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Carlos Capela

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GLUCIDOS OU GLICIDOS
GLUCIDOS OU GLICIDOS......................................................1
A. INTRODUO........................................................................6
1. FUNES.................................................................................... 8
1.a. Energtica.................................................................................................. 8
1.b. Estrutural .................................................................................................. 8
1.c. Reserva Energtica ................................................................................... 8


B. AS OSES OU MONOSSACRIDOS ..........................................9
1. NOMENCLATURA.......................................................................... 9
2. ISMEROS PTICOS ..................................................................... 9
2.a. Enantimeros .......................................................................................... 1
2.b. Epimeros.................................................................................................. 1
3. ESTRUTURA E DIAGRAMAS........................................................ 11
3.a. Projeces de Fisher ............................................................................... 11
3.b. Estruturas ciclicas................................................................................... 11
3.B.I. ESTRUTURA CICLICA DE TOLLENS .................................................................... 12
3.B.II. ESTRUTURA CICLICA DE HAWORTH.................................................................. 13
4. REACES DOS MONOSSACRIDOS .......................................... 15
4.a. Muta-rotao........................................................................................... 15
4.b. Reaces de Redx.................................................................................. 1
4.c. Isomerizao............................................................................................ 1
4.d. Esterificao............................................................................................ 17
4.e. Formao de Clicsidos ......................................................................... 17
5. MONOSSACRIDOS IMPORTANTES ............................................ 18
5.a. Clicose ..................................................................................................... 18
5.b. Fructose................................................................................................... 18
5.c. Calactose ................................................................................................. 18
6. DERIVADOS DAS OSES................................................................ 19
.a. Desoxioses ............................................................................................... 19
.b. Osaminas ................................................................................................. 19
.c. Acidos Aldnicos ..................................................................................... 2
.d. Acidos Urnicos ...................................................................................... 2
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.e. Acidos Aldricos...................................................................................... 21
.f. Acidos Silicos......................................................................................... 21
.g. Lactonas................................................................................................... 22
.h. Esteres das Oses ...................................................................................... 23
.i. Clicsidos................................................................................................. 23
.j. Alditis..................................................................................................... 24
.k. Ciclitis .................................................................................................... 24


C. SIDOS ................................................................................25
1. CLASSIFICAO.......................................................................... 25
2. HOLSIDOS................................................................................. 26
2.a. Dissacridos ............................................................................................ 2
2.A.I. SACAROSE (GLICOSE+FRUTOSE)....................................................................... 26
2.A.II. LACTOSE (GALACTOSE+GLICOSE) ................................................................... 26
2.A.III. MALTOSE (GLICOSE+GLICOSE) ........................................................................ 27
2.A.IV. CELOBIOSE (GLICOSE+GLICOSE) ..................................................................... 27
2.b. Oligossacridos ....................................................................................... 27
2.c. Polissacridos.......................................................................................... 27
2.C.I. HOMOPOLISSACRIDOS ..................................................................................... 27
2.c.i.1. Amido........................................................................................................................... 27
2.c.i.2. Clicognio.................................................................................................................... 27
2.c.i.3. Celulose........................................................................................................................ 27
2.c.i.4. Dextrinas...................................................................................................................... 27
2.C.II. HETEROPOLISSACRIDOS .................................................................................. 27
3. HETERSIDOS............................................................................. 27


D. METABOLISMO DOS GLICIDOS ..........................................27
1. HIDRLISE ENZIMTICA - DIGESTO...................................... 27
2. GLICLISE OU VIA DE EMBDEN-MEYERHOF ........................... 27
2.a. Introduo ............................................................................................... 27
2.b. A Cliclise propriamente dita................................................................. 27
2.B.I. REACO N 1 - FOSFORILAO....................................................................... 27
2.B.II. REACO N 2 E 3 - DA GLICOSE-6-FOSFATO FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO.... 27
2.B.III. REACO N 4 - CISO DA FRUTOSE 1,6-BISFOSFATO EM TRIOSES-FOSFATO 27
2.B.IV. REACO N 5 - GLICERALDEIDO-3-FOSFATO OXIDADO A CIDO 1,3-
BISFOSFOGLICRICO.......................................................................................................... 27
2.B.V. REACO N 6 - TRANSFORMAO DO CIDO 1,3-BISFOSFOGLICRICO EM
CIDO 3-FOSFOGLICRICO................................................................................................ 27
2.B.VI. REACO N 7, 8 E 9 - FORMAO DO CIDO PIRUVICO ................................. 27
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2.c. Regulao da gliclise ............................................................................ 27
2.C.I. REGULAO DA ENTRADA DE GLICOSE NA VIA: .............................................. 27
2.c.i.1. Clicognio Fosforilase:............................................................................................... 27
2.c.i.2. Hexocinase: ................................................................................................................. 27
2.C.II. REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: ...................................................... 27
2.c.ii.1. Fosfofrutocinase I:..................................................................................................... 27
2.c.ii.2. Piruvato-cinase: ......................................................................................................... 27
2.d. Ciclo de Rapaport-Luebering ................................................................. 27
2.e. Obteno de energia no msculo ........................................................... 27
2.f. Destino da Di-hidroxiacetona-fosfato.................................................... 27
3. REOXIDAO DO NADH............................................................ 27
3.a. Em Aerobiose .......................................................................................... 27
3.A.I. TRANSPORTE PELO GLICEROL-3-FOSFATO....................................................... 27
3.A.II. TRANSPORTE PELO CIDO MLICO OU SHUTTLE DO CIDO MLICO ............ 27
3.A.III. RENDIMENTO ENERGTICO EM AEROBIOSE...................................................... 27
3.b. Em Anaerobiose ...................................................................................... 27
3.B.I. FERMENTAO LCTICA................................................................................... 27
3.B.II. FERMENTAO ALCOLICA.............................................................................. 27
3.B.III. REDUO DA DI-HIDROXIACETONA-FOSFATO A GLICEROL ............................ 27
3.B.IV. BALANO ENERGTICO EM ANAEROBIOSE........................................................ 27
4. VIA DAS PENTOSES-FOSFATO.................................................... 27
4.a. Introduo ............................................................................................... 27
4.b. Fase oxidante .......................................................................................... 27
4.c. Fase Ao-oxidante .................................................................................. 27
4.d. Balano energtico.................................................................................. 27
4.e. Regulao:............................................................................................... 27
5. DESCARBOXILAO OXIDANTE DO CIDO PIRUVICO A
ACETIL-COA....................................................................................... 27
5.a. Introduo ............................................................................................... 27
5.b. Descarboxilao Oxidante do Acido Pirvico....................................... 27
5.c. Balano energtico.................................................................................. 27
5.d. Regulao................................................................................................ 27
6. CICLO DE KREBS ........................................................................ 27
.a. Introduo ............................................................................................... 27
.b. Ciclo de Krebs propriamente dito........................................................... 27
6.B.I. FORMAO DO CIDO CITRICO........................................................................ 27
6.B.II. FORMAO DE CIDO ISOCITRICO ................................................................... 27
6.B.III. FORMAO DE CIDO o-CETOGLUTRICO...................................................... 27
6.B.IV. FORMAO DE SUCCINIL-COA.......................................................................... 27
6.B.V. FORMAO DE CIDO SUCCINICO .................................................................... 27
6.B.VI. REGENERAO DO CIDO OXALOACTICO...................................................... 27
.c. Balano Energtico................................................................................. 27
.d. Regulao................................................................................................ 27
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6.D.I. REGULAO DA ENTRADA DE ACETIL-COA: 2 ENZIMAS: ................................ 27
.d.i.1. Complexo da Piruvato-Desidrogenase: ...................................................................... 27
.d.i.2. Citrato-Sintase: ........................................................................................................... 27
6.D.II. REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: 3 ENZIMAS:................................... 27
.d.ii.1. Isocitrato-Desidrogenase: .......................................................................................... 27
.d.ii.2. o-Cetoglutarato-Desidrogenase: ........................................................................................ 27
.d.ii.3. Succinato desidrogenase: .......................................................................................... 27
6.D.III. REACES ANAPLERTICAS: ............................................................................ 27
.e. O ciclo de Krebs como placa giratria do metabolismo ........................ 27
7. CADEIA TRANSPORTADORA DE ELECTRES ............................ 27
7.a. Conceito:.................................................................................................. 27
7.A.I. EQUAO TERMODINAMICA DA REOXIDAO DAS COENZIMAS:..................... 27
7.b. A Cadeia de 1ransportadores:................................................................ 27
7.c. Organizao Multimolecular dos 1ransportadores de Electres:........ 27
7.C.I. COMPLEXO I:...................................................................................................... 27
7.C.II. COMPLEXO II: .................................................................................................... 27
7.C.III. COMPLEXO III: .................................................................................................. 27
7.C.IV. COMPLEXO IV:................................................................................................... 27
8. FOSFORILAO OXIDATIVA...................................................... 27
8.a. Conceito:.................................................................................................. 27
8.b. A Energia: ............................................................................................... 27
8.c. A Enzima A1Pase: .................................................................................. 27
8.C.I. A FRACO F
1
:................................................................................................... 27
8.C.II. A FRACO F
O
: .................................................................................................. 27
8.d. Acoplamento Entre Cadeia Respiratria e Fosforilao Oxidativa:.... 27
8.D.I. A HIPTESE QUIMIOSMTICA: ......................................................................... 27
8.D.II. SUPORTE EXPERIMENTAL DA TEORIA DE MITCHELL:...................................... 27
8.D.III. TRANSPORTE DE SUBSTRATOS ATRAVS DA MEMBRANA MITOCONDRIAL
INTERNA ............................................................................................................................. 27
8.d.iii.1. 1ransporte de Pi:....................................................................................................... 27
8.d.iii.2. 1ransporte de A1P/ADP: ......................................................................................... 27
8.d.iii.3. 1ransporte de Equivalentes Redutores: ................................................................... 27
8.e. Rendimento da Respirao Celular: ...................................................... 27
9. METABOLISMO DO GLICOGNIO .............................................. 27
9.a. Introduo ............................................................................................... 27
9.b. Sintese - Clicognese.............................................................................. 27
9.c. Degradao - Clicogenlise................................................................... 27
9.d. Regulao do metabolismo do glicognio.............................................. 27
9.D.I. REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO MUSCULO . 27
9.d.i.1. A Epinefrina ou Adrenalina ....................................................................................... 27
9.d.i.2. A insulina .................................................................................................................... 27
9.D.II. REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO FIGADO ......................... 27
9.d.ii.1. O Clucagn ou Clucagina......................................................................................... 27
9.d.ii.2. Clcio.......................................................................................................................... 27
9.d.ii.3. A insulina ................................................................................................................... 27
9.d.ii.4. Clicose ........................................................................................................................ 27
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10. NEOGLICOGNESE ..................................................................... 27
1.a. Introduo............................................................................................ 27
1.b. Substratos da Aeoglicognese............................................................. 27
10.B.I. AMINOCIDOS GLICOGNICOS OU GLICOFORMADORES................................... 27
10.B.II. LIPIDOS............................................................................................................... 27
10.B.III. OUTROS AUCARES ........................................................................................... 27
1.c. Aeoglicognese ou Cliconeognese.................................................... 27
10.C.I. TRANSFORMAO DO CIDO PIRUVICO EM CIDO FOSFOENOLPIRUVICO..... 27
10.C.II. CONVERSO DA FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO FRUTOSE-6-FOSFATO E
HIDRLISE DA GLICOSE-6-FOSFATO................................................................................. 27
1.d. Balano energtico .............................................................................. 27
1.e. Regulao............................................................................................. 27
1.f. Ciclos dos Cori e de Felig.................................................................... 27
10.F.I. CICLO DOS CORI................................................................................................. 27
10.F.II. CICLO DA ALANINA OU CICLO DE FEHLIG ........................................................ 27
11. HOMEOSTASE DA GLICOSE........................................................ 27
11.a. Regulao Hormonal .......................................................................... 27
11.A.I. O CAMP............................................................................................................. 27
11.A.II. OS GLICOCORTICIDES - O CORTISOL............................................................. 27
11.A.III. A INSULINA........................................................................................................ 27
11.A.IV. A GLUCAGINA E A ADRENALINA....................................................................... 27
11.b. Figado e Rim........................................................................................ 27
11.c. Outros rgos e tecidos ....................................................................... 27
11.C.I. O MUSCULO........................................................................................................ 27
11.C.II. O TECIDO ADIPOSO............................................................................................ 27
11.C.III. CREBRO ............................................................................................................ 27
12. METABOLISMO DAS OUTRAS OSES............................................ 27
12.a. A frutose............................................................................................... 27
12.b. A Calactose .......................................................................................... 27
12.c. O Acido Clicurnico............................................................................ 27
12.C.I. SINTESE............................................................................................................... 27
12.C.II. CATABOLISMO.................................................................................................... 27


E. ANEXOS...............................................................................27
1. PARA SABER MAIS . OS TRANSPORTADORES DE GLICOSE.... 27
1.a. Introduo ............................................................................................... 27
1.b. 1ransportadores de Clicose .................................................................... 27
1.c. A absoro de glcidos ........................................................................... 27
2. PARA SABER MAIS . A DIABETES MELLITUS .......................... 27
2.a. Introduo ............................................................................................... 27
2.b. Diabetes Mellitus Insulino-Dependente................................................. 27
2.c. Diabetes Mellitus Insulino-Independente.............................................. 27
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A. INTRODUO


Os carbohidratos (tambem chamados sacaridos, glucidos, oses, hidratos de carbono ou
aucares), so deIinidos, quimicamente, como poli-hidroxicetonas (cetoses) ou poli-hidroxialdeidos
(aldoses), ou seja, compostos orgnicos com, pelo menos trs carbonos onde todos os carbonos
possuem um hidroxilo, com excepo de um, que possui o carbonilo primario (grupo aldeido) ou o
carbonilo secundario (grupo cetona).
Possuem Iormula empirica C
n
(H
2
O)
m
, desde os mais simples (os monossacaridos, onde n
m) ate aos mais complexos. Mas alguns carbohidratos, possuem na sua estrutura nitrogenio, IosIoro
ou enxoIre no se adequando, portanto, a Iormula geral.
A grande inIormao subjacente a esta Iormula geral e a origem Iotossintetica dos
carbohidratos nas plantas, podendo-se dizer que os carbohidratos contm na sua molecula a agua, o
CO
2
e a energia luminosa que Ioram utilizados na sua sintese. A converso da energia luminosa em
energia quimica Iaz com que esses compostos Iotossintetizados Iuncionem como um verdadeiro
combustivel celular, libertando uma grande quantidade de energia termica quando quebrada as
ligaes dos carbonos das suas moleculas, libertando, tambem, a agua e o CO
2
que se encontravam
ligados.


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A relao entre a Iotossintese e a Iuno energetica dos carbohidratos e indiscutivel. De
Iacto, a cloroIila presente nas celulas vegetais e a unica molecula da natureza que no emite energia
na Iorma de calor apos ter os seus electres excitados pela luz: ela utiliza esta energia para unir
atomos de carbono do CO
2
absorvido, 'armazenando-a nas moleculas de glicose sintetizadas neste
processo Iotossintetico.
Os animais no so capazes de sintetizar carbohidratos a partir de substratos simples no
energeticos, precisando obt-los atraves da alimentao, produzindo CO
2
(excretado para a
atmosIera), agua e energia (utilizados nas reaces intracelulares).
Nos animais, ha um processo chamado neoglicogenese que corresponde a uma sintese de
glicose a partir de percursores no glucidicos. Um outro processo de sintese endogena de glicose da-
se atraves da glicogenolise do glicogenio sintetizado no Iigado e musculos (glicogenese). Esses
processos, entretanto, so so possiveis a partir de substratos provenientes de um previo metabolismo
glucidico, o que obriga a obteno de carbohidratos pela alimentao, Iacto que torna os animais
dependentes das plantas em termos de obteno de energia.
A energia termica contida na molecula de glicose e libertada nas mitocndrias e, por Iim,
convertida em ligaes altamente energeticas de IosIato na molecula de ATP (adenosina tri-IosIato)
durante o processo de respirao celular (IosIorilao oxidativa). As duas primeiras ligaes
libertam elevada energia (+ 10 Kcal) quando quebradas, ao contrario da primeira que possui baixa
energia de ligao em relao as primeiras (+ 6 Kcal).
Note que o ATP corresponde, enIim, a um verdadeiro armazem da energia solar que Ioi
conservada durante todo este Iantastico processo biologico.



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1.FUNES


1.a. Energtica

So os principais produtores de energia sob a Iorma de ATP, cujas ligaes ricas em energia
(+10 Kcal) so quebradas sempre que as celulas precisam de energia para as reaces bioquimicas. E
a principal Iuno dos carbohidratos. Todos os seres vivos (com excepo dos virus) possuem um
metabolismo adaptado ao consumo de glicose como substrato energetico. Algumas bacterias
consumem dissacaridos (p.ex.: a lactose) na ausncia de glicose, porem a maioria dos seres vivos
utiliza a glicose como a principal Ionte energetica.


1.b. Estrutural

A parede celular das plantas e constituida por um polimero de glicose a celulose; a carapaa
dos insectos contem quitina, um polimero que Iornece extrema resistncia ao exo-esqueleto; as
celulas animais possuem uma serie de carbohidratos na membrana plasmatica responsaveis pelo
reconhecimento celular, pela agregao das celulas num tecido e por alguma actividade enzimatica
o glicocalice.


1.c. Reserva Energtica

Nas plantas, ha o amido, polimero de glicose; nos animais, ha o glicogenio, tambem polimero
de glicose porem com uma estrutura mais compacta e ramiIicada.

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B. AS OSES OU MONOSSACRIDOS



1.NOMENCLATURA
O nome generico de um monossacarido inclui o tipo de Iuno, um preIixo que indica o
numero de atomos de carbono e a terminao -ose. Por exemplo:
- Aldohexose e um aldeido de 6 carbonos;
- Cetopentose e uma cetona de 5 carbonos.



