Introduccin a la formacin de comprimidos por

granulacin hmeda

1 Introduccin
La mayora de las tabletas farmacuticas son procesados por granulacin hmeda, y sin embargo,
es el ms complejo de los medios
procesamiento de la tableta. La popularidad de granulacin en hmedo es porque se puede
aplicar a todos los frmacos, y para
muchos formuladores es el mtodo de eleccin de los frmacos con una alta dosis y una dosis muy
baja.
En esta introduccin nos fijamos en algunos de los principales factores que afectan a la
formulacin de las propiedades de los comprimidos
hecho por granulacin hmeda, y tambin tocar algunos factores relacionados con el proceso en
relacin con el punto final
determinacin y aumento de escala. Los factores relacionados con el proceso son la fuente de un
gran nmero de estudios y
una revisin completa est ms all del alcance de esta introduccin, aunque es posible dar en
general
orientacin sobre los factores relacionados con procesos. El potencial de diversos factores
medibles para ser utilizado
como la deteccin de punto final ha sido ampliamente revisado (1) en otro lugar.

2 Por qu elegir la granulacin hmeda
La mayora de los formuladores de productos ver granulacin hmeda como un medio de
aplicacin universal de procesamiento de la tableta . todo
de la funcionalidad requerida de una mezcla de compresin - buen flujo , buena compactacin , la
distribucin uniforme
de frmaco y liberacin del frmaco controlable - puede ser construido en el uso de la granulacin
en hmedo sin depender de la
propiedades intrnsecas de la droga o de los excipientes. Adems el uso de la granulacin en
hmedo es posible conseguir
agentes tales como modificadores de pH estabilizador en estrecho contacto con el frmaco y as
potencialmente maximizar
la estabilidad de la tableta .
Para los medicamentos de dosis altas , mala circulacin y la compactacin del activo significa que
la granulacin hmeda puede ser el nico
medio factible para la produccin de tabletas , y para los medicamentos de dosis bajas el proceso
de granulacin es visto como
capaz de " bloqueo " de drogas en grnulos y con ello minimizar el potencial de la segregacin y la
mala
uniformidad de contenido .
Hay por lo tanto una serie de ventajas inherentes a la granulacin en hmedo , pero hay tambin
un nmero de
desventajas . El agua utilizada en los procesos de granulacin puede provocar cambios no
deseados en las drogas o en
excipientes ; los beneficios de la uniformidad del contenido de frmacos de dosis bajas no son
necesariamente se dieron cuenta ; y el
complejidad del proceso en comparacin con , por ejemplo , compresin directa aumenta en gran
medida el nmero de calidad
factores crticos que deben estudiado y controlado en un programa de desarrollo QbD . Por lo
tanto a pesar de la
amplia aplicabilidad de granulacin en hmedo puede ser ms sencillo y en ltima instancia la
produccin ms eficiente de primera
mirar a la compresin directa o granulacin en seco .
3 Tipos de granulacin hmeda
La granulacin en hmedo se puede dividir en tres procesos principales de bajo cizallamiento , de
alto cizallamiento , y de lecho fluido
granulacin . Adems, hay una tendencia hacia la granulacin hmeda continua de mejora en
la eficiencia de fabricacin . Cada proceso tiene sus propias ventajas y desventajas que pueden ser
tiles para diferentes
formulaciones , pero en la prctica un formulador puede no tener la opcin de que el proceso a
utilizar para una determinada
producto , la seleccin est determinado por la disponibilidad de los equipos y de la preferencia de
la empresa.
La figura 1 muestra el proceso tpico de baja y alta de granulacin de cizallamiento con ejemplos
de los diferentes
tipos de equipos utilizados .
3.1 Granulacin bajo cizallamiento

Se trata de los medios tradicionales de granulacin que emplean planetaria baja velocidad o
mezcladoras valle en el que el
excipientes de drogas y intragranulares se granulan con una solucin de aglutinante , la
masa hmeda resultante es
proyectado para formar grnulos discretos que tpicamente se secan en un secador de
bandeja. Los grnulos secos se
controlados de nuevo, o se muele hasta el tamao requerido , mezclado con excipientes
extragranulares , lubricado y
comprimido . Las principales desventajas de este proceso son la naturaleza abierta de los
equipos y el
transferencia manual de los materiales que se estn procesando , los largos tiempos de
secado , el potencial para la migracin de soluble
componentes durante el secado de la bandeja ( 2 ) y la falta general de instrumentos para el
control en proceso .

