejor y hace preguntas constantemente; lo que le permite expandir su imaginacin. Todo esto
le permite adquirir un sentimiento de iniciativa que constituye la base realista de un sentido de
ambicin y de propsito. Se da una crisis que se resuelve con un incremento de su sensacin
de ser l mismo. Es ms activo y est provisto de un cierto excedente de energa, es posible
ocuparse de qu es lo que se puede hacer con la accin; descubre lo que puede hacer junto
con lo que es capaz de hacer. La intrusin en el espacio mediante una locomocin vigorosa, La
intrusin en lo desconocido por medio de una curiosidad grande, La intrusin en el campo
perceptual de los dems, Fantasas sexuales, (Los juegos en esta edad tienen especiales
connotaciones simblicas sobre aspectos sexuales). Respecto de esto ltimo, el nio posee una
genitalidad rudimentaria y tiene muchas veces sentimientos de culpa y temores asociados a
ello.

Laboriosidad vs. Inferioridad

(desde los 5 hasta los 13 aos aproximadamente). Es la etapa en la que el nio comienza su
instruccin preescolar y escolar, el nio est ansioso por hacer cosas junto con otros, de
compartir tareas, de hacer cosas o de planearlas, y ya no obliga a los dems nios ni provoca
su restriccin. Posee una manera infantil de dominar la experiencia social experimentando,
planificando, compartiendo. Llega a sentirse insatisfecho y descontento con la sensacin de no
ser capaz de hacer cosas y de hacerlas bien y an perfectas; el sentimiento de inferioridad, le
hacen sentirse inferior psicolgicamente, ya sea por su situacin econmica- social, por su
condicin "racial" o debido a una deficiente estimulacin escolar, pues es precisamente la
institucin escolar la que debe velar por el establecimiento del sentimiento de laboriosidad.

Bsqueda de Identidad vs. Difusin de Identidad

(desde los 13 hasta los 21 aos aproximadamente). Se experimenta bsqueda de identidad y
una crisis de identidad, que reavivar los conflictos en cada una de las etapas anteriores; los
padres de los adolescentes se vern enfrentando situaciones nuevas que sern un nuevo reto
para su misin orientadora. Son caractersticas de identidad del adolescente: La Perspectiva
Temporal, orientacin en el tiempo y en el espacio La Seguridad en S Mismo La
Experimentacin con el Rol, nfasis en la accin El Aprendizaje inters por el contacto con el
medio ambiente y una estrategia del aprendizaje vital. Polarizacin Sexual: Adecuado grado de
desarrollo del propio inters sexual. Liderazgo y Adhesin: Adecuada integracin al grupo de
"pares". El Compromiso Ideolgico, orientacin valorativa y participacin en el ambiente.

Intimidad frente a aislamiento

(desde los 21 hasta los 40 aos aproximadamente). La intimidad supone la posibilidad de estar
cerca de otros ya que posees un sentimiento de saber quin eres, no tienes miedo a
perderte a ti mismo, como presentan muchos adolescentes el joven adulto ya no tiene que
probarse a s mismo. A esta dificultad se aade que nuestra sociedad tampoco ha hecho
mucho por los adultos jvenes la tendencia maladaptativa que Erikson llama promiscuidad, se
refiere particularmente a volverse demasiado abierto, muy fcilmente, sin apenas esfuerzo y
sin ninguna profundidad o respeto por tu intimidad. Esta tendencia se puede dar tanto con tu
amante, como con tus amigos, compaeros y vecinos.

Generatividad frente a estancamiento

(desde los 40 hasta los 60 aos aproximadamente). Periodo dedicado a la crianza de los nios
la tarea fundamental aqu es lograr un equilibrio apropiado entre la productividad y el
estancamiento la productividad es una extensin del amor hacia el futuro. Tiene que ver con
una preocupacin sobre la siguiente generacin y todas las dems futuras: teniendo y criando
los hijos, la enseanza, la escritura, la inventiva, las ciencias y las artes, el activismo social
complementan la tarea de productividad. En definitiva, cualquier cosa que llene esa vieja
necesidad de ser necesitado, el estancamiento, por otro lado, es la auto-absorcin; cuidar
de nadie personas tratan de ser tan productivas que llega un momento en que no se pueden
permitir nada de tiempo para s mismos, para relajarse y descansar. Al final, estas personas
tampoco logran contribuir algo a la sociedad. Esta es la etapa de la crisis de la mediana edad
se pregunta Qu estoy haciendo aqu?.

Integridad frente a desesperacin

(desde aproximadamente los 60 aos hasta la muerte). Esta ltima etapa, la delicada adultez
tarda o madurez la tarea primordial aqu es lograr una integridad con un mnimo de
desesperanza Primero ocurre un distanciamiento social, desde un sentimiento de inutilidad
existe un sentido de inutilidad biolgica, debido a que el cuerpo ya no responde como antes,
junto a las enfermedades, aparecen las preocupaciones relativas a la muerte. Los amigos
mueren; los familiares tambin parece que todos debemos sentirnos desesperanzados; como
respuesta a esta desesperanza, algunos mayores se empiezan a preocupar con el pasado. La
integridad yoica significa llegar a los trminos de tu vida, y por tanto, llegar a los trminos del
final de tu vida. La tendencia mal adaptativa es llamada presuncin. Cuando la persona
presume de una integridad yoica sin afrontar de hecho las dificultades de la senectud.