2.ISMEROS PTICOS
Isomeros de monossacaridos rodam a luz polarizada em direces diIerentes. O isomero que
Iaz rodar o plano de luz polarizada no sentido dos ponteiros do relogio e designado por dextrogiro
(). Se o isomero rodar o plano de luz polarizada no sentido contrario ao dos ponteiros do relogio e
designado por levrogiro (). Este dado so e observado experimentalmente, atraves de um
polarimetro.
A aldotriose gliceraldeido e usada como reIerncia para todas as aldoses. Um monossacarido
e designado por D ou L dependendo do arranjamento dos atomos rodeando o carbono assimetrico
(neste caso C
2
). Muitos dos monossacaridos possuem mais do que um carbono quiral, o que
inIluencia a rotao da luz polarizada. Monossacaridos de cadeia longa possuem grupos adicionais
H-C-OH entre o carbono carbonil e o carbono quiral considerado para a designao D ou L, o que
pode promover designaes opostas D/L e /. A maioria dos monossacaridos biologicos
importantes possui conIigurao D.
Mas vejamos como se classiIica um isomero em D ou L. A conIigurao absoluta dos
monossacaridos e determinado pela estereoquimica do atomo de carbono quiral mais aIastado do
carbono carbonil (numero 1 para os aldeidos e numero mais baixo para uma cetona que geralmente e
sempre o carbono 2). Com base na posio do OH do carbono quiral de numero mais alto, um
monossacarido e D se o OH se projectar para a direita, e L, se projectar-se para a esquerda.

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Ao aumentar o numero de carbonos quirais, o numero de isomeros possiveis aumenta. Se n e
o numero de carbonos quirais, o numero possivel de isomeros e 2
n
.


2.a. Enantimeros

Estereoisomeros que so a imagem uma da outra num espelho plano so denominados por
enantimeros. So exemplos o L e D-gliceraldeido ou a L e D-Ribose.

2.b. Epimeros

Estereoisomeros que diIerem na conIigurao em torno de apenas um carbono assimetrico
so designados por epmeros. So exemplo a Glicose e Manose em C
2
.


D-gliceraldeido L-gliceraldeido
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3.ESTRUTURA E DIAGRAMAS
Monossacaridos so moleculas tridimensionais por isso varios metodos de desenho em 2
dimenses Ioram desenvolvidos.


3.a. Projeces de Fisher

O carbohidrato e desenhado com o esqueleto carbonado verticalmente e com os grupos H e
OH. As linhas verticais representam ligaes para tras do plano do papel enquanto as horizontais
representam ligaes acima do plano do papel.




3.b. Estruturas ciclicas

Em solues aquosas (ou seja no organismo), aldeidos e cetonas reagem reversivelmente com
grupos hidroxilos para Iormar Hemiacetais. Somente 0,02 dos monossacaridos em soluo aquosa
esto presentes na sua Iorma aberta. Esta ciclizao ocorre, apos hidratao, por eliminao de uma
molecula de agua entre o OH (que Iicou ligado ao carbono 1 das aldoses ou geralmente o carbono 2
das cetoses) e o OH ligado ao penultimo ou antepenultimo carbono da estrutura. ConIorme a posio
do segundo OH envolvido, tratar-se-a de uma piranose ou de uma Iuranose, ou seja estruturas em
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anel de 5 membros so denominadas furanose, enquanto estruturas em anel de 6 membros so
designadas por piranose.





Apos ocorrer a ciclizao, e gerado um novo carbono quiral (o carbono carbonil), designado
por carbono anomrico. Isto possibilita a existncia de 2 Iormas isomeras designadas por
anmeros.
Na projeco de Fisher, conIorme a posio do OH ligado ao carbono anomerico do mesmo
lado ou do lado contrario ao OH que determina a classiIicao D ou L teremos, respectivamente, o
anomero o ou o anomero |.


3.b.i. ESTRUTURA CICLICA DE TOLLENS
Na representao ciclica de Tollens, e para a serie D, os anomeros o sero aqueles em que o
OH ligado ao carbono anomerico esta a direita (isto e, do mesmo lado da ponte oxidica) enquanto
que os anomeros | so representados com este a esquerda.
O preIixo anomerico o ou | apenas deve ser utilizado em conjugao com o preIixo
conIiguracional e precede-o imediatamente. Ex: o-D-glicose.
Furanose Piranose
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3.b.ii. ESTRUTURA CICLICA DE HAWORTH
Na representao ciclica de Haworth, os grupos OH que Iiguravam a direita nas
representaes de Tollens, so representados para baixo do plano e os que Iiguravam a esquerda so
representados para cima.
Nesta conIigurao, o isomero e designado por o se o grupo OH e o grupo CH
2
OH nos 2
atomos de carbono ligados pelo oxigenio estiver em trans um em relao ao outro e | se estiverem
em cis.

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Existe ainda a possibilidade de se dividir as estruturas em anel em 2 grupos, conIorme a sua
conIigurao espacial:
- Estrutura em cadeira (mais comum pois e a mais estavel)
- Estrutura em barco



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4.REACES DOS MONOSSACRIDOS


4.a. Muta-rotao

A interconverso em soluo aquosa entre as Iormas o e |, piranose e Iuranose e dinmica e
denomina-se Muta-rotao.
Exemplo: Para a molecula da glicose, em soluo aquosa, temos as seguintes propores:
- |-D-Glicopiranose: 62
- o-D-Glicopiranose: 38
- o-D-GlicoIuranose: menos de 0,5
- |-D-GlicoIuranose: menos de 0,5
- Forma aberta: menos de 0,02





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4.b. Reaces de Redx

Os monossacaridos podem soIrer uma variedade de reaces redox, na presena de Cu
2
, de
agentes oxidantes e de certas enzimas.
- cidos Aldnicos: resultam da oxidao de um grupo aldeido.
- cidos Aldnicos: resultam da oxidao do grupo terminal CH
2
OH.
- cidos Aldricos: resultam da combinao das duas reaces previas.
- Lactonas: so esteres ciclicos que resultam da reaco do carbono carboxilo de um acido
aldonico ou uronico com um grupo hidroxilo interno. Ex: Acido L-ascorbico.
- Alditis: aucares alcoois resultantes da reduo de um grupo aldeido ou cetona. Ex:
glicerol.


4.c. Isomerizao

Monossacaridos convertem-se Iacilmente nos seus isomeros, quimicamente ou
enzimaticamente. Muitas reaces de isomerizao requerem o rearranjo dos atomos de hidrogenio e
das ligaes duplas com a Iormao de intermediarios enediol.

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4.d. Esterificao

Os grupos hidroxilos dos monossacaridos podem reagir com acidos Iormando esteres. Esteres
de IosIato e de sulIato so uns dos mais comuns na natureza. Aucares IosIorilados so mais
reactivos do que os normais, o que releva especial importncia nas substituies nucleoIilicas, pois
os grupos hidroxilos so grupos de saida Iracos.


4.e. Formao de Clicsidos

Hemiacetais reagem com alcoois para Iormar acetais. A ligao Iormada e designada por
ligao glicosdica, e o composto e denominado glicsido. A Iormao de acetais 'Iecha a estrutura
ciclica, prevenindo a oxidao reduo e a muta-rotao. Glicosidos de um ou mais monossacaridos
produzem carbohidratos complexos. A reaco de Iormao de glicosidos e uma reaco de
condensao, que liberta uma molecula de agua.




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5.MONOSSACRIDOS IMPORTANTES

5.a. Clicose

D-glicose e um dos mais comuns monossacaridos. E o
combustivel primario para as celulas vivas. Os neuronios e os
eritrocitos usam quase exclusivamente glucose como Ionte de
energia.


5.b. Fructose

D-fructose e uma cetose encontrada em grandes
quantidades na Iruta e no mel. Nos animais, e produzido em
grandes quantidades como componente do semen, sendo
usado como combustivel para os espermatozoides.


5.c. Calactose

D-galactose e usada como percursora de muitas
macromoleculas (glicolipidos, proteoglicanos, IosIolipidos e
glicoproteinas) bem como da lactose (componente do leite).
Uma desordem molecular denominada galactosemia e
devido a incapacidade de metabolisar a galactose. A galactose e os
seus derivados concentram-se em certas regies do organismo,
provocando danos hepaticos, cataratas e atraso mental.


o- D-glucopiranose
o- D-galactopiranose
|- D-fructofuranose
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6.DERIVADOS DAS OSES
ModiIicaes dos monossacaridos resultam em compostos que so de extrema importncia
no metabolismo.


.a. Desoxioses

Quando um grupo oxidrilo (OH) de um monossacarido e substituido por um atomo de
hidrogenio. Em sistemas biologicos, isto geralmente ocorre em C
2
. A 2-desoxi-|-D-ribose e a aldose
que intervm na estrutura dos acidos nucleicos (DNA).



.b. Osaminas

E um monossacarido em que um grupo OH Ioi substituido por um grupo amina (NH
2
),
geralmente acetilado. Nos sistemas biologicos, isto ocorre novamente em C
2
.




2-desoxi-|-D-ribose
D-glucosamina D-galactosamina
N-acetil-D-glucosamina
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.c. Acidos Aldnicos

Resultam da oxidao do grupo aldeido do monossacarido a COOH. So designados
substituindo o suIixo 'ose por 'onico e antepondo a palavra acido.




.d. Acidos Urnicos

So Iormados pela oxidao do grupo terminal CH
2
OH das aldoses, a COOH. O respectivo
nome e Iormado por substituio do suIixo 'ose por 'uronico, antepondo a palavra acido ao nome
da ose. O silaba 'ur tem o signiIicado de e.








cido D-glucurnico cido L-idurnico
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.e. Acidos Aldricos

Resultam da combinao das duas reaces previas, ou seja, oxidao das aldoses nos 2
atomos de carbono terminais. So designadas substituindo o suIixo 'ose por 'arico e antepondo a
palavra acido.




.f. Acidos Silicos

Os acidos sialicos ou neuraminicos so derivados (em geral acetilados) do acido
neuraminico, Iormado pela condensao de uma molecula de acido piruvico (carbonos 1, 2, 3) com
uma molecula de D-manosamina (carbonos 4 a 9).



A acetilao do grupo amina do acido neuraminico origina o acido N-acetil-neuraminico. As
outras acetilaes, que conduzem a diIerentes acidos sialicos, incidem em oxidrilos (em particular
em 4 e 7). Os acidos sialicos so constituintes de diversas glicoproteinas e glicolipidos.
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.g. Lactonas

So esteres ciclicos que resultam da reaco do carbono carboxilo de um acido aldonico ou
uronico com um grupo hidroxilo interno. Ex: Acido L-ascorbico.
O termo vitamina C deve ser usado como termo generico para todos os compostos que
apresentam qualitativamente a actividade biologica do acido ascorbico.





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.h. Esteres das Oses

Os grupos hidroxilos dos monossacaridos podem reagir com acidos Iormando esteres. Esteres
de IosIato e de SulIato so uns dos mais comuns na natureza. Aucares IosIorilados so mais
reactivos do que os normais, o que releva de especial importncia nas substituies nucleoIilicas,
pois os grupos hidroxilos so grupos de saida Iracos.




.i. Clicsidos

Hemiacetais reagem com alcoois para Iormar acetais. A ligao Iormada e designada por
ligao glicosdica, e o composto e denominado glicsido. A Iormao de acetais 'Iecha a estrutura
ciclica, prevenindo a oxidao-reduo e a muta-rotao. Glicosidos de um ou mais monossacaridos
produzem carbohidratos complexos. A reaco de Iormao de glicosidos e uma reaco de
condensao, que liberta uma molecula de agua.
O nome Iorma-se mudando o 'e Iinal do nome do monossacarido pelo suIixo 'ido e
colocando antes dessa palavra o nome do substituinte orgnico.




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.j. Alditis

So aucares alcoois resultantes da reduo de um grupo aldeido ou cetona. Ex: glicerol. O
nome Iorma-se mudando o suIixo 'ose para 'itol.




.k. Ciclitis

So polialcoois ciclicos, existentes sobretudo nos tecidos vegetais. O seu principal
representante e o mioinositol, que ocorre Irequentemente associado aos IosIolipidos.



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C. SIDOS



1.CLASSIFICAO



Holsidos
Hetersidos
Oligossacridos
(2-10)
Polissacridos
(>10)
Homo-polissacridos: somente oses



Homo-polissacridos: oses + derivados de oses
Por hidrlise originam, alm das oses, compostos no glucdicos ou
aglicanos
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2.HOLSIDOS


2.a. Dissacridos

Os dissacaridos so glicsidos compostos por dois monossacaridos. Em alguns dissacaridos,
um dos monossacaridos mantm o grupo carbonil livre, podendo soIrer muta-rotao e oxidao-
reduo. Estes dissacaridos so redutores e como exemplo temos a maltose e a lactose.
Outros no possuem carbonilos livres, e portanto esto encerrados na sua Iorma anomerica,
sendo no reductores. Como exemplo temos sacarose.

2.a.i. SACAROSE (GLICOSE+FRUTOSE)
Resulta de uma ligao glicosidica o,|(1,2) entre os dois carbonos anomericos da glicose e
da Irutose. Portanto e um aucar no redutor. E o comum aucar de mesa.










2.a.ii. LACTOSE (GALACTOSE+GLICOSE)
Tambem conhecido como aucar do leite, resulta de um ligao glicosidica |(1,4) entre a
galactose e a glicose.
Individuos com deIicincias na enzima Lactase, possuem uma condio Iisiologica
denominada por intolerancia a lactose. A lactose que e ingerida no e hidrolisada e absorvida no
intestino delgado, sendo aproveitada pelas bacterias da Ilora intestinal do intestino grosso que a
Iermentam, produzindo quantidades elevada de gas.
Sacarose
Lactose
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2.a.iii. MALTOSE (GLICOSE+GLICOSE)
E um intermediario na hidrolise do amido. Resulta de uma ligao glicosidica o(1,4) entre
dois residuos de glicose. No surge geralmente livre na natureza.



2.a.iv. CELOBIOSE (GLICOSE+GLICOSE)
E um intermediario na hidrolise da celulose. Resulta de uma ligao glicosidica |(1,4) entre
dois residuos de glicose. Tal como a Maltose, no surge geralmente livre na natureza.


2.b. Oligossacridos

So pequenos polimeros que consistem em 2 a 10 unidades de monossacaridos. Muitos so
encontrados como grupos prosteticos de glicoproteinas e glicolipidos.
- N-ligao o oligossacarido encontra-se ligado ao polipeptido atraves de uma ligao N-
glicosidica com o grupo amida da Asparagina;
- O-ligao o oligossacarido encontra-se ligado ao polipeptido atraves de uma ligao O-
glicosidica com o grupo hidroxil da serina ou treonina; ou com um grupo hidroxilo do
lipido.


Celobiose Maltose
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2.c. Polissacridos

So constituidos por grande numero de moleculas da mesma ose Homopolissacridos ou
de oses diIerentes Heteropolissacridos.

2.c.i. HOMOPOLISSACRIDOS

2.c.i.1. Amido
O Amido e Iormado por uma cadeia o-glicosidica que por hidrolise Iornece sempre glicose,
por isso e denominado de glicosana ou glicana. E a Ionte alimentar mais importante de hidratos de
carbono, sendo encontrado nos cereais, batatas, legumes e outros vegetais.
Os 2 constituintes principais so a Amilose (15-20) de estrutura helicoidal no ramiIicada,
e a Amilopectina (80-85), constituida por cadeias ramiIicadas Iormadas por 24-30 residuos de
glicose unidos por ligaes o(1,4) nas cadeias e por ligaes o(1,6) nos pontos de ramiIicao. As
ramiIicaes impossibilitam a Iormao de uma helice.



2.c.i.2. Clicognio
E o homopolissacarido de armazenamento do organismo humano. Possui uma estrutura
idntica a da amilopectina, sendo mais ramiIicado, tendo ramiIicaes (ligaes o(1,6)) a cada 11-18
residuos de glicose (ligaes o(1,4)).


Amilose
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2.c.i.3. Celulose
A celulose e um dos compostos orgnicos mais abundantes da biosIera e a principal
substncia responsavel pela estrutura das paredes celulares das plantas. Faz aproximadamente um
tero da biomassa de uma planta.
No e hidrolisavel pelas enzimas presentes no aparelho digestivo do humano ou de outros
mamiIeros, devido a ausncia de uma hidrolase que actue sobre a ligao |. E por isso importante na
Iormao do bolo alimentar. A celulase e uma enzima microbial, portanto os ruminantes alojam no
seu tracto digestivo, bacterias comensais que digerem a celulose.
A celulose e constituida por cadeias muito longas, Iormadas por residuos de |-D-glicose,
ligadas por ligaes glicosidicas |(1,4). O monomero estrutural e a celobiose.


Ligao o(1,4)
Ligao o(1,6) - ponto de ramificao

Ramo
Amilopectina Glicognio
Celobiose
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As cadeias de celulose podem encontrar-se estreitamente associadas atraves de ligaes de
hidrogenio ou de tipo Van der Walls, Iormando microIibrilhas. As Iibras de celulose consistem em
aproximadamente 40 microIibrilhas. Estas estruturas complexas Iormam estruturas complexas,
praticamente insoluveis, que constituem a base de utilizao industrial da celulose (Iibras de papel,
tecidos, etc.). Mas, alem das pontes de hidrogenio que se vo estabelecer entre cadeias, tambem
dentro de cada cadeia ocorrem estas ligaes.
A ligao | conIere as cadeias uma linearidade e uma resistncia tnsil que as adequa ento a
construo de Iibras e a servirem de material de construo nas plantas.



2.c.i.4. Dextrinas
So glucosanas resultantes das o-amilases sobre a amilopectina e glicogenio. Contm em
media 8 unidades de glicose, com uma ou mais ligaes glicosidicas o(1,6).


Microfibrilhas de Celulose
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2.c.ii. HETEROPOLISSACRIDOS
Glicosidos composto por multiplos monossacaridos de pelo menos dois tipos. Podemos
tambem encontrar derivados dos monossacaridos.
Devido a sua importncia e abundncia destaco os glicosaminoglicanos (GAGs) que
consistem em cadeias de hidratos de carbono complexos caracterizados pelo seu teor em osaminas e
acidos uronicos.
Os GAGs so classiIicados tendo em ateno os residuos de aucar, tipos de ligaes,
presena e localizao dos grupos sulIato. A ligao glicosidica do dissacarido base pode ser do tipo
o (Heparina, Heparina sulIato) ou do tipo | (os restantes).
O caracter acido resulta da presena de grupos carboxilicos, sulIuricos, ou ambos. No pH
Iisiologico, esto todos carregados negativamente, o que produz repulso entre eles. Este caracter
poli-anionico e tambem aproveitado para atrair e reter cargas positivas, em especial o Na

,
desempenhando assim um papel muito importante na hidratao do meio biologico, pois a agua
acompanha o Na

por osmose.
Os GAGs so geralmente encontrados como grupos prosteticos em lipidos e proteinas,
Iormando os glicoconjugados.
- cido hialurnico encontrado no humor vitreo do olho, no Iluido sinovial das
articulaes e nas matrizes dos tecidos.
- Condroitina-6-sulfato e um componente da cartilagem.
- Dermatano sulfato componente do tecido de sustentao, cuja concentrao aumenta
com a idade.
- Heparina/Heparano sulfato anticoagulante encontrado nos mastocitos.
- Queratano sulfato encontrado na cornea, cartilagem e discos intervertebrais.