3.2 de alta granulacin de cizallamiento

Granuladores mezclador de alto cizallamiento se caracterizan por su uso de dos paletas de
mezcla . Un impulsor que gira
en la base de la mezcladora y un "interruptor " de alta velocidad que rompe continuamente
la masa hmeda como
procede de granulacin . Esta combinacin proporciona para una mezcla muy eficaz de los
componentes y el uso de
pequeas cantidades de agua en comparacin con la granulacin bajo cizallamiento. Todo
el proceso de mezcla y de granulacin
se puede completar en unos pocos minutos y los sistemas pueden ser equipados con una
variedad de dispositivos para vigilar y
determinar el punto final de granulacin .
Un granulador mezclador de alto cizallamiento es un recipiente cerrado , y los grnulos
producidos son generalmente capaces de ser
se transfiri a un secador de lecho fluido en un sistema cerrado minimizando as el grado de
manipulacin necesaria .
Una ventaja clave de alta cizalladura de granulacin es su amplia aplicabilidad a casi
cualquier formulacin.
Sin embargo, la intensidad del proceso de mezcla puede conducir rpidamente a durante la
granulacin con efectos adversos sobre
grnulos en comprimidos ( 3 ) . En general, cualquier factor de proceso que aumenta el
alcance de la granulacin ( aumento
agua , tiempo o velocidad del impulsor ) concentrando tiende a aumentar la densidad de
grnulo y reducir en comprimidos ( 4 ) . lo
puede ser posible para contrarrestar el efecto de overgranulation en cierta medida por el
fresado de los grnulos secos
( 5 ) . Nuestro consejo general , sobre la base de los estudios publicados y trabajar en
nuestros propios laboratorios , es hacer una luz
granulacin , pero uno que es consistente con un buen flujo . Tal granulacin se logra
mediante cuidadosamente
el control de las proporciones relativas de diluyentes , la cantidad de agua de granulacin y
la duracin de mojado
concentrando .
As, con la granulacin de alto cizallamiento es importante para controlar el punto final del
proceso de granulacin a
lograr la coherencia de las propiedades de los grnulos , como el tamao y la densidad. La
determinacin del punto final Tpicamente se consigue mediante el control del consumo de
potencia del motor impulsor , aunque muchos otros mtodos
se han investigado ( 1 ) .
Una desventaja compartida por tanto de granulacin bajo y alto cizallamiento es que el
agua se mezcla ntimamente con la
componentes de la formulacin . El agua puede estar en contacto con estos componentes
durante un tiempo significativo , y
por tanto, pueden ocurrir cambios activados agua a la droga y los excipientes . Transiciones
de agua reportado activadas de
activos por lo general implican la formacin de hidratos. Los ejemplos incluyen besilato de
amlodipina ( 6 ) , la cafena ,
carbamazepina , sulfaguanidina ( 7 ) , teofilina ( 8 ) y baclofen ( 9 ) . En algunos casos, la
transicin puede ser
minimizada por la inclusin de excipientes polimricos tales como hipromelosa ( 7 , 8 ) , en
otros casos estos
polmeros no tuvieron ningn efecto en la transformacin de drogas . No parece haber
formulacin generalmente aplicable
acercarse por lo tanto, a la prevencin de tales transiciones .
Transiciones inducidas agua tambin se han observado para excipientes tales anhidro -
lactosa a una sin lactosa
monohidrato ( 10 ) y A- manitol a - manitol ( 11 ) . Sin embargo, es posible el granulado
A - anhidro
lactosa sin la transicin informado mediante el empleo de granulacin en lecho fluidizado ,
y esta tcnica puede
reducir tales transiciones para sustancias activas sensibles .