Fuente: Wikipedia


La tos es un mecanismo protector de la va area, cuya finalidad es limpiar el rbol
traqueobronquial de las partculas extraas, facilitando as la eliminacin de las secreciones.
Cuando la duracin de la tos es mayor de 8 semanas, de manera arbitraria, se le denomina tos
crnica

Un paciente con EPOC es ms susceptible a las infecciones constante en el pecho que una
persona sana.

La EPOC es una de las principales causas de enfermedad y muerte en muchos pases.





Fisiopatologa de la EPOC



La fisiopatologa de la EPOC es muy complejo y no est claramente identificada por el
momento. Una resistencia al flujo de aire se puede atribuir a muchos factores, como
trastornos mucociliar, las respuestas inflamatorias y cambios estructurales.

En resumen, la obstruccin y / o estrechamiento de las vas respiratorias pueden ser causadas
debido a la prdida de elasticidad de las vas respiratorias, dao o inflamacin en las paredes
de las vas respiratorias, la secrecin de moco en las vas respiratorias superiores y la
disminucin de la superficie para el intercambio de aire. Segn estudios mdicos, se revela que
la respuesta inflamatoria crnica de las vas areas es el factor principal que contribuye al
desarrollo de la EPOC. Se afirma que el resultado de la respuesta inflamatoria y los de EPOC del
asma son diferentes.
ASMA El asma es un trastorno que afecta a los pulmones y que hace que una persona tenga
dificultades para respirar

El asma afecta a los bronquitis. Cuando una persona respira normalmente, el aire le entra por
la nariz o por la boca y despus baja por la trquea y los bronquios hasta llegar a los pulmones,
desde donde es expulsado de nuevo al exterior. Pero las personas que padecen asma tienen
una propensin a que se les inflamen las vas respiratorias. Es decir, a que se les hinchen y
produzcan grandes cantidades de una mucosidad muy densa. Tambin son extremadamente
sensibles, o hiperreactivas a ciertas cosas, como el ejercicio fsico, el polvo o el humo de los
cigarrillos. Esta hiperreactividad hace que los msculos lisos que recubren las vas respiratorias
se tensen y se contraigan. La combinacin de la inflamacin de las vas respiratorias y la
contraccin de los msculos que las recubren provoca un estrechamiento de dichas vas que
dificulta el paso del aire.

En la mayora de la gente que tiene asma, las dificultades para respirar ocurren
peridicamente. Cuando esto ocurre, se denomina crisis asmatica tambin conocida como
ataque, episodio, o exacerbacin de asma.

Cuando una persona tiene una crisis asmtica puede toser, tener sibilancias (emitir un sonido
como un pito al respirar), faltarle el aliento y sentir una fuerte opresin en el pecho. Muchas
personas con asma comparan un episodio de asma con la sensacin de intentar respirar a
travs de una pajita cuesta muchsimo hacer llegar el aire a los pulmones y expulsarlo al
exterior. Una crisis asmtica puede durar varias horas, o ms tiempo si la persona no se
medica adecuadamente. Cuando remite la crisis, generalmente la persona se encuentra mucho
mejor.

Entre crisis, la respiracin puede parecer normal, o se pueden seguir presentando algunos
sntomas, como la tos. Algunas personas con asma tienen siempre la sensacin de que les falta
el aliento. Otras personas con este trastorno pueden toser slo por la noche o mientras hacen
ejercicio y pueden no tener nunca una crisis perceptible.
http://kidshealth.org/misc/movie/spanish/asthma/HowAsthmaAffectsBreathing_ESP.html

la inflamacin asociados a la EPOC induce la produccin de neutrfilos, macrfagos y
linfocitos. Estas clulas, junto con reactivas del oxgeno y enzimas proteasas son responsables
de causar daos a las vas respiratorias (alvolos). Cuando el tabaquismo, el nmero de
neutrfilos es mayor que el nivel normal. Poco a poco, las vas respiratorias estn engrosadas,
el exceso de msculos lisos y tejidos conectivos son producidos por el cuerpo, dando lugar a
fibrosis en las vas respiratorias. Todas estas respuestas inflamatorias son causados debido a la
prolongada cigarrillo fumar y, a veces, la exposicin a irritantes pulmonares frecuentes.
La fisiopatologa de la EPOC por lo que incluye el estrechamiento de las vas respiratorias, dao
a los pulmones y otros tejidos de sostn, la hiperactividad de los pulmones, la disfuncin de los
cilios en las vas respiratorias y daos constante de las paredes alveolares. A medida que la
condicin de la EPOC progresa, los pacientes de EPOC manifiestan sibilancias, productivo para
la tos , dificultad en la limpieza de los alvolos y dificultad para respirar (disnea). Cuando la
presin aumenta en el pecho, el paciente se enfrenta a ms dificultades durante la exhalacin
del aire, en lugar de la inhalacin.
No existe cura para la EPOC, como daos en las vas respiratorias no se puede invertir de
nuevo. Sin embargo, hay ciertas opciones de tratamiento para controlar los sntomas de
aliento. El tratamiento eficaz de la EPOC es dejar defumar ; se puede optar por la terapia de
reemplazo de nicotina para hacer frente a los sntomas de abstinencia . Otras opciones de
tratamiento de la EPOC son la terapia de oxgeno (si es necesario) y los medicamentos como
los corticosteroides y antibiticos (para la infeccin en el pecho).