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cido Hialurnico
cido D-glicurnico + GlcNAc
Ligao |(1, 3)



Dermatano sulfato
cido L-idurnico + GalNAc-4-sulfato
Ligao |(1, 3)



Condroitina-4 ou 6-sulfato
cido D-glicurnico + GalNAc-6-sulfato
Ligao |(1, 3)


Heparina/Heparano sulfato
cido D-glicurnico-2-sulfato (ou cido L-
idurnico) + A-sulfo-D-glucosamina-6-sulfato
Ligao o(1, 4)
Heparanos tem menos sulfatos que as Heparinas



Queratano sulfato
Galactose + GlcNAc-6-sulfato
Ligao |(1, 4)






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3.HETERSIDOS
Os heterosidos resultam de uma ose, atraves da sua Iuno semi-acetalica, com um composto
que no e nem uma ose nem um derivado de ose.
A poro no glucidica e designado por aglicano, enquanto a poro glucidica e denominada
por glicano. Como exemplo, temos os proteoglicanos, que so heterosidos constituidos por residuos
glucidicos os glicosaminoglicanos ligados a uma cadeia proteica.




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D. METABOLISMO DOS GLICIDOS

As OSES, em particular a Glicose, devem a sua importncia ao Iacto de a sua oxidao Iornecer
aos organismos vivos grande parte da energia que lhes e necessaria. Porem, outro aspecto no menos
relevante e que os tomos de carbono da glicose vo encontrar-se num grande numero de compostos
aminoacidos, acidos gordos, esterois, glicerol, etc.
Os glicidos presentes nos alimentos so geralmente dissacaridos, como a lactose e a sacarose, e
polissacaridos como o amido e glicogenio, que tm de ser hidrolisados antes de poderem atravessar
as membranas celulares.



1.HIDRLISE ENZIMTICA - DIGESTO
A digesto dos glicidos inicia-se na cavidade bucal. O amido e o glicogenio so parcialmente
hidrolisados por amilases que catalisam a ruptura das ligaes glicosidicas -1,4. Nos animais as -
amilases so enzimas da saliva e do suco pancreatico.
No caso das cadeias lineares a amilose atinge-se a hidrolise completa em unidades de
maltose e de glicose.


Porem, no caso da amilopectina e do glicogenio, a hidrolise das ligaes glicosidicas -1,4,
realiza-se com diIiculdade na proximidade dos pontos de ramiIicao, e as ligaes glicosidicas -
1,6 ai existentes no so atacadas pela -amilase. Obtm-se assim uma mistura de maltose, de
maltotriose e de -dextrina (oligossacarido constituido por unidades de glicose unidas por ligaes
-1,4 e -1,6).
A hidrolise, nas dextrinas residuais, das ligaes glicosidicas -1,6 entre os pontos de ligao
e eIectuada pela oligo-1,6-glicosidase segregada pelas celulas da mucosa intestinal. A hidrolise e
completada por uma -glicosidase, a maltase, que quebra as unidades de maltose (provenientes da
aco da -amilase e da oligo-1,6-glicosidase) originando-se 2 moleculas de glicose.



AMILOSE
-amilase
MALTOSE + GLICOSE
MALTOSE
Maltase
GLICOSE + GLICOSE
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No intestino do Homem encontra-se ainda outras enzimas que atacam os dissacaridos:
- A -frutosidase ou Sacarase catalisa a hidrolise da Sacarose em Glicose e Frutose.



- A -galactosidase ou Lactase, catalisa a hidrolise da Lactose em Galactose e Glicose.



Portanto, a digesto dos glicidos alimentares conduz predominantemente a glicose, mas
tambem a galactose e a Irutose. Porem, o metabolismo da Irutose e da galactose entroca no da
glicose.
Nas celulas intestinais veriIica-se tambem, o transporte activo de glicose que depois e
IosIorilada a glicose-6-IosIato pela hexocinases ou IosIorilases. A glicose-6-IosIato e depois
hidrolisada, obtendo-se glicose livre no sangue, sendo esta reaco catalisada pela Glicose-6-
IosIatase.
Como ja reIeri, a maior parte da glicose passa, atraves das celulas do tracto intestinal, para o
sangue portal e, depois para a circulao geral, para ser usada pelos outros tecidos. O Iigado e o 1
orgo a ter a oportunidade de remover glicose do sangue portal. Quando a glicemia (concentrao de
glicose no sangue) e alta, o Iigado remove a glicose, para os processos de Glicogenese e Glicolise,
que consomem glicose. Quando a glicemia baixa, o Iigado Iornece glicose ao sangue pelos processos
produtores de glicose, a Glicogenolise e a Neoglicogenese.
O Iigado e tambem, o 1 orgo exposto ao sangue que Ilui directamente do pncreas, e,
portanto, esta exposto as concentraes mais elevadas de hormonas libertadas pelo pncreas
endocrino Glucagina e Insulina. Estes importantes reguladores hormonais dos niveis de glicose
sanguinea tm eIeitos sobre as etapas catalisadas por enzimas no Iigado.



SACAROSE
Sacarase
FRUTOSE + GLICOSE
LACTOSE
Lactase
GALACTOSE + GLICOSE
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2.GLICLISE OU VIA DE EMBDEN-MEYERHOF


2.a. Introduo

A Glicose e o principal hidrato de carbono que e absorvido no intestino e aproveitado pelas
celulas do corpo que dela retiram energia, sendo a unica Ionte de energia para algumas celulas
(como os eritrocitos e celulas do SNC). A Glicose e to importante para estas celulas que varios
outros tecidos do corpo Iuncionam em conjunto para assegurar a utilizao continua desta substncia
(como o Iigado).
E uma via singular, porque pode Iuncionar quer na presena de oxigenio se este estiver
presente (glicolise aerobia), ou na ausncia deste (glicolise anaerobia). Assim a glicolise permite ao
musculo-esqueletico niveis bastante elevados de actividade, mesmo no dispondo de oxigenio e
permite que tecidos com capacidade glicolitica signiIicativa sobrevivam a episodios anoxios.
A Glicolise processa-se no citosol uma vez que as enzimas participantes tambem se
encontram neste compartimento celular. Consiste em 9 reaces ou passos:


2.b. A Cliclise propriamente dita

2.b.i. REACO N 1 - FOSFORILAO
A concentrao de glucose na corrente sanguinea e mantida a niveis sensivelmente constantes
de cerca de 4-5 mM. A glucose entra nas celulas por diIuso Iacilitada. Este processo no permite a
acumulao na celula de concentraes de glucose superiores as existentes no sangue, pelo que a
celula deve ter um processo para acumular glucose no seu interior. Isto e Ieito por modiIicao
quimica da glucose pela enzima hexocinase. No entanto, nas celulas parenquimatosas do Iigado e
nos ilheus de Langerhans do pncreas, este processo e catalisado pelas glucoquinases ou hexocinase
VI.
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A membrana celular e impermeavel a glucose-6-IosIato, que pode por isso ser acumulada na
celula. A glucose-6-IosIato sera utilizada na sintese do glicogenio (uma Iorma de armazenamento de
glucose), para produzir outros compostos de carbono na via das pentoses IosIato, ou degradada para
produzir energia gliclise. Nesta etapa e necessaria a utilizao de ATP como dador de IosIatos
que e transIormado em ADP. A reaco e acompanhada por perda signiIicativa de energia livre sob a
Iorma de calor, o que torna a reaco irreversivel em condies Iisiologicas. A hexocinase possui
uma elevada aIinidade para a glicose IosIorilando toda a glicose que entra na celula, mesmo quando
as suas concentraes sanguineas so baixas. Esta enzima soIre retro-inibio alosterica pelo produto
desta reaco: Glicose 6-IosIato.

2.b.ii. REACO N 2 E 3 - DA GLICOSE-6-FOSFATO FRUTOSE-1,6-
BISFOSFATO
Para poder ser utilizada na produo de energia, a glucose-6-IosIato e primeiro isomerizada a
Irutose-6-IosIato pela fosfohexoisomerase. A Irutose-6-IosIato e depois IosIorilada a Irutose-1,6-
bisIosIato, com gasto de ATP pela IosIoIrutocinase. Este e o ponto de no-retorno desta via
metabolica: a partir do momento em que a glucose e transIormada em Irutose-1,6-bisIosIato ja no
pode ser usada em nenhuma outra via.
Hexocinase
Mg
2
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2.b.iii. REACO N 4 - CISO DA FRUTOSE 1,6-BISFOSFATO EM
TRIOSES-FOSFATO
Seguidamente, a Irutose-1,6-bisIosIato e clivada em duas moleculas de trs carbonos cada,
pela aldolase:

Estas duas moleculas (dihidroxiacetona IosIato e gliceraldeido-3-IosIato) so Iacilmente
interconvertiveis por isomerizao catalisada pela IosIotriose-isomerase. Portanto, basta uma via
Aldolase
Isomerase
Isomerase Fosfofrutocinase
Glucose-6-P
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metabolica para degradar as duas. E por esta razo que a glucose-6-P Ioi isomerizada a Irutose-6-P: a
clivagem da glucose daria origem a duas moleculas bastante diIerentes, de dois e quatro atomos de
carbono, respectivamente, que exigiriam duas vias metabolicas diIerentes para a sua degradao.
A Di-hidroxiacetona-IosIato e convertida a gliceraldeido-3-IosIato, continuando a via
glicolitica a partir do ultimo composto.

2.b.iv. REACO N 5 - GLICERALDEIDO-3-FOSFATO OXIDADO A
CIDO 1,3-BISFOSFOGLICRICO
Os aldeidos tm potenciais de oxidao-reduo bastante baixos (cerca de -600 a -500 mV).
A reaco de oxidao do gliceraldeido-3-IosIato pelo NAD

(E
0
-320 mV) e portanto bastante
espontnea. Da-se a oxidao do gliceraldeido-3-IosIato a Acido 1,3-BisIosIoglicerico, devido a
Gliceraldeido-3-fosfato-desidrogenase que e NAD

dependente, transIormando-se este em NADH


H

, por transIerncia dos equivalentes redutores removidos na oxidao. Por IosIorolise e


adicionado um IosIato inorgnico (Pi). Ocorre aqui a nica reaco de oxidao da Gliclise.

2.b.v. REACO N 6 - TRANSFORMAO DO CIDO 1,3-
BISFOSFOGLICRICO EM CIDO 3-FOSFOGLICRICO
Os acidos IosIorilados tm grupos IosIatos bastante energeticos: a saida do grupo IosIato da
origem a especies muito mais estabilizadas por ressonncia. O grupo IosIato do carbono 1 do 1,3-
bisIosIoglicerato pode por isso ser transIerido para o ADP, produzindo ATP, pela aco da
fosfoglicerato-cinase, Iormando-se Acido 3-IosIoglicerico. Visto que se Iormam 2 moleculas de
triose-IosIato por molecula de glicose, nesta etapa so Iormadas 2 moleculas de ATP por molecula
de glicose (mas recordemos que ja gastamos tambem 2, ou seja, o saldo energetico e nulo).





Cliceraldeido-3-P-desidrogenase
Fosfoglicerato-cinase
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2.b.vi. REACO N 7, 8 E 9 - FORMAO DO CIDO PIRUVICO
O Acido 3-IosIoglicerico e convertido a Acido 2-IosIoglicerico pela fosfoglicerato-mutase,
que depois de desidratado pela aco de uma enolase da origem a um IosIoenol, o Acido IosIoenol-
piruvico.



Devido ao seu elevado potencial de transIerncia de IosIato o Acido IosIoenol-piruvico pode
transIerir um IosIato ao ADP atraves da enzima Piruvato-cinase. Neste estagio Iormam-se 2
moleculas de ATP e 2 moleculas de acido piruvico por glicose oxidada.




Fosfoglicerato-mutase
Enolase
Piruvato-cinase
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2.c. Regulao da gliclise

So 4 as enzimas reguladoras da via glicolitica; 2 regulam a entrada de glicose na via, e outras 2
regulam a via propriamente dita.

2.c.i. REGULAO DA ENTRADA DE GLICOSE NA VIA:

2.c.i.1. Clicognio Fosforilase:
- Enzima que catalisa a hidrolise do glicogenio celular em glicose-1-IosIato.
- SoIre regulao covalente e alostrica:
! Regulao Covalente: FosIo e DeIosIorilao:

Fosforilase A - Activa
Fosforilada
+
Fosforilase B - Inactiva
Desfosforilada
+
Fosforilase B - Activa
Desfosforilada (na presena de AMP)

! Regulao Alosterica: A Iorma 'B, normalmente inactiva, pode ser activada pela
presena do modulador alosterico positivo AMP, cuja concentrao aumenta no musculo
apos a quebra do ATP.

2.c.i.2. Hexocinase:
- Catalisa a IosIorilao da glicose a glicose-6-IosIato Primeira reaco da via glicolitica.
- As hexocinase I, II e III, ao contrario da IV, so inibidas pelo produto da reaco glicose-6-
IosIato. Se a metabolizao da glicose-6-IosIato e menor que a sua sintese, esta acumula-se
inibindo a hexocinase.
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2.c.ii. REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA:

2.c.ii.1. Fosfofrutocinase I:
- Enzima muito complexa que catalisa a IosIorilao da Irutose-6-IosIato terceira etapa da
via. E uniIuncional pois e incapaz de catalisar a reaco inversa que se eIectua na
neoglicogenese pela aco da Irutose-1,6-bisIosIatase.
- E alosterica: possui varios activadores e inibidores, tais como os activadores AMP, ADP
(que sinalizam a Ialta de energia disponivel) e IosIato, e os inibidores ATP, Irutose-1,6-
bisIosIato e acido citrico (que sinaliza a abundncia de intermediarios do ciclo de Krebs). E
tambem inibida por H

, o que e importante em situaes de anaerobiose (a Iermentao


produz acido lactico, que Iaz baixar o pH). Provavelmente este mecanismo impede que
nestas situaes a celula esgote toda a sua reserva de ATP na reaco da IosIoIrutocinase, o
que impediria a activao da glucose pela hexocinase.
- Dentro do sistema regulador desta enzima a Irutose-2,6-bisIosIato desempenha um papel
crucial pois e o eIector positivo mais poderoso desta enzima. E sintetizada pela IosIorilao
da Frutose-6-IosIato pela aco da fosfofrutocinase II enzima biIuncional pois tambem
possui uma actividade Irutose-2-6-bisIosIatase. A cinase corresponde a um dominio N-
terminal e a fosfatase a um dominio carboxi-terminal. A proteina IosIorilada actua como
uma bisIosIatase e desIosIorilada como cinase. Os mecanismos de IosIorilao dependem
duma proteina-cinase dependente de cAMP e a desIosIorilao duma IosIatase. A
IosIoIrutocinase II e ento uma enzima biIuncional e esta sob o controlo alosterico da
Irutose-6-IosIato, que pelo aumento da concentrao de glicose no estado bem alimentado
activa a quinase e inibe a IosIatase, acelerando a glicolise. Por outro lado, quando a glicose
estiver baixa, a glucagina estimula a produo de cAMP, activando a proteina quinase
dependente dele, que por sua vez inactiva a IosIoIrutocinase II e activa a Irutose-2,6-
bisIosIatase, atraves da IosIorilao.



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2.c.ii.2. Piruvato-cinase:
- Catalisa a ultima reaco da via, a converso do acido PEP em acido piruvico.
- E alosterica e inibida por ATP, Acetil-CoA e Acidos Gordos.






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Resumo da regulao



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2.d. Ciclo de Rapaport-Luebering

Como no eritrocito no ha mitocondrias, no pode haver nem ciclo de Krebs, nem cadeia
respiratoria. Deste modo, toda a energia tera que ser Iornecida pela glicolise.
Todavia, no eritrocito ha uma grande concentrao de acido 2,3-bisIosIoglicerico (2,3-BPG) que
se Iorma por um 'desvio da glicolise, o ciclo de Rapaport-Luebering, podendo-se Iormar, quer pela
aco de uma mutase sobre o acido 1,3-bisIosIoglicerico, quer pela aco de uma quinase sobre o
acido 3-IosIoglicerico.
Mas qual e o papel do acido 2, 3-bisIosIoglicerico? As suas cargas negativas unem-se a cargas
positivas das duas cadeias da hemoglobina, atraindo-as e aumentando, assim, a expulso de oxigenio
para os tecidos (deslocamento da curva de dissociao da oxihemoglobina para a direita), o que e um
beneIicio em situaes de Ialta de oxigenio.



Gliceraldeido-3-fosfato
cido 1,3-
Bisfosfoglicrico
cido 2,3-
Bisfosfoglicrico
cido 3-Fosfoglicrico
cido Pirvico
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2.e. Obteno de energia no msculo
1


A Iorma mais simples e mais directa de obteno de energia e a hidrolise do ATP. De notar, que
o ATP que existe normalmente no tecido muscular apenas chega para aproximadamente 1 segundo
de actividade contractil. E por isso importante, ressintetiza-lo de imediato. Para este objectivo o
musculo contem um outro composto com uma ligao IosIato de alta energia, a IosIocreatina ou
creatina-IosIato que ira ser utilizado, nestas ocasies. A IosIocreatina pode transIerir o seu grupo
IosIato para o ADP, num processo catalisado pela creatina fosfocinase.
No entanto, se o esIoro se prolongar, os musculos podem obter ATP (a partir de substratos
como a glicose e acidos gordos):
- Por IosIorilao oxidativa, um processo energeticamente eIicaz que utiliza o oxigenio
molecular, mas que e algo lento;
- Por glicolise anaerobia, um processo rapido, mas que esgota Iacilmente as reservas de
glicose.
Acabado o esIoro torna-se necessario reIazer as reservas. Quando o ATP no e to necessario,
este vai decompor-se em ADP regenerando a IosIocreatina a partir da creatina.