3.3 fluidizado de granulacin en lecho

Frmaco y los excipientes se cargan en un procesador de lecho fluido , fluidificado con aire , y el
lquido de granulacin se
rociado en la cama , por lo general desde arriba , con una corriente continua de aire de secado
caliente. Esta es a menudo una
tres proceso de etapa de
? La mezcla , en la que el frmaco y los excipientes se mezclan con un bajo volumen de aire de
fluidizacin a
lograr la homogeneidad y para calentar los polvos secos . El cuidado necesita ser tomado en esta
etapa que
partculas finas de frmaco no se eliminan de la cama por arrastre en aire a alta velocidad . eficaz
fluidizacin depende en parte del tamao de partcula de los polvos a ser fluidizado , y en la
prctica un
polvo fcilmente fluidizado tendr un tamao medio de partcula de 30 a 120Am ( 12 ) y muchos
diluyentes tales
como lactosa molida y mentira celulosa microcristalina en este rango.
? La granulacin , en la que el agua o una solucin de aglutinante se pulveriza sobre el lecho
fluidizado . crecimiento del grnulo
durante esta fase depende de un nmero de factores tales como la viscosidad del fluido de
granulacin y la gotita
tamao y la velocidad de pulverizacin . En general el aumento de alguno de estos factores tiende
a aumentar el crecimiento del grnulo
tasa .
? El secado , en la que se detiene la pulverizacin y el lecho de polvo es fluidizado suavemente
hasta que el
La granulacin se seca . El punto final es generalmente determinada por la temperatura del lecho .
Durante este
fase puede haber algo de desgaste grnulo .
Ventajas de la granulacin de lecho fluidizado son que es un proceso contenido , que una sola
pieza de
equipo se puede utilizar para la granulacin y secado , lo que representa un ahorro de ms del
capital de alto cizallamiento
granulacin , y que lecho fluido grnulos procesados son tpicamente de baja densidad y
compresible ( 13 ) .
Las desventajas son que algunas combinaciones de frmacos y excipientes son incapaces de ser
mezclado por
de fluidizacin antes de la granulacin , y en estos casos una premezcla tiene que estar preparado
. Finamente molido o
medicamentos micronizados pueden ser arrastradas en la corriente de aire de fluidizacin y se
pierden a partir del polvo a granular .
Una vez ms una solucin prctica consiste en preparar una mezcla previa y comenzar granulacin
por pulverizacin inmediatamente ( 12 ) .

4 Los excipientes para granulacin hmeda

Tpicamente, una formulacin granulada hmeda contendr uno o ms diluyentes para granel o
para ayudar a procesamiento , una
aglutinante para facilitar el crecimiento de grnulos y para ayudar a la compactacin en
comprimidos duros, un disgregante y un lubricante .
Agentes humectantes Adicionalmente , agentes estabilizantes y colorantes se utilizan segn se
requiera . La Tabla 1 muestra
comnmente utilizado excipientes clave .

FUNCION EXCIPIENTE
NIVEL TIPICO
(APROXIMADO)
DILUYENTE
Celulosa microcristalina 10%-30%
Lactosa monohidratada Hasta el 90%
Fosfato clcico dibasico Hasta el 90%
manitol Hasta el 90%
AGLUTINANTE
Almidn pregelatinizado 2%-5%
povidona 1%-3%
Hidroxipropil celulosa 1%-3%
Hipromelosa 1%-3%
DESINTEGRANTE
Almidon parcialmente
pregelatinizado
5%-20%
Glicolato sdico de almidon 2%-6%
Croscamelosa sodica 2%-6%
crospovidona 2%-6%
LUBRICANTE
Estereato de magnesio 0.5%-1%
Estearil fumarato de sodio 0.5%-1%
Talco/ acido esterico 3%-5% / 1%-2%
DESLIZANTE Dixido de silicio cloidal 0.1%-0.3%


4.1 Los diluyentes

De bajo a dosis drogas medianas los diluyentes son propensos a hacer la mayor parte de la tableta.
Pero diluyentes hacen
ms que proporcionar a granel y algunas propiedades de los diluyentes utilizados comnmente se
discuten a continuacin .

4.1.1 celulosa microcristalina

La celulosa microcristalina (MCC ) se utiliza con mucha frecuencia en la granulacin hmeda , y por
lo general estos son 101
grados con dimetro medio de aproximadamente 50 um. En los procesos de corte bajo y alto ,
MCC permite que el agua sea
distribuida de manera uniforme a travs de la granulacin y se presta a la robustez del proceso .
MCC es muy altamente
compactable y su inclusin puede agregar fuerza y solidez a una tableta . Adicionalmente, las
formulaciones
contiene MCC son en general relativamente fcil desintegrar ( cuando se utiliza con un
superdesintegrante ) que conduce
al potencial para la disolucin rpida del frmaco . Sin embargo la capacidad de compactacin de
la MCC est influenciada por
granulacin , y factores que tienden a aumentar el grado de granulacin tales como el aumento de
cantidad de
agua , mayor tiempo de masificacin y mayor velocidad de la mezcladora tienden a reducir la
capacidad de compactacin de la MCC . Cuando el
cantidad de diluyente es relativamente alta, entonces la MCC tiende a ser utilizado en conjuncin
con otro diluyente .