1
Ver derivados de aminoacidos: creatina
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2.f. Destino da Di-hidroxiacetona-fosfato

Na glicolise, vimos que na reaco catalisada pela Frutose-1,6-bisfosfato aldolase, se
Iormava, a partir da Frutose-1,6-bisIosIato, Gliceraldeido-3-IosIato e Di-hidroxiacetona-IosIato (2
trioses-IosIato). Esta ultima e em principio totalmente convertida em Gliceraldeido-3-IosIato pela
Triose-fosfato isomerase. Assim uma molecula de glicose e convertida em 2 moleculas de
Gliceraldeido-3-IosIato.



Quando isto no acontece, a Di-hidroxiacetona-IosIato pode ser convertida em Glicerol-3-
IosIato (que e um percursor dos lipidos) numa reaco reversivel catalisada pela Glicerol-3-fosfato
desidrogenase, em que o NADH e oxidado a NAD

.
O Glicerol-3-IosIato e, a par da Acetil-Coenzima A, o principal ponto de contacto entre os
metabolismos lipidicos e glucidicos.
Por outro lado, o glicerol pode ser IosIorilado pela Glicerolcinase em Glicerol-3-IosIato, e
deste em Di-hidroxiacetona-IosIato.

Aldolase
Isomerase
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Estas vias exprimem a relao entre o glicerol dos lipidos e o metabolismo da glicose.




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3.REOXIDAO DO NADH

A reaco de oxidao do Gliceraldeido-3-IosIato requer NAD

, mas o teor deste e baixo nas


celulas, pelo que o NADH tem de ser reoxidado a NAD

.
A reoxidao pode ser realizada em condies aerobias ou anaerobias:


3.a. Em Aerobiose

Em aerobiose, esta reoxidao processa-se atraves da Cadeia Transportadora de Electres (CTE).
Porem, enquanto a glicolise e um processo citoplasmatico, o transporte electronico e um processo
mitocondrial. E sucede que o NADH citoplasmatico no consegue atravessar a membrana
mitocondrial interna.
O transporte dos electres do NADH para a mitocndria tera, portanto, de realizar-se atraves de
um transportador que os transIira do citosol ate a membrana mitocondrial interna e ai os entregue a
um aceitador do CTE. Por outras palavras, tem que ser um transportador ao qual a membrana
mitocondrial interna seja permeavel.
Existem varios transportadores, sendo o Glicerol-3-IosIato e o Acido Malico os que intervm
com mais Irequncia. Este sistema e conhecido como Shuttle.


3.a.i. TRANSPORTE PELO GLICEROL-3-FOSFATO
No citoplasma, o NADH vai reduzir a Di-hidroxiacetona-fosfato a Glicerol-3-fosfato, por aco
de uma desidrogenase, a Glicerol-3-fosfato desidrogenase citoplasmatica. O Glicerol-3-IosIato
atravessa a membrana e, ja na mitocndria, e reoxidado a Di-hidroxiacetona-IosIato por uma
desidrogenase dependente de FAD, a Glicerol-3-fosfato desidrogenase mitocondrial.
A reaco global consiste, assim, na transIerncia de 2 electres do NADH, do citosol para a
CTE mitocondrial. Porem, como o aceitador e o FAD, a reoxidao do FADH
2
Iormado apenas
permite a sintese de 2 ATP`s.
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3.a.ii. TRANSPORTE PELO CIDO MLICO OU SHUTTLE DO CIDO
MLICO
Neste caso o NADH citoplasmatico transIere os seus electres para o Acido Oxaloacetico,
reduzindo-o a Acido Malico. Ja na mitocondria este composto e reoxidado a Acido Oxaloacetico por
uma desidrogenase dependente de NAD

do ciclo de Krebs. Trata-se de um sistema de transporte


mais eIiciente, mas tambem mais complexo. E utilizado pelos mamiIeros ao nivel dos rins, Iigado e
corao.
Assim quando o transportador e o Acido Malico no ha perda no rendimento energetico da
Glicolise.

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3.a.iii. RENDIMENTO ENERGTICO EM AEROBIOSE

Reaces
ATP
consumido
ATP
formados
Clicose Clicose--fosfato 1
Frutose--fosfato Frutose-1,-bisfosfato 1
2 Acido-1,3-bisfosfoglicrico Acido-3-fosfoglicrico 2
2 Acido Fosfoenolpirvico 2 Acido Pirvico 2
Reoxidao de 2 AADH pela C1E 4 ou 6
2

1otal 2 8 ou 10
3

Saldo energtico 6 ou 8
4


2
Consoante o transporte de e
-
do NADH citoplasmatico seja realizado atraves do Glicerol-3-IosIato ou do Acido Malico.
3
Idem 1
4
Idem 1
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3.b. Em Anaerobiose

Quando a glicolise decorre na ausncia de oxigenio, e portanto a CTE no Iunciona (pois o
ultimo aceitador de electres e o oxigenio molecular), a celula tem de utilizar outras reaces para
reoxidar o NADH. Veremos 3 vias, das quais as duas primeiras so as mais utilizadas.

3.b.i. FERMENTAO
5
LCTICA
Nas celulas musculares (quando o oxigenio e utilizado mais rapidamente do que e Iornecido
as celulas ocorrem ai, muitas vezes, condies de anaerobiose) ou nas bacterias lacticas (que vivem
em anaerobiose), o Acido Piruvico e reduzido a Acido Lactico, enquanto o NADH e oxidado a
NAD

. Esta reaco reversivel e catalisada por uma Lactato-desidrogenase.





3.b.ii. FERMENTAO ALCOLICA
Nomeadamente em leveduras, o Acido Piruvico e numa primeira etapa, descarboxilado a CO
2

e Acetaldeido por uma Piruvato-descarboxilase que possui como coenzima o PiroIosIato de Tiamina
(vit. B
1
) e que contm Zn
2
.
Em seguida, numa reaco catalisada por uma alcool-desidrogenase, o Acetaldeido e
reduzido a etanol, enquanto o NADH e oxidado a NAD

.



5
Fermentao e um processo em que o aceitador Iinal dos electres provenientes da degradao e um produto orgnico
da propria degradao.
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A reaco global da glicolise anaerobia com Iermentao alcoolica sera:
Glicose + 2ADP + 2Pi + 2H
+
2etanol + 2ATP + 2CO
2
+ 2H
2
O


Tanto a alcool-desidrogenase como a Lactato-desidrogenase tm o NADH como coenzima e
so enzimas alostericas (tetrmeros).
A Piruvato-descarboxilase da Iermentao alcoolica no existe nos tecidos dos vertebrados
ou nos organismos que realizam a Iermentao lactica.
No Iigado humano, a alcool-desidrogenase catalisa a oxidao do etanol (ingerido ou
produzido pelos microorganismos intestinais), com a reduo do NAD

a NADH.

3.b.iii. REDUO DA DI-HIDROXIACETONA-FOSFATO A GLICEROL
A Iermentao da glicose pelas leveduras e sempre acompanhada pela Iormao de pequenas
quantidades de glicerol. Uma Glicerol-3-IosIato-desidrogenase catalisa a reduo da Di-
hidroxiacetona-IosIato a Glicerol-3-IosIato, enquanto o NADH e oxidado a NAD

. Em seguida, uma
IosIatase especiIica pode cindir a ligao ester e origina o glicerol.



3.b.iv. BALANO ENERGTICO EM ANAEROBIOSE
Visto que no ha interveno da CTE Iorma-se apenas 4 ATP (tendo-se gasto 2) por
molecula de glicose. O Saldo de 2 ATP.

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4.VIA DAS PENTOSES-FOSFATO

Esta serie de reaces e tambem conhecida 'Shunt` Hexose-monofosforico, ou Jia do
Fosfogluconato, ou Jia de Dickens-Horecker.

4.a. Introduo

Importncia Biologica:
- Para realizar o seu anabolismo, a celula no precisa apenas de energia (ATP): tambem
precisa de poder redutor, sob a Iorma de NADPH. O NADPH e produzido durante a
oxidao da glucose-6-P por uma via distinta da glicolise, a via das pentoses-fosfato.
Esta via e muito activa em tecidos envolvidos na biossintese de colesterol e de acidos
gordos (Iigado, tecido adiposo, cortex adrenal, glndulas mamarias).
- Esta via tambem produz ribose-5-P, o aucar constituinte dos acidos nucleicos.
- Permite tambem as celulas, se Ior caso disso metabolisar a glicose-6-IosIato com
produo de ATP sem utilizar a via da glicolise.

Ao contrario do que sucede na Glicolise, no consome ATP, e e um processo essencialmente
aerobio, pois a reoxidao das coenzimas reduzidas so e possivel atraves da CTE ou de reaces de
biossintese, que utilizem o NADPH e gerem, portanto, NADP

.
As enzimas envolvidas nesta via esto localizadas no citosol. Esta via divide-se em 2 etapas:
1. A glicose-6-IosIato e descarboxilada a Ribulose-5-IosIato, precedida por 2 reaces de oxidao,
com a Iormao de NADPH Fase Oxidante.
2. Interconverso das pentoses-IosIato e das hexoses-IosIato por transaldolizao e transcetolisao
Fase Ao-oxidante.





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-fosfogluconato
desidrogenase
Fosfopentose
isomerase
Fosfopentose
epimerase
4.b. Fase oxidante

A glucose-6-P e primeiro oxidada no seu carbono 1, dando origem a uma lactona (um acido
carboxilico ciclico). Os electres libertados so utilizados para reduzir uma molecula de NADP

. O
anel e ento aberto por reaco com agua:



A descarboxilao do gluconato liberta dois electres, que vo reduzir outra molecula de
NADP

. Obtem-se assim um aucar de 5 carbonos, a ribulose-5-IosIato, que por isomerizao e


transIormado em ribose-5-P
6
.


6
Na Iigura assinalam-se a verde as diIerenas entre os isomeros
Clicose--fosfato
desidrogenase
-fosfo-gluco-
lactonase
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4.c. Fase Ao-oxidante

Nesta Iase ocorrem transIerncias de grupos com 3 atomos de carbono 1ransaldolisao
e com 2 atomos de carbono 1ranscetolisao. A enzima responsavel pela transaldolisao e a
Transaldolase enquanto que pela transcetolisao e a Transcetolase
7
.
Esta etapa depende das necessidades da celula: se a celula so precisar de NADPH e no
precisar de ribose-5-P, esta podera ser reaproveitada. Isto e Ieito atraves de 3 reaces. Na primeira,
a ribose-5-P recebe dois carbonos da xilulose-5-P (obtida por epimerizao da ribulose-5-P):


Seguidamente, so transIeridos trs carbonos da sedoeptulose-7-P para o gliceraldeido-3-P:



7
A Transcetolase e controlada pela vitamina B
1
na sua Iorma activa, TPP (Tiamina de PiroIosIato). A TPP e essencial
para a induo da sintese de transcetolase. Este Iacto e to importante que se pode ter uma ideia do grau de carncia de
vit. B
1
, atraves do doseamento da transcetolase dos eritrocitos.
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Por transIerncia de dois carbonos da xilulose-5-P para a eritrose-4-P, Iorma-se outra
molecula de Irutose-6-P e uma molecula de gliceraldeido-3-P:



O balano das reaces da Iase no oxidante e:
2 Xilulose-5-P + Ribose-5-P 2 frutose-6-P + gliceraldedo-3-P

A Irutose-6-P e o gliceraldeido-3-P podem ser utilizados na glicolise para produo de
energia, ou reciclados pela Neoglucogenese para Iormar novamente glicose-6-P.
Quando as necessidades de ribose-5-P so superiores as de NADPH, esta pode ser produzida
por estas reaces a partir de Irutose-6-P e gliceraldeido-3-P.

4.d. Balano energtico

Ocorrem 2 oxidaes, com a Iormao de NADPH, cujos electres podero ser transIeridos
para a CTE com a Iormao de ATP. Ja se esclareceu que o destino habitual do NADPH produzido
pela via das pentoses-IosIato no e a produo de ATP, mas sim contribuir com o seu poder redutor
nas biossinteses.
Numa volta de ciclo o equivalente a uma molecula de glicose em cada seis e completamente
oxidada. Atraves de seis ciclos da via das pentoses-IosIato e da gluconeogenese, por cada molecula
de glucose-6-P completamente oxidada a seis moleculas de CO
2
so reduzidas 12 moleculas de
NADP

com a Iormao de 12 NADPH.


6 Glicose-6-P + 12 NADP
+
5 Glicose-6-P + 6 CO
2
+ 12 NADPH + 12 H
+
+ Pi
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4.e. Regulao:

O Iactor de regulao mais importante da via das pentoses e ao nivel do NADP

, que e o
aceitador de electres na oxidao da glicose-6-IosIato a acido-6-IosIogluconico.
Devido ao eIeito do teor em NADP

, no citosol, sobre a velocidade da Iase oxidante da via,


Iica assegurada uma relao muito estreita entre a produo de NADPH e a sua utilizao nas
redues metabolicas e, desta Iorma, regulando o valor do quociente NADP

/NADPH.
Assim, se o organismo requer maior quantidade de ribose-5-IosIato do que de NADPH isto
e, se a biossintese das proteinas predomina sobre a dos lipidos, apenas Iuncionara a Iase no
oxidante da via. Nestas condies, a Irutose-6-IosIato e o gliceraldeido-3-IosIato (Iormados pela via
da glicolise a partir da glucose-6-IosIato) so transIormados em ribose-5-IosIato sem formao de
NADPH.
No caso contrario, e em alternativa a Iase inversa da via das interconverses, a ribose-5-
IosIato Iormada na Iase oxidante, pode ser convertida em Irutose-6-IosIato e em gliceraldeido-3-
IosIato, e dai em acido piruvico. Por este processo gera-se ATP e NADPH, e cinco dos seis atomos
de carbono da glucose-6-IosIato vo Iormar acido piruvico.
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As inter-relaes das vias da glicolise e das pentoses-IosIato permitem ajustar as
necessidades celulares os teores de NADPH, de ATP e de compostos centrais como a ribose-5-
IosIato e o acido piruvico.
O peroxido de hidrogenio e removido pela glutatio peroxidase. O glutatio oxidado e
reduzido pela glutatio redutase, na presena de NADPH, cuja concentrao diminui, activando a
via. A via das pentoses IosIato e muito importante no eritrocito, para manter o glutatio reduzido,
para que este remova o peroxido de hidrogenio, lesivo para o eritrocito, em especial para a
membrana celular.

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5.DESCARBOXILAO OXIDANTE DO CIDO
PIRUVICO A ACETIL-COA

5.a. Introduo

O acido piruvico Iormado no Iinal da glicolise pode ter varios destinos metabolicos:



5.b. Descarboxilao Oxidante do Acido Pirvico

Mas aquele que nos importa salientar e a sua descarboxilao oxidante (que e o elo de ligao
entre a glicolise e o ciclo de Krebs).
Antes que o acido piruvico possa entrar no ciclo de Acido citrico, ele deve ser transportado
para dentro da mitocndria atraves de um transportador especial de acido piruvico que ajuda a sua
passagem atraves da membrana mitocondrial interna, o que envolve um mecanismo de simporte no
qual um proto e co-transportado.
Ja dentro da mitocndria, o acido piruvico soIre descarboxilao oxidante, Iormando-se
acetil-CoA. Esta reaco e catalisada por varias enzimas diIerentes que operam sequencialmente
num complexo multienzimatico denominado por Complexo Piruvato-desidrogenase. A coenzima da
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reaco e o Pirofosfato de Tiamina (TPP), ligado a enzima por interaces no covalentes. O Mg
2
e
o coIactor da reaco.
O acido piruvico e descarboxilado a um derivado hidroxietil do anel tiazolico do diIosIato de
tiamina ligado a enzima, o qual por sua vez reage com o Acido Lipoico, Iormando Acetil-lipoato. Na
presena da Dihidrolipoil-transacetilase (uma enzima do complexo), o Acetil-lipoato reage com a
Coenzima-A, Iormando-se Acetil-CoA e Acido Lipoico reduzido. O ciclo da reaco termina quando
o Acido Lipoico e reoxidado por uma Ilavoproteina na presena da Acido Lipoico-desidrogenase.


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5.c. Balano energtico

A Ilavoproteina reduzida e oxidada pelo NAD

, o qual por sua vez, transIere os equivalentes


redutores para a cadeia respiratoria, correspondendo-lhe a Iormao de 3 ATP. Deve-se ter em
ateno que por cada molecula de glicose so originadas duas de acido piruvico e assim tambem 2
moleculas de Acetil-CoA, Iormando-se 6 ATP.





5.d. Regulao

A Piruvato-desidrogenase e inibida pelos seus produtos (retro-inibio): Acetil-CoA e
NADH. O complexo e ento regulado pelo jogo quinase/IosIatase. A quinase vai ser activada pelo
aumento das razes (Acetil-CoA/CoA), (NADH/NAD

) e (ATP/ADP), IosIorilando o complexo,


inactivando-o. A Piruvato-desidrogenase no e portanto apenas inibida por um alto potencial
energetico, mas tambem nas condies de oxidao dos acidos gordos que conduzem ao aumento
destas razes.
Por outro lado a diminuio destas razes, inibe a cinase, estimula a IosIatase que
desIosIorila o Complexo Piruvato-desidrogenase, activando-o.


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O Acetil-CoA o composto de partida para a sntese de todos os lpidos.

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6.CICLO DE KREBS


.a. Introduo

Tambem e designado por Ciclo dos Acidos 1ricarboxilicos ou Ciclo do Acido Citrico.
O ciclo de Krebs ocorre na mitocndria e compreende essencialmente, a combinao de uma
molecula de Acetil-CoA com o acido dicarboxilico de 4 carbonos, o cido oxaloactico, resultando a
Iormao de um acido tricarboxilico de 6 carbonos, o cido citrico. Segue-se um conjunto de
reaces atraves das quais 2 moleculas de dioxido de carbono se perdem, e e regenerado o acido
oxaloacetico.
Visto que no so precisas mais do que pequenas quantidades de acido oxaloacetico para
transIormar grande numero de unidades acetilicas a CO
2
, considera-se que o acido oxaloacetico
desempenha o papel catalitico.
Este processo necessita de O
2
como receptor Iinal dos equivalentes redutores que so produzidos
sob a Iorma de H
+
e e
-
. Assim, a ausncia (anoxia) ou a deIicincia parcial (hipoxia) de O
2
determina
a inibio total ou parcial do ciclo.
As enzimas do ciclo do Acido citrico esto localizadas na matriz mitocondrial, livres ou ligadas a
superIicie interna da membrana mitocondrial.



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.b. Ciclo de Krebs propriamente dito

6.b.i. FORMAO DO CIDO CITRICO
A 1 reaco do ciclo consiste na condensao do Acetil-CoA com o Acido Oxaloacetico para
Iormar o Acido Citrico. Esta reaco e catalisada pela Citrato sintetase, que eIectua uma ligao
carbono-carbono entre o carbono-metilico do Acetil-CoA e o carbono carbonil do acido
oxaloacetico. A reaco de condensao a Citroil-SCoA, e acompanhada pela hidrolise da ligao
tioester da CoA, perdendo-se grande parte da energia livre como calor, o que garante que a reaco
ocorra ate ao Iim.



6.b.ii. FORMAO DE CIDO ISOCITRICO
O acido citrico e isomerizado a Acido Isocitrico pela aco da enzima Aconitase (aconito-
hidratase) que contem Ierro no estado Fe
2
, na Iorma de uma proteina Ierro-enxoIre (Fe:S). Esta
converso ocorre em 2 etapas: desidratao a Acido Cis-aconitico, e a rehidratao a Acido
Isocitrico.
A reaco e inibida pelo Acido Iluor-acetico, o qual, na Iorma de Iluoracetil-CoA condensa-se
com o acido oxaloacetico para Iormar o acido Iluorcitrico. Este ultimo inibe a aconitase,
ocasionando a acumulao de acido citrico.
E possivel que o cido cis-aconitico no seja um intermediario obrigatorio entre o acido citrico e
o acido isocitrico, sendo na realidade uma ramiIicao lateral da via principal do ciclo.
A isomerizao produz um composto de carbono ramiIicado mais Iacil de metabolizar.
Citrato Sintetase
cido Oxaloactico
Citroil-SCoA
Ligado a enzima
cido Ctrico
Acetil-CoA
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6.b.iii. FORMAO DE CIDO o-CETOGLUTRICO
O acido isocitrico soIre desidrogenao em presena da Isocitrato-desidrogenase para Iormar
cido Oxalosuccinico.
Foram descritas 3 enzimas. Uma, que e NAD

-dependente, e encontrada somente nas


mitocndrias. As outras 2 enzimas so NADP

-dependentes e so encontradas nas mitocondrias e no


citosol. A oxidao, ligada a cadeia respiratoria do acido isocitrico ocorre quase exclusivamente
atraves da enzima NAD

-dependente.
Segue-se uma descarboxilao a Acido o-cetoglutarico, tambem catalisada pela Isocitrato-
desidrogenase. E possivel que o acido Oxalosuccinico permanea ligado a enzima como
intermediario na reaco global.



6.b.iv. FORMAO DE SUCCINIL-COA
Tal como o acido piruvico, o acido -cetoglutarico e um -cetoacido (isto e, possui um grupo
carbonilo adjacente ao grupo acido carboxilico). E portanto de prever que reaja exactamente como o
acido piruvico, isto e, que a sua descarboxilao Iornea energia suIiciente para que se Iorme uma
ligao tioester com a coenzima A. E e isto que de Iacto ocorre. A enzima responsavel por esta
Aconitase
cido Ctrico
cis-Aconitato cido Isoctrico
Isocitrato Desidrogenase
cido Isoctrico cido Oxalosuccnico cido -cetoglutrico
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reaco, a -cetoglutarato desidrogenase, e alias bastante analoga a piruvato desidrogenase na sua
composio e coIactores: PiroIosIato de Tiamina (TPP), acido lipoico, NAD

, FAD e CoA.
A reaco resulta na Iormao de Succinil-CoA (um tioester com uma ligao de alta energia). O
equilibrio desta reaco e de tal modo a Iavor da Iormao de Succinil-CoA que, Iisiologicamente,
ela deve ser considerada unidireccional. O Arsenito inibe a reaco, causando a acumulao do
substrato, o acido -cetoglutarico.



6.b.v. FORMAO DE CIDO SUCCINICO
Para continuar o ciclo, o Succinil-CoA e convertido a Acido Succinico pela Succinil-CoA
Sintetase. Esta reaco requer GDP, que e convertido em GTP, em presena de IosIato inorgnico.
Este e o unico exemplo, no ciclo do acido citrico, da Iormao de um IosIato de alta energia ao nivel
do substrato, e surge em virtude da libertao oxidativa do acido -cetoglutarico. O ATP pode ser
Iormado a partir do GTP por meio de uma nucleosido-difosfato-cinase: ADP GTP ATP GDP.






Succinil-CoA
Sintetase
cido Succnico
Succinil-CoA
cido -cetoglutrico
-cetoglutarato
desidrogenase
Succinil-CoA Succinil-CoA
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6.b.vi. REGENERAO DO CIDO OXALOACTICO
O acido succinico soIre metabolizao adicional passando, primeiro por uma desidrogenao,
seguida pela adio de H
2
O, e subsequentemente, por uma nova desidrogenao, que regenera o
cido oxaloactico.
A 1 reaco de desidrogenao e catalisada pela Succinato-desidrogenase, que esta ligada a
superIicie interna da membrana mitocondrial interna, ao contrario das outras. Esta e a unica
desidrogenao do ciclo de Krebs que envolve a transIerncia directa de hidrogenio do substrato sem
a participao do NAD

, uma vez que o aceitador e o FAD. Forma-se Acido Fumrico como


resultado da desidrogenao. A adio de Acido Malico ou Oxaloacetico inibe competitivamente a
Succinato-desidrogenase provocando a acumulao de acido succinico.
Sobre a inIluncia da Fumarase, a agua e adicionada ao acido Iumarico para originar-se Acido
Mlico.
O acido malico e convertido a acido oxaloacetico pela Malato-desidrogenase, reaco que requer
NAD

. Embora o equilibrio desta reaco seja muito Iavoravel ao acido malico, o Iluxo eIectivo e na
direco do acido oxaloacetico porque esse composto, juntamente com outro produto da reaco, o
NADH H

, e removido nas reaces subsequentes.




As enzimas que participam no ciclo do acido citrico podem ser tambem encontradas Iora da
mitocndria, excepto a -cetoglutarato desidrogenase e a Succinato-desidrogenase.






cido Succnico cido Fumrico cido Mlico cido Oxaloactico
Succinato
Desidrogenase
Fumarase
Malato
Desidrogenase
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Viso geral




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.c. Balano Energtico

Os equivalentes redutores Iormados como resultado da aco das desidrogenases so transIeridos
para a cadeia respiratoria na membrana interna da mitocndria.
Os equivalentes redutores Iormados so 3 moleculas de NADH H

e uma de FADH
2
por cada
molecula de Acetil-CoA catabolisada numa volta completa do ciclo.
Durante a passagem, pela cadeia transportadora de electres, os equivalentes de reduo do
NADH H

origina 3 ATPs. Contudo, o FADH


2
produz somente 2 ATPs, visto que transIere o seu
equivalente redutor directamente a coenzima Q, o que signiIica que entra na cadeia respiratoria
depois do NADH, perdendo a 1 bomba de protes
8
.
Um outro IosIato de alta energia e Iormado no proprio ciclo, durante a converso do Succinil-
CoA a acido succinico.
Assim 12 ATPs so Iormados por cada ciclo de acido citrico, e como cada molecula de glicose
origina 2 ciclo, consideram-se 24 ATPs.

Equivalentes redutores ATPs formados
3 NADH + H
+
3 ATPs
1 FADH
2
2 ATPs
Reaco: Succinil-CoA a cido succnico 1 ATP
Total: 12 ATPs
1 Molcula de glicose 2 Acetil-CoA 2 12 24 ATPs




8
ver IosIorilao oxidativa
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.d. Regulao

O ciclo de Krebs e controlado Iundamentalmente pela disponibilidade de substratos, inibio
pelos produtos e por outros intermediarios do ciclo.
A actividade e imediatamente dependente do Iornecimento dos co-Iactores oxidados das
desidrogenases, os quais, por sua vez, devido a Iorte ligao entre a oxidao e a IosIorilao na
CTE, so dependentes da disponibilizao de ADP e, portanto, da velocidade de utilizao de ATP.
Portanto, se houver suIiciente Iornecimento de O
2
, a velocidade de realizao do trabalho atraves da
utilizao de ATP determina tanto a velocidade da reaco quanto a actividade do ciclo do acido
citrico.
Algumas enzimas, pelas suas propriedades, indicam tambem que o controlo pode ser eIectuado
ao nivel do proprio ciclo. Estas so responsaveis pelo estado de energia expresso pelas relaes
ATP/ADP e NADH/NAD

:
So 5 as enzimas que regulam a velocidade do Ciclo de Krebs, actuando na regulao do
Iornecimento de combustivel para a via Acetil-CoA e no ciclo propriamente dito.

6.d.i. REGULAO DA ENTRADA DE ACETIL-COA: 2 ENZIMAS:

.d.i.1. Complexo da Piruvato-Desidrogenase:
- SoIre regulao alosterica e covalente.
- A regulao covalente: IosIo e deIosIorilao:

Piruvato Desidrogenase Activa
(Defosforilada)
+
Piruvato Desidrogenase Inactiva
(Fosforilada)

- A regulao alosterica: Inibida por ATP, Acetil-CoA e NADH H

'Ieed back negativo.



.d.i.2. Citrato-Sintase:
- Catalisa a 1 etapa do ciclo;
- SoIre regulao alosterica: e inibida pelo acido citrico, succinil-CoA e NADH H

;
- A concentrao de acido oxaloacetico tambem e um Iactor importante de regulao da
actividade desta enzima.
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6.d.ii. REGULAO DA VIA PROPRIAMENTE DITA: 3 ENZIMAS:

.d.ii.1. Isocitrato-Desidrogenase:
- Cataliza a 3 etapa do ciclo;
- SoIre regulao alosterica: e activada por ADP e inibida por NADH H

e NADPH.

.d.ii.2. o-Cetoglutarato-Desidrogenase:
- Cataliza a etapa 4 do ciclo;
- Tambem e alosterica e inibida por succinil-CoA.

Estas desidrogenases mencionadas so estimuladas pelo io calcio.

.d.ii.3. Succinato desidrogenase:
- E inibida pelo acido oxaloacetico.


6.d.iii. REACES ANAPLERTICAS:
Ou "reaces que completam". So reaces que completam as concentraes de intermediarios
do Ciclo de Krebs, quando a concentrao de um deles diminui na celula, garantindo assim a
continuidade da via.
Exemplo: carboxilao do acido piruvico a acido oxaloacetico:
Acido Pirvico + CO
2
+ A1P + H
2
O cido Oxaloactico + ADP + Pi + H
+

Enzima: Piruvato-Carboxilase


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.e. O ciclo de Krebs como placa giratria do metabolismo

Importantes vias metabolicas tem como produto Iinal um constituinte do ciclo, enquanto outros
se originam no ciclo. Estas vias compreendem processos como a Neoglicogenese, Transaminao,
Desaminao e Sintese de acidos gordos. Portanto, o ciclo do acido citrico desempenha Iunes
tanto nos processos catabolicos quanto nos anabolicos, sendo por isso designado Anfiblico.
Todos os metabolitos intermediarios do ciclo desde o acido citrico ate ao acido oxaloacetico so
potencialmente glicogenicos, visto que podem originar uma produo eIectiva de glicose no Iigado
ou no rim, uma vez que estes orgos so os unicos que possuem as enzimas necessarias a
neoglicogenese
9
. A enzima chave que permite a transIerncia eIectiva para Iora do ciclo, de um dos
seus componentes, para a via da neoglicogenese, e a IosIoenolpiruvato-carboxicinase, que catalisa a
descarboxilao do acido oxaloacetico a acido IosIoenolpiruvico, Iuncionando o GTP como Ionte de
energia.
As reaces de transaminao produzem acido piruvico a partir da alanina, acido oxaloacetico a
partir do acido aspartico e acido o-cetoglutarico a partir do acido glutmico. Pelo Iacto de estas
reaces serem reversiveis, o ciclo Iornece tambem os esqueletos carbonados para a sintese de
alguns dos aminoacidos no essenciais. Outros aminoacidos contribuem para a neoglicogenese,
porque a totalidade ou parte dos seus esqueletos carbonados so introduzidos no ciclo depois da
desaminao ou transaminao.
10

O acetil-CoA, Iormado a partir do acido piruvico, pela aco da piruvato-desidrogenase, e o
principal composto que inicia a sintese dos acidos gordos. No entanto, o acetil-CoA no consegue
atravessar a membrana mitocondrial interna, e portanto tem que ser transIormado em acido citrico
para ser transportado para Iora da mitocndria, onde se reIaz a acetil-CoA, uma vez que as enzimas
responsaveis pela sintese dos acidos gordos so extramitocondriais e a piruvato-desidrogenase e
exclusivamente mitocondrial.
11








9
Ver Neoglicogenese
10
Rever Metabolismo dos Aminoacidos
11
Ver sintese de acidos gordos no capitulo dos Lipidos
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Por tudo isto, o ciclo de Krebs a placa giratria do metabolismo intermedirio.




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7.CADEIA TRANSPORTADORA DE ELECTRES


7.a. Conceito:

Tambem denominada por cadeia respiratoria, e a via de convergncia de todo o metabolismo
aerobio da celula; e Iormada por uma sequncia de compostos transportadores de electres
localizados na membrana mitocondrial interna, e dirige um Iluxo de pares de electres das
coenzimas captadoras NADH H

, FADH
2
ao oxigenio molecular, com grande libertao de
energia.
O oxigenio, ao receber o par de electres, reduz-se a agua, e a energia libertada e dirigida para a
sintese do ATP, num processo acoplado ao transporte de electres chamado FosIorilao Oxidativa.

O
2
+ 2 e
-
+ 2H
+
H
2
O

7.a.i. EQUAO TERMODINAMICA DA REOXIDAO DAS COENZIMAS:

NADH + H
+
+ O
2
NAD
+
+ H
2
O AG - 52,6 Kcal/Mol
FADH
2
+ O
2
FAD + H
2
O AG - 43,4 Kcal/Mol


7.b. A Cadeia de 1ransportadores:

Os transportadores de electres da cadeia respiratoria e a sua sequncia esto descritos a seguir:
- NADH-Desidrogenase: E o primeiro transportador da sequncia; recebe os pares de
electres do NADH e transIere-os para a Ubiquinona ou Coenzima Q. Possui um grupo
prostetico FMN Flavina Mononucleotideo que intermedia o processo.
NADH + H
+
+ FMN NAD
+
+ FMNH
2


- Succinato-Desidrogenase: Actua no Ciclo de Krebs, e tem o FAD como grupo prostetico.
TransIere os electres do FADH
2
directamente para a Ubiquinona.
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- Ubiquinona: Recebe os pares de electres do NADH e do FADH
2
e transIere-os para uma
sequncia de Hemeproteinas denominadas Citrocomos.

- Os Citocromos distribuem-se em 3 classes principais: Citocromos a, b e c:
! Citocromo b: E o primeiro citocromo da sequncia a reduzir. TransIere os electres da
ubiquinona para o citocromo c
1
.
! Citocromo c
1
: Recebe os electres do b e transIere-os para o citocromo c.
! Citocromo c: TransIere os electres do c
1
para o citocromo a. DiIere dos outros
citocromos por ser uma proteina hidrossoluvel.
! Citocromo a: TransIere os electres de c para o citocromo a
3
.
! Citocromo a
3
: E o ultimo citocromo da sequncia, transIerindo o par de electres para o
oxigenio, que o reduz, Iormando uma molecula de agua.

- Oxignio: E o aceitador Iinal de electres da cadeia respiratoria. A sua reduo a agua e a
ultima etapa da respirao celular.


NADH + H
+

+
FMN (NADH-Desidrogenase)
+
Ubiquinona FADH
2
cido Succnico
+
Citocromo b
+
Citocrocromo c
1

+
Citocromo c
+
Citocromo a
+
Citocromo a
3

+
Oxignio
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7.c. Organizao Multimolecular dos 1ransportadores de
Electres:

Experincias atraves da actuao de detergentes sobre a membrana mitocondrial interna
demonstraram que os transportadores de electres, com excepo da ubiquinona e do citocromo c,
esto organizados em 4 grandes complexos multimoleculares, a saber:
- Complexo da NADH-Desidrogenase, ou Complexo I;
- Complexo da Succinato-Desidrogenase ou Complexo II;
- Complexo Citocromo bc
1
ou Complexo III;
- Complexo da Citocromo-Oxidase ou Complexo IV.




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7.c.i. COMPLEXO I:
E o maior dos 4 complexos; Iormado por 26 cadeias polipeptidicas, incluindo 7 centros de
enxoIre/Ierro e a Ilavoproteina ligada ao FMN;
O sitio de ligao com o NADH esta voltado para a matriz mitocondrial, Iavorecendo a
transIerncia de electres.
A ubiquinona reduzida pelo complexo I diIunde-se pela bicamada lipidica da membrana
mitocondria interna ate o complexo III. A ubiquinona reduzida e a mediadora da transIerncia dos
electres dos complexos I e II ao complexo III.
Os protes que acompanham os electres so transIeridos da matriz para o espao
intermembranar.

7.c.ii. COMPLEXO II:
Formado principalmente pela succinato-desidrogenase, a unica enzima do ciclo de Krebs que se
situa na membrana mitocondrial interna.
Possui 4 sub-unidades, incluindo 2 proteinas com grupos enxoIre/Ierro, e uma delas ligada ao
FAD.
Os sitios de oxi-reduo do acido succinico do complexo II, esto voltados para a matriz
mitocondrial.

7.c.iii. COMPLEXO III:
Formado por 2 tipos de citocromo b (b
L
e b
H
), pelo citocromo c
1
, uma proteina enxoIre/Ierro e
entre 4 a 6 proteinas adicionais.
O caminho dos electres atraves do complexo III e sinuoso e complexo; o citocromo c que os
recebe esta localizado na camada IosIolipidica da membrana mitocondria interna do lado do espao
intermembranar da mitocndria. O citocromo c, por ser hidrossoluvel, tem baixa aIinidade para a
bicamada lipidica da membrana mitocondria interna e diIunde-se atraves desta, mediando a ligao
entre os complexos III e IV.
O processo leva ao transporte de electres ate o citocromo c, e ao bombeamento de protes da
matriz mitocondrial para o espao intermembranar.