4.1.2 lactosa

La lactosa es un muy utilizado en la granulacin en hmedo , y es preferible utilizar grados
elaborado de un - lactosa
monohidrato para este propsito . Se sabe que los grados ms finos de lactosa poseer mejora la
compactacin
propiedades y la calidad ms comnmente utilizado es " malla 200 " en el que la mayora de las
partculas se
pasar un tamiz 75Am . Se ha informado de que, tal vez no es de extraar que anhidro - lactosa
puede ser
transformado en monohidrato de lactosa - en la granulacin en hmedo ( 11 ) .



4.1.3 Manitol

El manitol es utilizado en la granulacin hmeda en forma molida . La forma ms estable para la
granulacin hmeda es la forma de ,
y se ha informado de que un -manitol sufre activado por humedad transicin de regreso a la
forma- en
granulacin en hmedo , con un aumento en el rea superficial y la mejora en la compactibilidad (
12 )
4.1.4 fosfato de calcio dibsico

Fosfato de calcio dibsico ( DCP ) , de nuevo en forma molida , es un diluyente de granulacin en
hmedo . dibsico anhidro
fosfato de calcio parece ser ms estable que el dihidrato , que se transforma parcialmente o
totalmente
a la forma anhidra en la granulacin en hmedo ( 14 ) .

4.2 aglutinantes

Carpeta son generalmente polmeros solubles en agua naturales o sintticos que pueden utilizarse
como soluciones , pero en alto
o bajo la granulacin de cizallamiento que tambin se pueden aadir a la mezcla de polvo seco y
granulacin efecta utilizando
regar solamente. Los estudios sobre diversos aglutinantes celulsicos mostraron que su uso en la
solucin aument la
proporcin de grnulos gruesos en comparacin con adicin en seco por tanto de alto
cizallamiento ( 15 ) y lecho fluido ( 16 )
granulacin .

4.2.1 Almidones

El almidn es el ligante ms tradicional , pero en forma nativa tiene que ser gelatinizado ( cocido)
en agua caliente para
formar una pasta. Sin embargo hoy en da el almidn pregelatinizado est disponible y una forma
totalmente pregelatinizado es
preferido . Los almidones se utilizan tpicamente en concentraciones relativamente altas de
alrededor de 5 % del peso del comprimido ,
o superior para almidn parcialmente pregelatinizado . Diversas fuentes botnicas se encuentran
en la farmacopea , pero
almidones a base de maz y papa son los ms comunes .

4.2.2 Los derivados de celulosa

Derivados de celulosa, celulosa ms comnmente hidroxipropil hipromelosa y se utilizan con
frecuencia
aglutinantes . Estn disponibles en una amplia variedad de grados de viscosidad y se utilizan
tpicamente a niveles de aproximadamente
1 % a 3 % en peso .

4.2.3 La povidona

La povidona es disponible en una gama de viscosidades que van desde K12 a K90 , y de nuevo se
utiliza tpicamente a
niveles de 1 % a 3 % .

4.3 Los disgregantes

Un super - desintegrante que pueden desintegrarse efectivamente una tableta cuando se usa a
bajas concentraciones ( tpicamente
2 % a 6 % en peso ) es el preferido. La croscarmelosa de sodio , glicolato de almidn sdico y
crospovidona
son los superdisgregantes ms utilizados . Almidn parcialmente pregelatinizado es , adems, un
desintegrante
as como un aglutinante .
Los disgregantes pueden aadirse a la fase intragranular o la fase extragranular , y diferente
estudios publicados han demostrado ventajas a diferentes formas de adicin. Nuestra
recomendacin cuando
usando Primojel o Primellose es aadir al menos 50 % del desintegrante a la fase intragranular
( 17 ) .
Esto es especialmente importante cuando la formulacin contiene altas cantidades de materiales
insolubles .



4.4 Lubricantes

Al igual que con todas las formulaciones de comprimidos , estearato de magnesio es el lubricante
ms comn .
Estearil fumarato de sodio es un lubricante eficaz que no es hidrfobo .
Las mezclas de talco y cido esterico tambin pueden ser eficaces .