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7.c.iv. COMPLEXO IV:
Contem cerca de 13 sub-unidades polipeptidicas, e 2 atomos de cobre, alem dos grupos heme
caracteristicos dos citocromos a e a
3
.
Os electres doados pelo citocromo c so transportados atraves dos atomos de cobre e Ierro ate
ao lado da matriz mitocondrial, onde vo reduzir o O
2
em H
2
O.
A reduo incompleta do O
2
pode levar a gerao de especies reactivas de oxigenio como o io
superoxido, o peroxido de hidrogenio e o radical hidroxilo, todos muito reactivos e toxicos para as
celulas.

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8.FOSFORILAO OXIDATIVA


8.a. Conceito:

Processo metabolico de sintese de ATP a partir da energia libertada pelo transporte de electres
na cadeia respiratoria.

- Depende de alguns factores.
! Energia Livre: obtida do transporte de electres;
! Uma enzima transmembranar denominada ATPase.


8.b. A Energia:

Durante o Iluxo de electres ocorre a libertao de energia livre suIiciente para a sintese de ATP
em 3 locais da cadeia respiratoria: Complexos I, III e IV. Estes locais so denominados ~Stios de
Fosforilao Oxidativa.
Nestes locais a libertao de energia livre e em quantidade semelhante a necessaria para a sintese
do ATP.


8.c. A Enzima A1Pase:

Tambem denominada por ATP Sintetase, ou F
1
F
o
ATPase, ou ainda, oxissoma.
E uma enzima de estrutura muito complexa, Iormada por 16 sub-unidades polipeptidicas
distribuidas em 2 Iraces Iuncionais: As Iraces F
o
e F
1
.

8.c.i. A FRACO F
1
:
E semelhante a uma maaneta cujo cabo seria a Iraco F
o
. Esta ligada a membrana mitocondrial
interna, sempre voltada para o lado da matriz mitocondrial.
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Possui 9 unidades polipeptidicas de 5 tipos diIerentes 3 o, 3 |, 1 , 1 o e 1 c e varios sitios de
ligao com o ATP, ADP e IosIato.
Tem actividade de sintese do ATP, mas para isso precisa estar associada a Iraco F
o
. Quando
dissociada de F
o
, so e capaz de hidrolisar o ATP.

8.c.ii. A FRACO F
O
:
Actua como um canal de protes atraves da membrana mitocondrial interna.
E Iormada por um conjunto de 9 a 12 polipeptidos localizados atraves da membrana mitocondrial
interna, e esta ligada a F
1
sempre no lado da matriz mitocondrial.
O 'o subscrito no e um zero, mas sim a letra inicial da palavra 'oligomicina, um potente
inibidor desta enzima e, por consequncia, da IosIorilao oxidativa.




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8.d. Acoplamento Entre Cadeia Respiratria e
Fosforilao Oxidativa:

"Como que a energia libertada no transporte de electres utilizada pela clula para a
sintese de A1P?"

Varias hipoteses ja Ioram apresentadas para tentar explicar o processo;
Hipoteses como o 'acoplamento qumico, ou o 'acoplamento conformacional, mas Ioram
abandonadas por Ialta de evidncias experimentais concretas.
Actualmente, a hipotese aceita Ioi descrita por Peter Mitchell em 1961, e e designada por
'Hipotese Quimiosmotica de Mitchell.

8.d.i. A HIPTESE QUIMIOSMTICA:
Segundo Mitchell, as condies necessarias para que a IosIorilao oxidativa ocorra so:
- Uma bomba de protes na cadeia respiratoria, criando um Iluxo da matriz para o citosol;
- Uma membrana mitocondrial interna integra e impermeavel a protes;

A partir desta situao, Mitchell prev os seguintes eventos na membrana mitocondrial interna:
- A Cadeia Respiratoria, ao transportar os electres utiliza a energia libertada para bombear
protes da matriz para o citosol;
- A membrana mitocondrial interna, por ser impermeavel a protes, impede o retorno destes a
matriz;
- Gera-se assim um Cradiente Duplo de pH e electrostatico atraves da membrana
mitocondrial interna, que gera uma situao de elevada instabilidade e, por consequncia,
uma Iora que atrai os protes de volta a matriz;
- Esta Iora, denominada Fora Proto-Motriz, dirige o reIluxo de protes para a matriz
mitocondrial atraves dos canais de protes da enzima ATPase;
- A passagem dos protes pela ATPase determina a sintese do ATP.





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8.d.ii. SUPORTE EXPERIMENTAL DA TEORIA DE MITCHELL:
No existe nenhum intermediario rico em energia na Cadeia Respiratoria e a IosIorilao
oxidativa requer uma membrana mitocondrial interna intacta.
A membrana mitocondrial interna e impermeavel a protes e outros ies como Cl
-
, OH
-
e K

.
A IosIorilao oxidativa pode ser inibida por agentes ionforos (transportadores de ies) e
desacopladores (transportadores de H

atraves da membrana mitocondrial interna).


O Iluxo de electres na cadeia respiratoria ejecta protes da matriz mitocondrial para o espao
intermembranar da mitocondria.

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8.d.iii. TRANSPORTE DE SUBSTRATOS ATRAVS DA MEMBRANA
MITOCONDRIAL INTERNA
Como a membrana mitocondrial interna e altamente selectiva, existem atraves dela sistemas de
transporte de ATP, ADP, Pi e equivalentes redutores do NADH que permitem a troca destes
substratos entre a mitocondria e o citosol.

8.d.iii.1. 1ransporte de Pi:
Realizado por uma proteina especiIica que promove a troca de IosIato, que entra na matriz na
Iorma de ies IosIorico H
2
PO
4
-
, com hidroxilos OH
-
.

8.d.iii.2. 1ransporte de A1P/ADP:
A saida do ATP da matriz para o citosol esta condicionada com a entrada do ADP. Este processo
ocorre atraves da mesma proteina transportadora.

8.d.iii.3. 1ransporte de Equivalentes Redutores:
Os electres do NADH que so obtidos em vias oxidativas citosolicas como a cadeia
glicolitica, por exemplo, entram na mitocondria atraves de um sistema de transporte conhecido como
o Shuttle Acido Malico/Acido Aspartico.
Atraves deste processo, o acido oxaloacetico e reduzido a acido malico no citosol, este atravessa
a membrana mitocondrial interna para ser reoxidado a acido oxaloacetico com a reduo do NAD

,
agora na matriz mitocondrial. O processo ocorre com gasto de energia.


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8.e. Rendimento da Respirao Celular:

Ao calcularmos o rendimento em ATPs da oxidao total de uma molecula de glicose, e
considerando que cada par de electres do NADH rende 3 ATPs, e cada par de electres do FADH2
rende 2 ATPs na IosIorilao oxidativa, temos:

Fenmeno Saldo Energtico (ATPs)
Gliclise 6 ou 8
Descarboxilao oxidante do cido pirvico 6
Ciclo de Krebs 24
Total: 36 ou 38

Este numero pressupe gasto de ATP zero em processos paralelos, o que no ocorre na pratica.
Aceita-se como um numero mais realista 30 ATPs/Glicose o rendimento real, considerando-se a
energia gasta durante todo o processo.

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9.METABOLISMO DO GLICOGNIO


9.a. Introduo

O glicogenio e a principal Iorma de armazenamento de hidratos de carbono nos animais,
correspondendo ao amido nas plantas.
Localiza-se preIerencialmente no Iigado e musculos, sendo a quantidade superior nos musculos,
uma vez que a massa muscular e muito superior a massa do Iigado.
O glicogenio age como Ionte rapidamente disponivel de unidades de hexose para a glicolise, no
musculo. O glicogenio hepatico, por sua vez, encontra-se sobretudo relacionado com o
armazenamento e libertao de unidades de glicose para a manuteno da glicose sanguinea
glicemia particularmente no intervalo das reIeies.


9.b. Sintese - Clicognese

A Glicogenese e o processo pelo qual a glicose vai ser transIormada em glicogenio.
Logo que entra na celula, a glucose e IosIorilada a glucose-6-P pela enzima hexocinase:



A membrana celular e impermeavel a glucose-6-IosIato, que pode por isso ser acumulada na
celula. A glucose-6-IosIato sera utilizada na sntese do glicognio (uma Iorma de armazenamento de
glucose), na sintese de outros compostos de carbono na via das pentoses IosIato, ou degradada para
produzir energia gliclise.
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Grandes quantidades de glucose-6-P dentro da celula provocam um aumento da presso
osmotica. Nessas condies a agua tera tendncia a entrar para dentro da celula, provocando um
aumento do seu volume e eventual lise. Por isso, a glucose-6-P vai ser armazenada sob a Iorma de
um polimero: o glicognio. O glicogenio e um polissacarido pouco soluvel (e que portanto no
provoca aumento da presso osmotica), bastante ramiIicado e constituido exclusivamente por
monomeros de glucose unidos entre si por ligaes -1,4 e -1,6 (nas ramiIicaes):

Para poder ser utilizada na sintese do glicogenio, a glucose-6-IosIato e primeiro isomerizada a
glucose-1-IosIato, pela enzima Fosfoglucomutase.



A adio de glucose-1-P ao carbono 4` de uma extremidade da cadeia de glicogenio no e uma
reaco Iavorecida termodinamicamente em condies Iisiologicas, uma vez que o potencial de
transIerncia de IosIato das ligaes C-O-P normais e bastante baixo. Por isso, a glucose-1-P vai ser
activada, isto e, vai ser transIormada numa especie com alto potencial de transIerncia de IosIato,
Carlos Capela
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pela aco da UDP-Clicose pirofosforilase. Isto e conseguido por reaco com uridina triIosIatada
(UTP, uma molecula analoga do ATP, mas com uridina no lugar da adenina).


Esta reaco, so por si, no parece ser termodinamicamente Iavoravel, pelo que se poderia pensar
que no teria utilidade. No entanto, o piroIosIato (PPi) que se Iorma nesta reaco pode ser
hidrolisado, numa reaco bastante exoenergetica. A eliminao do PPi impele o equilibrio no
sentido de Iormao da UDP-glucose, ilustrando mais uma vez o principio da utilizao de uma
reaco bastante exoenergetica para tornar espontnea uma outra reaco que de outra Iorma no
seria Iavorecida termodinamicamente.
A UDP-glucose tem um elevado potencial de transIerncia de IosIato, o que lhe permite doar
glucose a extremidade 4` de uma cadeia de glicogenio (ligaes -1,4), numa reaco catalizada pela
Glicognio sintetase:


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A glicogenio sintetase so consegue adicionar glucose a cadeias de glicogenio pre-existentes ou
primer, isto e, no e capaz de comear a sintese de uma nova molecula de glicogenio. A sintese do
glicogenio e iniciada pela adio de uma molecula de glucose a um residuo de tirosina de uma
proteina denominada glicogenina.
As ramiIicaes (ligaes -1,6) so realizadas por uma 'enzima ramificadora. Esta actua
sobre cadeias lineares de glicogenio com pelo menos 11 glicoses. A enzima ramiIicadora (amilo
(1,41,6)-transglicosilase) transIere segmentos terminais de glicogenio de cerca de 7 residuos de
glicose para o grupo OH do carbono 6 de um residuo de glucose (que pode estar na mesma ou noutra
cadeia). As ramiIicaes devem estar a pelo menos 4 residuos de distncia uma da outra.



7 UDP-Glicose
7 UDP
Glicognio
sintetase
Enzima
ramificadora
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9.c. Degradao - Clicogenlise

A glicogenolise consiste na degradao de glicogenio a glicose. O glicogenio e degradado pela
aco conjunta de trs enzimas:
- Glicognio fosforilase (e uma cinase), que cliva uma ligao -1,4 com IosIato inorgnico
(Pi). Esta enzima remove os residuos glicosil-1,4 das cadeias mais externas da molecula de
glicogenio ate restarem, aproximadamente, 4 residuos de glucose por ramiIicao. Utiliza
IosIato de piridoxal, um derivado da vitamina B
6
, como coIactor. E o passo limitante da
glicogenolise e nele Iorma-se glicose-1-P.



Uma molecula de glicogenio com ramos de apenas 4 glicoses (o que se denomina uma 'dextrina-
limite) no pode ser degradada apenas pela glicogenio IosIorilase. Necessita da aco da enzima
seguinte:
- Enzima desramificadora do glicognio: transIere trs residuos de glicose de um ramo
limite para outro ramo. O ultimo residuo da ramiIicao (com uma ligao -1,6) e eliminado
por hidrlise, dando como resultado glucose livre e glicogenio desramiIicado. A hidrolise e
catalizada pela mesma enzima desramiIicadora.
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A glicogenio IosIorilase e bastante mais rapida do que a enzima desramiIicadora, pelo que os
ramos exteriores do glicogenio so degradados muito rapidamente no musculo em poucos segundos
quando e necessaria muita energia. A degradao do glicogenio para la deste ponto exige a enzima
desramiIicadora e e portanto mais lenta, o que explica em parte o Iacto do musculo so poder exercer
a sua maxima Iora durante poucos segundos.
- Fosfoglucomutase: cataliza a isomerizao de glucose-1-P a glucose-6-P, e vice-versa:



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A glucose 6-IosIato pode ento ser utilizada na glicolise. Ao contrario do musculo, o Iigado (e
em menor extenso, o rim) possui glucose-6-fosfatase, uma enzima hidrolitica que cataliza a
desIosIorilao da glucose 6-IosIato, o que lhe permite Iornecer glucose ao resto do organismo:









9.d. Regulao do metabolismo do glicognio

A regulao do metabolismo do glicogenio Iaz-se, essencialmente, atraves de duas enzimas
Iundamentais, a glicognio sintetase e a glicognio fosforilase. O cAMP (e um sinalizador de baixos
niveis energeticos) desempenha, um papel Iundamental na regulao destas enzimas, pois medeando
a IosIorilao destas enzimas, inibe a sintetase e estimula a IosIorilase, actuando, assim, no sentido
da glicogenolise.
A glicogenio sintetase existe sob duas Iormas. A forma a, no IosIorilada, activa, e a forma b,
IosIorilada, inactiva. A forma a e IosIorilada por uma quinase. A quinase tem, por sua vez, uma
Iorma inactiva (I) e uma Iorma activa (A). A Iorma I e activada pelo cAMP.


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A glicogenio IosIorilase tambem existe sob duas Iormas: a e b. A forma a e activa e a forma b
no. A forma b converte-se na forma a pela aco da quinase, na presena de ATP e Mg
2
. Como
vimos anteriormente, a quinase existe sob duas Iormas activa (A) e inactiva (I) intervindo na
activao o cAMP Iormado pela adenilciclase.
As IosIorilaes geralmente do-se nos residuos de serina, originando-se IosIoserina.



A desIosIorilao e assegurada principalmente pela fosfoproteina fosfatase I, que pode
desIosIorilar a glicogenio sintetase, a glicogenio IosIorilase e a quinase. Esta converte a glicogenio
IosIorilase a na Iorma b, a glicogenio sintetase b na glicogenio sintetase a, e inactiva a quinase.
A IosIoproteina IosIatase e inibida pelo inibidor proteico I, que se Iorma por IosIorilao da sua
Iorma inactiva pela proteina quinase Iormada pelo cAMP. O inibidor e inactivado ao ser
desIosIorilado por uma IosIoproteina IosIatase I.

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Podemos concluir que o principal regulador do metabolismo do glicogenio e o cAMP, pois
estimula a glicogenolise e inibe a glicogenese dependendo, portanto, o sentido do metabolismo do
glicogenio do balano dos mecanismos estimuladores e inibidores do cAMP.


9.d.i. REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO
MUSCULO

9.d.i.1. A Epinefrina ou Adrenalina
Em situaes de stress, a medula supra-renal liberta para a circulao grandes quantidades de
adrenalina e alguma nor-adrenalina. Estas hormonas estimulam a produo de cAMP e
consequentemente a glicogenolise. A adrenalina combina-se com uma proteina especiIica existente
no interior da membrana, o receptor adrenrgico. O complexo adrenalina-receptor na presena de
GTP combina-se com a proteina G, que traduz o sinal capaz de activar a adenilciclase.


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9.d.i.2. A insulina
A insulina Iacilita o transporte da glicose para o interior da celula, estimula a glicogenio sintetase
Iavorecendo, assim, a glicogenese, uma vez activa a IosIoproteina IosIatase I. E uma hormona
hipoglicemiante.


9.d.ii. REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO NO FIGADO
A regulao do metabolismo do glicogenio no Iigado utiliza os mesmos mecanismos gerais que
descrevemos para o musculo, embora haja diIerenas quanto as hormonas intervenientes.

9.d.ii.1. O Clucagn ou Clucagina
No Iigado, a glucagina toma o lugar da adrenalina. Como resposta a uma descida da glicemia
(hipoglicemia), as celulas do pncreas (celulas o dos ilheus de Langerhans) secretam glucagina que,
ao combinar-se a um receptor especiIico da membrana celular, estimula a adenilciclase (por um
mecanismo semelhante ao da adrenalina), Iavorecendo assim, a glicogenolise. A glicose-6-IosIato,
Iormada pela glicogenolise no Iigado, pode transIormar-se em glicose pela aco da glicose-6-
IosIatase, enzima que no existe no musculo. A glicose e exportada para a corrente sanguinea,
repondo assim os valores normais de glicemia. E uma hormona hiperglicemiante.

9.d.ii.2. Clcio
O aumento do calcio citoplasmatico tem tambem um eIeito regulador. O aumento dos niveis de
calcio deve-se a 2 hormonas: a vasopressina ou ADH e a adrenalina.
Tanto a vasopressina como a adrenalina combinam-se com receptores especiIicos que, no caso
da adrenalina so os receptores adrenergicos. O complexo hormona-receptor vai activar um lipido da
membrana, o IosIatidil-inositol-4,5-bisIosIato, que se ira cindir em dois mensageiros, o inositol-
1,4,5-triIosIato (IP3) e o 1,2-diacilglicerol. O IP3 liberta calcio do reticulo endoplasmatico, que por
sua vez, ira activar a quinase. O 1,2-diacilglicerol activa directamente a quinase. Em suma, a aco
destes dois mensageiros conduz a glicogenolise.



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9.d.ii.3. A insulina
A insulina estimula a glicogenio sintetase Iavorecendo, assim, a glicogenese, uma vez que activa
a IosIoproteina IosIatase I. E uma hormona hipoglicemiante.

9.d.ii.4. Clicose
A glicose tem uma aco reguladora, uma vez que se combina com a glicogenio IosIorilase a
convertendo-a num substrato optimo para as IosIatases. Por outro lado, activa a glicogenio sintetase.
Em suma, o excesso de glicose Iavorece a glicogenese.


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10. NEOGLICOGNESE


1.a. Introduo

Existem duas Iormas principais de manter os niveis de glucose no sangue entre as reIeies: a
degradao do glicogenio e a Neoglicognese ou Gliconeognese.
DeIine-se Neoglicogenese como a formao de glicose a partir de material no glucidico e
do acido lactico.
Os orgos com elevada capacidade neoglicolitica so o Figado e o Rim. Estes processos
realizam-se em situaes de Iome prolongada.
As reaces irreversiveis da glicose impedem que a neoglicogenese seja uma simples
reverso do processo. Ha 3 reaces que, por razes de ordens termodinmica, no so reversiveis
nas condies Iisiologicas:

- TransIormao do Acido FosIoenolpiruvico em Acido Piruvico Piruvato-cinase



- FosIorilao da Frutose-6-IosIato a Frutose-1,6-BisIosIato Fosfofrutocinase I


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- FosIorilao da glicose a glicose-6-IosIato Clicocinase ou Hexocinase



A estes niveis, a neoglicogenese utiliza reaces catalisadas por enzimas diIerentes.

Gliclise Neoglicognese
- Hexocinase - Glucose-6-fosfatase
- Fosfofrutocinase I - Frutose-1,6-bisfosfatase
- Piruvato cinase - Piruvato-carboxilase
- Fosfoenolpiruvato-carboxicinase


1.b. Substratos da Aeoglicognese

10.b.i. AMINOCIDOS GLICOGNICOS OU GLICOFORMADORES
Aminoacidos que por desaminao ou transaminao originam acido piruvico ou
intermediarios do Ciclo de Krebs:
- Acido -cetoglutarico: acido glutmico, glutamina, histidina, arginina e prolina;
- Acido Oxaloacetico: acido aspartico e asparagina;
- Acido Piruvico: alanina, triptoIano, serina, treonina, cisteina e glicina;
- Succinil-CoA: treonina, valina, isoleucina e metionina;
- Acido Fumarico: tirosina e Ienilalanina.



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10.b.ii. LIPIDOS
- GLICEROL: e um dos produtos do metabolismo do tecido adiposo e so os tecidos que
possuem a enzima activadora, a Clicerolcinase, podem utiliza-lo. Esta requer ATP e
catalisa a converso de Glicerol a Glicerol-3-fosfato. Este vai ser oxidado a Di-
hidroxiacetona fosfato pelo NAD

, na presena da Clicerol-3-P-desidrogenase. Esta


enzima e encontrada entre outros tecidos, especialmente no Iigado e nos rins.
- CIDOS GORDOS: os acidos gordos com um numero par de carbonos originam Acetil-
CoA. Por outro lado, o Acetil-CoA activa a Piruvato-carboxilase e inibe a Piruvato-
desidrogenase. Os acidos gordos com um numero impar de carbonos, para alem de
originarem Acetil-CoA, tambem originam Proprionil-CoA, que depois se transIorma em
Succinil-CoA.

10.b.iii. OUTROS AUCARES
A Irutose, a galactose e a manose podem entrar na via da neoglucogenese.
12


1.c. Aeoglicognese ou Cliconeognese

Na gluconeogenese, cada um dos passos irreversiveis da glicolise, e substituido por reaces
termodinamicamente Iavoraveis.

10.c.i. TRANSFORMAO DO CIDO PIRUVICO EM CIDO
FOSFOENOLPIRUVICO
Dos trs passos, a sintese do Acido IosIoenolpiruvico a partir do acido piruvico e o mais
exigente em termos energeticos, por ter um G bastante positivo. Para ultrapassar a barreira
termodinmica, esta reaco vai ser acoplada a uma descarboxilao, uma estrategia usada
Irequentemente pela celula para impelir um equilibrio no sentido da Iormao de produtos, como se
viu em varias reaces do ciclo de Krebs. Como quer o acido piruvico quer o acido
IosIoenolpiruvico (PEP) so compostos com trs carbonos, isto implica uma carboxilao prvia,
cuja energia provem da hidrolise do ATP. A descarboxilao do acido oxaloacetico assim Iormado
produz a energia necessaria para a IosIorilao do carbono 2 pelo GTP, dando origem ao PEP (numa
reaco catalizada pela fosfoenolpiruvato carboxicinase PEPCK).

12
Ver o metabolismo das outras oses
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A enzima responsavel pela carboxilao do acido piruvico (a piruvato carboxilase) existe na
matriz mitocondrial, e contem biotina (uma coenzima transportadora de CO
2
retirado ao HCO
3
-
); ao
passo que as outras enzimas da neoglicogenese so citoplasmaticas. Por outro lado o acido
oxaloacetico (OAA) Iormado nesta reaco e incapaz de atravessar a membrana interna da
mitocndria. Como resolve o organismo este problema?
Pode sair da mitocndria apenas depois de transIormado em acido Malico ou Aspartico. A
escolha do processo depende da disponibilidade de NADH (necessario para a gluconeogenese) no
citoplasma. Se houver NADH suIiciente no citoplasma (por exemplo: se se estiver a realizar
gluconeogenese a partir do acido lactico) o OAA e transaminado a acido Aspartico. Caso contrario,
cido pirvico
cido Oxaloactico
cido Mlico
Piruvato-carboxilase
cido Fosfoenolpirvico
cido Mlico
cido Oxaloactico
Malato-desidrogenase (mit.)
Malato-desidrogenase (cit.)
Fosfoenolpiruvato-carboxicinase (cit.)
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o OAA e reduzido a acido malico, que sai da mitocndria para o citoplasma, onde e novamente
oxidado a OAA com produo simultnea de NADH. O OAA e ento descarboxilado a PEP pela
PEPCK citoplasmatica. Em humanos, existe tambem uma PEPCK mitocondrial.

10.c.ii. CONVERSO DA FRUTOSE-1,6-BISFOSFATO FRUTOSE-6-
FOSFATO E HIDRLISE DA GLICOSE-6-FOSFATO
As reaces catalizadas pela IosIoIrutocinase I e pela hexocinase so substituidas na
gluconeogenese por reaces hidroliticas. Neste ponto, em vez de IosIorilar ADP a ATP (o inverso
da glicolise, mas desIavorecido termodinamicamente em condies Iisiologicas), ocorre a libertao
do IosIato por hidrolise. Esta e a enzima chave, no sentido que a sua presena determina se um
tecido e ou no e capaz de ressintetizar o glicogenio ou glicose a partir do acido piruvico e das
triose-IosIato. Julga-se que no existe nos musculos cardiacos e liso.


A frutose 1,6-bisfosfatase existe em quase todos os tecidos, mas a glucose-6-fosfatase
existe apenas no Iigado e no rim, o que lhes permite Iornecer glucose ao resto do organismo. A
glicose so pode passar atraves da membrana celular para o meio exterior depois de desIosIorilada.
Esta enzima encontra-se na membrana do Reticulo endoplasmatico.



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1.d. Balano energtico

A sintese de glicose requer ATP. So necessarias 6 moleculas de ATP para a sintese de uma
molecula de glicose a partir de 2 moleculas de acido lactico. O ATP de que as celulas hepaticas
necessitam para a sintese de glicose e Iornecido em grande parte pela oxidao dos acidos gordos.
As condies metabolicas sob as quais o Iigado deve sintetizar a glicose, Iavorecem, geralmente, um
aumento na disponibilidade de acidos gordos no sangue provenientes das reservas adiposas. Esses
acidos gordos so oxidados, pelas mitocndrias hepaticas a corpos cetonicos com a produo
concomitante de grandes quantidades de ATP. Esse ATP e utilizado para suportar as necessidades
energeticas da neoglicogenese, independentemente do substrato usado como Ionte de carbono para o
processo.


1.e. Regulao

A glicolise e a neoglicogenese so controladas pelos mecanismos para que seja possivel que
apenas uma das vias Iuncione. A inibio da glicolise nos seus pontos principais, ou a represso da
sintese das enzimas envolvidas nesses pontos, Iavorece a eIectividade das enzimas neoglicogenicas
opostas.
A IosIoIrutocinase e estimulada pelo AMP e inibida pelo ATP e acido citrico. Estes tm uma
aco oposta sobre a Irutose-1,6-bisIosIatase. Assim, quando ha um baixo nivel energetico, indicado
por concentraes baixas de ATP e elevadas de AMP, a Irutose-1,6-bisIosIatase e inibida e a
glicolise Iavorecida. Por outro lado, quando o nivel energetico e elevado, indicado por elevadas
concentraes de ATP, Irutose-1,6-bisIosIatase e activada enquanto a IosIoIrutocinase e inibida,
Iavorecendo assim a neoglicogenese.
A Irutose-2,6-bisIosIato tambem tem uma aco regulatoria.
13

A piruvato-cinase e inibida pelo ATP e alanina, ao contrario da carboxicinase, que e inibida
pelo ADP e estimulada pelo ATP e acetil-CoA. Aqui, tambem, os elevados niveis energeticos
Iavorecem a neoglicogenese e os baixos niveis a glicolise.
Para melhor explicitar esta regulao, temos como exemplo, a oxidao de acidos gordos.
Esta oxidao Iaz mais do que simplesmente Iornecer ATP para o processo. Promove a sintese de
glicose, atraves do aumento da concentrao no estado estacionario de Acetil-CoA mitocondrial, um

13
Ver regulao da glicolise: regulao da via propriamente dita.
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eIector alosterico positivo da Piruvato-carboxilase mitocondrial. A elevao de acetil-CoA e da
actividade da Piruvato-Carboxilase resulta numa maior sintese de acido citrico, um eIector negativo
da IosIoIrutocinase e positivo da Irutose-1,6-bisIosIatase. A inibio desta enzima provoca uma
diminuio na concentrao de Frutose-1,6-bisIosIato, um activador da piruvato-cinase. Assim,
reduz-se o Iluxo do acido IosIoenolpiruvico a acido piruvico, pela aco da piruvato-cinase,
aumentando por outro lado os esIoros combinados da piruvato-carboxilase e da IosIoenolpiruvato-
carboxicinase, na converso do acido piruvico a acido IosIoenolpiruvico.
Em suma, um aumento dos niveis de ATP, com o consequente decrescimo dos niveis de
AMP, Iavorece a neoglicogenese atraves da inibio da IosIoIrutocinase e da piruvato-cinase, e da
activao da Irutose-1,6-bisIosIatase.
Para terminar, e de reIerir que esta regulao Iaz-se no so de um modo passivo, regulando-
se a actividade das enzimas, mas tambem a sua sintese, alterando-se, essencialmente, a velocidade de
transcrio. Por exemplo, a insulina, estimula a sintese de IosIoIrutocinase e da piruvato-cinase,
enquanto a glucagina tm uma aco oposta.

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1.f. Ciclos dos Cori e de Felig
14


Dois ciclos importantes entre tecidos que envolvem a neoglicogenese so conhecidos, o ciclo
dos Cori e o ciclo de Felig ou da Alanina. Estes ciclos dependem da neoglicogenese no Iigado,
seguida da libertao da glicose e o seu uso num tecido periIerico.

10.f.i. CICLO DOS CORI
No musculo, no decorrer de um esIoro muscular intenso, Iorma-se acido lactico. Este tecido,
no tem a capacidade de Iazer a reaco inversa, para que o acido lactico se converta em acido
piruvico. Por isso, o acido lactico e transportado para o Iigado ou para o rim, para ai ser oxidado a
acido piruvico.



10.f.ii. CICLO DA ALANINA OU CICLO DE FEHLIG
Como o musculo no tem enzimas neoglicogenicas chave, o acido piruvico no se podera
converter em acido IosIoenolpiruvico. Todavia, no musculo, o acido piruvico pode soIrer uma
transaminao, originando alanina (uma das Iormas de transporte da amonia), que pode ir para o
Iigado e ai ser reconvertida em acido piruvico e entrar na neoglicogenese.



14
Para os exemplos, utilizou-se o musculo, mas pode ser qualquer tecido que no tenha as enzimas neoglicogenicas
chave, ou seja, a capacidade de converter o acido lactico a acido piruvico; e/ou este ultimo a acido IosIoenolpiruvico.
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Em suma, como o musculo no tem enzimas neoglicogenicas chave, o acido piruvico e
transportado ao Iigado sob a Iorma de acido lactico (ciclo dos Cori), ou como alanina (ciclo de
Fehlig).

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11. HOMEOSTASE DA GLICOSE
O Iigado dos mamiIeros e o directo responsavel pela manuteno dos niveis normais da
glicemia.
Quando o teor em glicose do sangue portal e elevado, o Iigado aumenta a absoro de glicose, e
quando e baixo, liberta glicose. Por outras palavras, quando ha excesso de glucidos, Iunciona a
glicolise e a glicogenese; quando ha Ialta, Iunciona a glicogenolise e a neoglicogenese.


11.a. Regulao Hormonal

O papel das hormonas ja Ioi reIerido anteriormente. Aqui, iremos aborda-las numa viso de
conjunto.

11.a.i. O CAMP
Muitas hormonas utilizam o cAMP como segundo mensageiro atraves do sistema da
adenilciclase, e algumas podem actuar na sua destruio. O cAMP sinaliza um baixo nivel
energetico.
A aco do cAMP esta relacionada com a Iormao de glicose pois estimula a neoglicogenese e
a glicogenolise, inibindo a glicolise.

11.a.ii. OS GLICOCORTICIDES - O CORTISOL
Os glicocorticoides, sintetizados e secretados pelo cortex da supra-renal, dos quais o seu
representante mais quantitativo e o cortisol, actuam pelos seguintes mecanismos:
- Permitem a neoglicogenese a partir das proteinas e lipidos, uma vez que aceleram os
catabolismos proteicos e lipidicos;
- Ao activarem o metabolismo dos lipidos, Iorma-se mais acetil-CoA que activa a piruvato
carboxilase e a Irutose-1,6-bisIosIatase, inibindo pelo outro lado, a enzimas glicoliticas
chave;
- Induz a sintese das enzimas neoglicogenicas, uma vez que acelera a sua transcrio.
Em suma, estes mecanismos estimulam a neoglicogenese e inibem a glicolise. Os
glicocorticoides so hormonas hiperglicemiantes.
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11.a.iii. A INSULINA
A insulina tem uma aco Iundamental sobre o metabolismo glucidico. Para alem de promover a
entrada de glicose nas celulas. Para alem desta importante aco, possui outras como:
- Estimulao e induo das enzimas glicoliticas chave;
- Inibio das enzimas neoglicogenicas chave;
- Induo das enzimas da lipogenese;
- Diminuio da lipolise.
Em suma, a aco da insulina esta ligada a diminuio da glicose, estimulando a glicogenese e
muito especialmente, a glicolise e estimulando a transIormao de glucidos em lipidos. E uma
hormona hipoglicemiante.

11.a.iv. A GLUCAGINA E A ADRENALINA
A glucagina e a adrenalina tm uma aco oposta a da insulina pois estimulam o cAMP. A
adrenalina tem um eIeito mais poderoso do que a glucagina.


11.b. Figado e Rim

O Iigado e o orgo Iundamental na regulao da glicemia. Funciona como uma reserva de
glicose na Iorma de glicogenio. E o orgo que possui a maior reserva de glicose, so superado pelo
tecido muscular, uma vez que a massa deste e bastante superior a sua.
Basicamente, tem como Iuno descer a glicemia quando esta elevada, e eleva-la quando esta
baixa, mantendo-a dentro dos parmetros biologicos recomendados, necessarios a homeostase do
organismo.
O rim desempenha um importante papel, pois e responsavel pela reabsoro de glicose ate
valores sericos de cerca de 180 mg/100 ml, a partir dos quais o rim elimina a glicose na urina
(glicosuria). A glicosuria e um dos sinais da diabetes mellitus.


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11.c. Outros rgos e tecidos

11.c.i. O MUSCULO
A insulina Iacilita a entrada de glicose nas celulas musculares, sendo esta passagem um Iactor
limitante e constituindo, assim, um sistema de regulao do metabolismo da glicose, criando
limitaes a quantidade de glicose disponivel para a glicolise e glicogenese.
A adrenalina estimula a glicogenolise com a Iormao Iinal de glicose-6-IosIato, mas como o
musculo no possui a enzima glicose-6-IosIatase, toda a glicose-6-IosIato seguira a via glicolitica.

11.c.ii. O TECIDO ADIPOSO
A insulina promove no tecido adiposo a lipogenese, devido ao excesso de acetil-CoA e ATP
Iornecidos pela glicose. Como iremos ver no capitulo dos lipidos, os glicidos so passiveis de ser
transIormados a acidos gordos. E por esta razo que a ingesto de grandes quantidades de glucidos
tambem provoca um acrescimo do tecido adiposo.

11.c.iii. CREBRO
Ao contrario das outras celulas do nosso organismo, que consomem, para a Iormao de energia,
no so glicose, mas tambem acidos gordos livres (FFA) e corpos cetonicos, as celulas cerebrais
utilizam unicamente a glicose. Em situaes de hipoglicemia prolongada, podem tambem utilizar
corpos cetonicos como Ionte de energia.
A glicose entra nas celulas cerebrais em Iuno de um gradiente de concentrao, sem qualquer
aco da insulina (o Glut 3 e independente da insulina).

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12. METABOLISMO DAS OUTRAS OSES
A maior parte das transIormaes das oses em energia, Iaz-se atraves do metabolismo do
glicogenio e da glicose. As outras hexoses transIormam-se em glicose ou intermediarios da glicolise,
assim como a glicose pode originar varias hexoses.


12.a. A frutose

O metabolismo da Irutose pode seguir dois caminhos:
1. A hexocinase pode transIormar a Irutose em Irutose-6-IosIato que sera catabolisada a
glicose-6-IosIato. Esta via e pouco signiIicativa.
2. A frutocinase transIorma a Irutose em Irutose-1-IosIato, que seguidamente, pela aco da
frutose-1-fosfato aldolase, se cinde em gliceraldeido e dihidroxiacetona IosIato. O
gliceraldeido e IosIorilado pela tioquinase, originando o gliceraldeido-3-IosIato. A triose
isomerase converte dihidroxiacetona IosIato em gliceraldeido-3-IosIato. Desta maneira a
Irutose entra na glicolise atraves de 2 moleculas de gliceraldeido-3-IosIato.




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12.b. A Calactose

A galactose, pela aco da galactocinase, e IosIorilada em galactose-1-IosIato, que combinando-
se com a UDP-glicose, Iorma a UDP-galactose, que seguidamente, se epimeriza em UDP glicose
pela aco da UDP glicose epimerase.