4.5 Los deslizantes

Dado que uno de los propsitos de granulacin en hmedo es preparar una mezcla de compresin
de flujo libre , la necesidad de un deslizante
debera ser innecesario en principio. Sin embargo , en la prctica de slice coloidal en 0,1 % a 0,3 %
es a veces
utilizado .

4.6 Otros

Los estabilizantes se pueden poner en contacto ntimo cerca con el frmaco durante la granulacin
en hmedo . Por ejemplo ,
se encontr la estabilizacin de un frmaco sin nombre sensibles a la hidrlisis catalizada por cido
de carbonato de sodio
ser mejorada mediante granulacin en hmedo en comparacin con el procesamiento en seco ( 18
) .
5 Medicamentos dosis baja

La granulacin hmeda es a menudo la primera opcin para los medicamentos de dosis
bajas ya que se considera que las soluciones de granulacin
el frmaco en el grnulo y, por tanto elimina las preocupaciones de segregacin .
Al igual que con cualquier formulacin de un frmaco de dosis baja , el xito comienza con
un control adecuado sobre el tamao de partcula del frmaco ,
y si esto no se controla adecuadamente luego hay un proceso de formacin de comprimidos
dar lugar a una buena uniformidad de dosis. Un til
grfico que muestra el tamao de las partculas de frmaco requerida que le da una
probabilidad del 99 % de heredar la uniformidad USP
requisitos se ha desarrollado como una gua para una especificacin de tamao de las
partculas de frmaco apropiada ( 19 ) .
El frmaco puede ahora ser mezclado con los polvos secos ( ya sea en un mezclador de alto
cizallamiento o externamente) y
granulada en hmedo convencional o puede ser suspendido / disuelto en el lquido de
granulacin . Cuando el
frmaco se aade en el lquido de granulacin , a continuacin, tanto de baja cizalladura y
mezcladores de alto cizallamiento se ha encontrado que
dar una buena uniformidad de contenido ( 20 ) .
Es posible que la distribucin de la droga no es uniforme entre las diferentes fracciones de
tamao de grnulo , y esto
puede conducir a la posibilidad de mala uniformidad de contenido si hay tamao de la
segregacin de los grnulos durante
procesos posteriores , como el transporte de polvo y la descarga de las tolvas de la mquina
de comprimidos .
En general, parece que la concentracin de frmaco en los grnulos tiende a aumentar a
medida que el tamao de grnulo
aumenta , cuando el frmaco es ms fina que los excipientes ( 21 , 22 ) . As, los grnulos
ms grandes tienden a ser superpotentes
y las multas suelen ser sub - potente. Una posible solucin para los medicamentos
micronizados es para granular
con excipientes micronizadas . Se ha demostrado que la granulacin de cido saliclico
micronizado o una hormona
con lactosa micronizado mejora la distribucin de frmaco a lo largo tamaos granulares en
comparacin con la granulacin con
lactosa unmicronised ( 23 ) .

6 Conclusin

La granulacin hmeda es posiblemente el medio ms frecuentemente utilizadas para
producir una mezcla de compresin para las tabletas,
y un proceso que se puede aplicar a casi cualquier droga, pero el inconveniente es que
numerosos formulacin
y factores del proceso y sus resultados de la interaccin de los programas de desarrollo
complejos , incluso para
formulaciones aparentemente simples . Sin embargo en un nivel prctico hay algunas
pautas que parecen
ser de aplicacin general :
? La granulacin tiende a mejorar el flujo de polvo y empeorar la compactibilidad , por lo
tanto, concentrarse en
el desarrollo de una luz, de grnulos con un caudal suficiente para la formacin de
comprimidos .
? Incluye por lo menos 50 % de disgregante en la porcin intragranular de la formulacin .
? Considere el potencial de agua para afectar adversamente el estado del frmaco o un
excipiente . Si en
duda evaluar granulacin en lecho fluido , granulacin en seco o compresin directa.
? Agentes estabilizantes pueden ser ms eficaces cuando se utilizan de granulacin hmeda
que en el beneficiado seco .
? Reducir al mnimo la posibilidad de que el tamao de la segregacin de grnulos en
operaciones aguas abajo para evitar
potencial falta de homogeneidad de la tableta .