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12.c. O Acido Clicurnico

12.c.i. SINTESE
A primeira etapa e a Iormao de UDP-Glicose. A glicose-6-IosIato sera isomerizada em
glicose-1-IosIato pela fosfoglucomutase. Pela aco da UDP-Clicose pirofosforilase, a glicose-1-
IosIato combina-se com o UTP originando UDP-Glicose.
A UDP-glicose pela oxidao do alcool primario em C
6
Iormara o UDP-glicuronato, que em
seguida, dara o acido glicuronico.

12.c.ii. CATABOLISMO
O acido glicuronico transIorma-se em L-xilulose. A L-xilulose isomerisar-se-a em D-xilulose
que entrara no ciclo de Dickens-Horecker.



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E. ANEXOS



1.PARA SABER MAIS . OS TRANSPORTADORES
DE GLICOSE

1.a. Introduo

A insulina e produzida em resposta a hiperglicemia. Esta quando captada pelos receptores
especiIicos na membrana plasmatica das celulas promove a libertao de transportadores do interior
da celula para a membrana, sob a Iorma de vesicula de secreo.
O numero ou a aIinidade dos receptores de insulina ou ambos so aIectados pela insulina e
por outras hormonas. A exposio a quantidades aumentadas de insulina diminui a concentrao de
receptores ('down-regulation), enquanto a exposio a niveis diminuidos de insulina aumenta a
aIinidade e o numero.


1.b. 1ransportadores de Clicose

A glicose penetra nas celulas por diIuso Iacilitada, ou no intestino e nos rins por transporte
activo secundario com o Na

. No musculo, no tecido adiposo e em alguns outros tecidos, ela Iacilita


a sua propria entrada nas celulas, aumentando o numero de transportadores de glicose nas
membranas celulares.
Os transportadores de glicose responsaveis pela sua diIuso Iacilitada atraves das membranas
celulares constituem uma Iamilia de proteinas estreitamente relacionadas que atravessam a
membrana celular 12 vezes.

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DiIerem dos transportadores de glicose dependentes de sodio SGLT 1 e SGLT 2, com os quais
no tem qualquer homologia, embora os SGLT tambem apresentem 12 dominios transmembranares;
o SGLT 1 e o SGLT 2 so responsaveis pelo transporte activo secundario de glicose para Iora do
intestino e dos tubulos renais.
Particularmente nos segmentos transmembranares helicoidais 3, 5, 7 e 11, os aminoacidos dos
transportadores Iacilitadores parecem circundar canais pelos quais a glicose pode penetrar. Supe-se
que a conIormao modiIica-se e a glicose e libertada no interior da celula.
Foram caracterizados sete transportadores diIerentes de glicose, designados pela sua ordem de
descoberta GLUT 1 a GLUT 7. Eles contm 492 a 524 aminoacidos e sua aIinidade pela glicose
varia. Cada transportador parece ter evoluido para exercer tareIas especiais. O GLUT 4 e o
transportador no tecido muscular e adiposo, sendo estimulado pela insulina. O reservatorio de
moleculas de GLUT 4 e mantido no citoplasma das celulas sensiveis a insulina e, quando essas
celulas so expostas a insulina, os transportadores deslocam-se rapidamente para a membrana
celular, aparentemente por exocitose. Quando cessa a estimulao pela insulina, os transportadores
retomam ao citoplasma, provavelmente por endocitose, Iicando prontos para a proxima exposio a
insulina. Os outros transportadores GLUT parecem permanecer na membrana celular.
Nos tecidos em que a insulina aumenta o numero de transportadores de glicose na membrana
celular, a IosIorilao da glicose uma vez no interior da celula e regulada por outras hormonas.
Tanto a hormona do crescimento (GH) quanto o cortisol inibem a IosIorilao em certos tecidos.
Entretanto, o processo normalmente e to rapido que so constitui uma etapa limitadora da velocidade
do metabolismo da glicose quando a entrada de glicose esta elevada.
A insulina tambem aumenta a entrada da glicose nos hepatocitos, porem no exerce esse eIeito
por aumento do numero de transportadores GLUT 4 nas membranas celulares. Na verdade, ela induz
a hexocinase, que aumenta a IosIorilao da glicose de modo que a concentrao intracelular de
glicose livre permanece baixa, Iacilitando a sua entrada no interior da celula.
Orientao da proteina transportadora de
glicose na membrana plasmatica. Existem 12
dominios que atravessam a membrana,
indicados pelas areas sombreadas, e um local
de glicosilao (CHO) no exterior da
membrana. As extremidades aminoterminal e
carboxiterminal localizam-se no citoplasma no
interior da celula.

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Funo Km (mM)
15
Principais locais de expresso
Transporte activo secundrio (co-transporte de Na
+
-Glicose)
SGLT 1
Absoro de Glicose 0,1 a 1,0 Intestino delgado, tubulos renais
SGLT 2
Absoro de Glicose 1,6 Tubulos renais
Difuso Facilitada
GLUT 1
Captao basal de glicose 1 a 2 Placenta, barreira hematoenceIalica,
cerebro, eritrocitos, rins, colon, e muitos
outros orgos.
GLUT 2
Sensor de glicose das celulas |;
transporte para Iora das celulas
epiteliais intestinais e renais
12 a 20 Celulas | dos ilheus de Langerhans, Iigado,
celulas epiteliais do intestino delgado, rins
GLUT 3
Captao basal de glicose <1 Cerebro, placenta, rins, e outros orgos
GLUT 4
Captao de glicose,
estimulada pela insulina
5 Musculo esqueletico e cardiaco, tecido
adiposo, e outros tecidos
GLUT 5
Transporte de Irutose 1 a 2 Jejuno, esperma
GLUT 6
Nenhuma Pseudogene
GLUT 7
Transportador de glicose-6-
IosIato no reticulo
endoplasmatico
Figado, outros orgos?



15
Km e a concentrao de glicose em que o transporte corresponde a metade do valor maximo.
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1.c. A absoro de glcidos

As hexoses e pentoses so rapidamente absorvidas atraves da parede do intestino delgado.
Praticamente todas as hexoses so removidas antes de alcanarem a poro terminal do ileon. As
moleculas de aucar passam das celulas da mucosa para o sangue, alcanando posteriormente a veia
porta.
O transporte da maioria das hexoses e singularmente aIectado pela quantidade de Na

no lumen
intestinal; a presena de elevada concentrao de Na

na superIicie das celulas da mucosa Iacilita o


inIluxo de aucar para as celulas epiteliais, sendo inibido por baixas concentraes de Na

, porque a
glicose e o Na

compartilham o mesmo co-transportador ou simporter, o transportador de glicose


dependente de sodio (SGLT, sodium-dependent glucose transporter, co-transportador de Na

-
glicose). Os membros dessa Iamilia de transportadores, SGLT 1 e SGLT 2, assemelham-se aos
transportadores de glicose responsaveis pela diIuso Iacilitada, uma vez que cruzam a membrana
celular 12 vezes, possuindo as suas extremidades COOH e NH
2
terminais no lado citoplasmatico
da membrana. Entretanto no existe qualquer homologia com a serie GLUT de transportadores, o
SGLT 1 e o SGLT 2 tambem so responsaveis pelo transporte da glicose para Iora dos tubulos
renais.
Como a concentrao intracelular de Na

e baixa nas celulas intestinais e renais, como nas outras


celulas, o Na

penetra na celula pelo seu gradiente de concentrao. A glicose desloca-se com o Na

,
sendo libertada no interior da celula. O Na

e transportado para os espaos intercelulares laterais,


enquanto a glicose e transportada pelo GLUT 2 para os capilares. Por conseguinte, o transporte da
glicose constitui um exemplo de transporte activo secundario, pois a energia para o transporte de
glicose e Iornecida indirectamente pelo transporte de Na

para Iora da celula, o que mantem a


concentrao de Na

baixa no interior da celula, e como consequncia entra mais Na

e, portanto,
mais glicose.
O mecanismo que serve para a glicose tambem transporta a galactose. A Irutose utiliza um
mecanismo diIerente. A sua absoro e independente do Na

ou do transportador de glicose e
galactose; com eIeito, e transportada por diIuso Iacilitada do lumen do intestino para os enterocitos
pelo GLUT 5 e dos enterocitos para os capilares pelo GLUT 2. Parte da Irutose e convertida em
glicose nas celulas da mucosa. O GLUT 5 pode tambem transportar glicose e galactose, mas a sua
aIinidade para estas hexoses e extremamente baixa.
A insulina exerce pouco eIeito sobre o transporte intestinal de aucares. Nesse aspecto, a
absoro intestinal assemelha-se a reabsoro de glicose nos tubulos contornados proximais dos rins;
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nenhum desses processos requer IosIorilao e ambos continuam praticamente normais na diabetes.
A intensidade maxima de absoro de glicose pelo intestino e de cerca de 120 g/hora.



A reabsoro de glicose nos rins assemelha-se a que ocorre no intestino. A glicose e o Na


ligam-se ao transportador comum SGLT 2 na membrana luminal, e a glicose e transportada para o
interior da celula a mediada que o Na

se desloca para o interior devido ao seu gradiente electrico e


quimico. Em seguida, o Na

e bombeado para Iora da celula, para os espaos intercelulares laterais,


enquanto a glicose e transportada pelo GLUT 2 para o liquido intersticial. Por conseguinte, o
transporte de glicose nos rins, bem como no intestino, e um exemplo de transporte activo secundario.


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2. PARA SABER MAIS . A DIABETES MELLITUS


2.a. Introduo

E uma doena metabolica hereditaria, caracterizada pela insuIicincia da aco hormonal da
insulina, Irequentemente pela diminuio ou ausncia da secreo pelas celulas | dos ilheus de
Langerhans do pncreas, ou raramente por ineIicacia no sistema receptor celular para a insulina. E
inIluenciada por multiplos e complexos Iactores geneticos e ambientais, que interagem
potencializando a sua expresso patologica.
O conhecimento da diabetes e muito antigo, sendo uma das doenas metabolicas com um
historial bem deIinido na historia da medicina. Para se classiIicar a diabetes mellitus, deve-se levar
em considerao Iactores clinicos importantes, sendo que a classiIicao mais correntemente
utilizada (e por isso talvez a menos correcta) divide os pacientes em dois grupos:
1. Diabetes do tipo I ou Insulino-Dependente tambem denominada de diabetes inIanto-
juvenil porque, geralmente, aparece na inIncia ou na adolescncia, mas no e limitada a
estes pacientes;
2. Diabetes do tipo II ou Insulino-Independente tambem denominada diabetes do adulto
obeso, por ocorrer, geralmente, em individuos obesos, de meia-idade.

O caracter hereditario da diabetes mellitus esta relacionado com um gene regulador da produo
de anticorpos anti-celulas |, localizado no brao curto (p) do cromossoma 6, devendo existir,
provavelmente, Iactores ambientais que estimulam a sua expresso genica mais precoce ou tardia, o
que justiIica as diIerentes Iaixas etarias de maniIestao da sintomatologia.



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2.b. Diabetes Mellitus Insulino-Dependente

Em contraste com a diabetes insulino-independente, ha uma ausncia completa da produo de
insulina pelo pncreas nesta doena.
Devido a produo deIeituosa de insulina pela celulas |, os niveis de insulina sanguinea no
aumentam em resposta aos niveis elevados de glicose sanguinea (Hiperglicemia)
16
. Mesmo quando a
glicose da alimentao esta sendo absorvida pelo intestino, a relao insulina/glucagina no pode
aumentar e o Iigado continua neoglicogenico e cetogenico. Como e impossivel, mudar para
processos de glicolise, glicogenese e lipogenese, o Iigado no pode regular apropriadamente os
niveis de glicemia. De Iacto, como a neoglicogenese e continua, o Iigado contribui para a
hiperglicemia, no estado bem alimentado. A incapacidade de alguns tecidos, especialmente o
musculo, de captar glicose na ausncia de insulina, contribui ainda mais para a hiperglicemia. A
neoglicogenese acelerada, sustentada pela proteolise tecidular mantem a hiperglicemia, mesmo no
estado de jejum.
Paralelamente, ha a extrapolao do limiar renal da glicose (a partir + 160 mg/dl de glicemia) e a
sua libertao na urina (Glicosuria). Devido a hiperglicemia ha perda osmotica de agua a nivel
tubular renal, promovendo perda excessiva de urina (Poliuria), o que induz um processo de
desidratao, levando o diabetico a beber agua exageradamente (Polidipsia).
A ausncia da insulina provoca tambem lipolise acentuada no tecido adiposo, e
consequentemente um aumento dos niveis plasmaticos de acidos gordos, e numa acelerada produo
de corpos cetonicos pelo Iigado. Se os corpos cetonicos no Iorem usados to rapidamente quanto
so Iormados, desenvolve-se cetoacidose diabetica, devido ao acumulo de corpos cetonicos. O
excesso de corpos cetonicos provoca a sua eliminao pela respirao, dando ao halito um cheiro
adocicado (halito cetonico), e pela urina (cetonuria). O caracter acido dos corpos cetonicos e
responsavel pela queda acentuada do pH sanguineo, que acarretara consequncias neIastas ao
equilibrio acido-base, podendo levar, inclusive, a morte, associado a outras complicaes clinicas
envolvidas no processo. O baixo pH plasmatico estimula o centro respiratorio, produzindo a rapida
respirao proIunda, descrita por Kussmaul como 'Iome de ar e denominada em sua homenagem
por respirao de Kussmaul.
Mas, nem todos os acidos gordos captados pelo Iigado, podem seguir a via da oxidao e da
cetogenese. O excesso e esteriIicado e direccionado para a sintese de VLDL. Assim, como resultado,
vamos ter uma hipertriacilgliceridemia porque as VLDLs so sintetizadas e libertadas pelo Iigado

16
Valores normais: 70-110 mg/dl
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mais rapidamente do que so depuradas do sangue pela lipoproteina lipase. A quantidade desta
enzima e dependente do nivel de insulina no sangue. O deIeito da lipoproteina lipase tambem resulta
numa hiperquilomicranemia, um vez que esta enzima tambem e necessaria para o catabolismo das
quilomicras, no tecido adiposo.
Em suma, na diabetes insulino-dependente, cada tecido continua a executar o seu papel
catabolico para o qual Ioi designado no jejum, apesar da absoro de combustivel adequada, ou
mesmo em excesso, no intestino. Isto resulta numa elevao de todos os combustiveis no sangue,
com severa perda dos tecidos corporais e, Iinalmente, morte, a menos que a insulina seja
administrada. A insulina exogena promove a captao de glicose pelos tecidos e inibe a
neoglicogenese, a lipolise e a proteolise.



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2.c. Diabetes Mellitus Insulino-Independente

Em contraste com a diabetes insulino-dependente, a insulina no esta ausente na diabetes
insulino-independente.
De Iacto, niveis normais a elevados de insulina podem ser observados nesta Iorma de diabetes e
o problema e, principalmente, resistncia a aco da insulina. A obesidade muitas vezes precede o
desenvolvimento da diabetes insulino-independente e parece ser o principal Iactor contribuinte.
Pacientes obesos, so, geralmente, hiperinsulinmicos. A resistncia a insulina e um Ienomeno
pouco entendido no qual os tecidos no respondem a insulina. O numero ou a aIinidade dos
receptores de insulina esta reduzido em alguns pacientes; outros apresentam ligao normal da
insulina, porem respostas pos-receptores anormais, como a activao do transporte de glicose. Como
regra geral, quanto maior a massa de tecido adiposo num organismo, maior a resistncia das celulas
normalmente insulino-sensiveis a aco da insulina. Dados bem recentes sugerem que niveis
aumentados da expresso do Iactor de necrose tumoral o (TNF-o 'Tumor Necrosis Factor-o), em
adipocitos de individuos obesos, contribuam para a resistncia. Quanto maior a massa do tecido
adiposo, maior a produo de TNF-o, que actua prejudicando o Iuncionamento do receptor de
insulina.
Como consequncia, os niveis de insulina plasmatica esto muito elevados no sangue de um
individuo obeso. Enquanto as celulas | do pncreas produzirem a insulina suIiciente para superar a
resistncia a insulina, um individuo obeso tera niveis sanguineos relativamente normais de glicose e
lipoproteinas. Mas, embora os niveis de insulina de pacientes diabeticos insulino-independente
possam estar, muitas vezes elevados, no so to elevados quanto num individuo no diabetico,
porem igualmente obeso. As celulas | dos ilheus de Langerhans desses pacientes diabeticos no
produzem insulina suIiciente para superar a resistncia a insulina, induzida pela sua obesidade. Por
isso, esta Iorma de diabetes e tambem uma Iorma de Ialha das celulas | dos ilheus de Langerhans.
Desta Iorma, a doena no e causada somente pela resistncia a insulina, mas tambem por
Iuncionamento prejudicado das celulas |.
A hiperinsulinemia constante pode agravar a situao, pois a partir de um certo nivel deixa de
estimular o receptor de insulina (e a consequente transduo de sinal, exocitose das vesiculas
contento os transportadores de glicose, e logicamente a entrada de glicose na celula), tendo mesmo
um caracter inibitorio, provocando a diminuio dos receptores de insulina.
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A dieta, por si so, ja e capaz, Irequentemente, de controlar a doena em diabeticos obesos. Se o
paciente puder ser motivado a perder peso, os receptores de insulina aumentaro em numero e as
anormalidades pos-receptor melhoram, o que aumentara a sensibilidade tecidual a insulina.
Outra soluo e a administrao de insulina exogena que reduzira a hiperglicemia, esta deve ser
administrada Irequentemente para controlar os niveis de glicemia de pacientes diabeticos insulino-
independente.
A hiperglicemia resulta, principalmente, da captao insuIiciente de glicose pelos tecidos
periIericos, especialmente o musculo. Em contraste com a diabetes insulino-dependente, a
cetoacidose no se desenvolve porque os adipocitos permanecem sensiveis aos eIeitos da insulina
sobre a lipolise. Hipertriacilgliceridemia e caracteristica da diabetes insulino-independente, mas
geralmente resulta de um aumento nas VLDLs, sem hiperquilomicronemia (uma vez que a
lipoproteina lipase e activada pela aco da insulina). Isto e provavelmente explicado pelas
velocidades rapidas da sintese hepatica de novo de acidos gordos, estimulada pela hiperglicemia e
hiperinsulinemia.