Neurotransmisores, receptores y canales inicos

La farmacologa del SNC forma parte de la historia de los descubrimientos de la neurotransmisin

qumica, ya que el conocimiento de sta permite conocer las acciones de los frmacos en el
cerebro y por lo tanto la comprensin de las enfermedades del mismo. La neurotransmisin puede
ser explicada de forma: anatmica, elctrica o qumica.

Neurotransmisor: una biomolcula que transmite informacin de una neurona a otra neurona
consecutiva unidas mediante una sinapsis. A nivel neuronal existen molculas que reconocen los
neurotransmisores, al hacer contacto se desencadena una serie de reacciones. De los receptores
que ocasiona la transduccin de seales se encuentran: Ligados a protenas G, receptores de
hormonas del ncleo, cinasas del receptor de tirosina y ligados a canales inicos.

Durante la sinapsis se producen: El proceso al que se le conoce como acoplamiento de la
excitacin-secrecin, al convertirse el proceso de elctrico en qumico los impulsos elctricos
abren los canales inicos, los cules son sodio voltaje-dependientes y calcio voltaje-dependientes,
cambiando la carga inica al otro lado de las membranas neuronales. Pueden ser excitatorios o
inhibitorios.

Neurotransmisores

Dentro de los neurotransmisores de origen aminocido, se encuentran:

GABA: En el cerebro, acta como inhibitorio. Grandes concentraciones en el cerebelo; menores,
en tlamo e hipocampo

Glicina: Principal neurotransmisor aminocido inhibitorio en la mdula espinal

Glutamato: Principal neurotransmisor excitador localizado por todo el SNC, incluso en clulas
piramidales corticales

Ach: Fue la primera sustancia identificada como neurotransmisor. Localizada por todo el SNC, sus
dianas son: de las neuronas motoras de la mdula espinal a la unin neuromuscular, del
prosencfalo basal a numerosas reas de la corteza, en las interneuronas en el cuerpo estriado.

Dopamina: Derivado de la tirosina, sus dianas son: de la sustancia negra a la va nigroestriada del
cuerpo estriado, sistema lmbico y numerosas reas de la corteza; del ncleo arcuato del
hipotlamo a la hipfisis anterior a travs de las venas portales. (Factor inhibidor de prolactina)

Serotonina: Derivado del triptfano, principales dianas son: de los ncleos del raf
protuberancial haba mltiples proyecciones; del bulbo raqudeo al asta posterior de la mdula
espinal.

Histamina: Puede actuar como neuromodulador, regulando las respuestas a otroa
neurotransmisores. Incrementa la excitabilildad de las neuronas del SNC.
Receptores

GABA
A
: Receptor ionotrpico y un canal de tipo ligando-in, su ligando endgeno es el GABA.
Cuando ocurre su activacin, el receptor conduce iones Cl- hacia el citoplasma resultando en la
hiperpolarizacin, lo que causa un aumento en el umbral en el potencial de reposo, siendo as
menos probable que ocurra un potencial de accin. Este receptor, tambin ha sido estudiado en
trastornos convulsivos, trastornos de ansiedad y dolor neuroptico.

N-metil D-aspartato: Son los principales que controlan la plasticidad neuronal y la memoria. Su
activacin resulta en la apertura de un canal inico que no es selectivo a algn catin en
especfico, llevando a la neurona a un potencial de equilibrio cercano a 0mV. Tambin puede ser
activado por voltaje como resultado del bloqueo extracelular de los iones Mg+2, lo que permite el
flujo de pequeas cantidades de Ca+2 dentro de la clula y del K+ fuera de ella al ser voltaje
dependiente. El flujo del Ca+2 a travs de estos canales, se piensa que son crticos en la plasticidad
neuronal, mecanismo celular para aprendizaje y memoria.

El receptor es diferente en dos maneras: Es relacionado a ligando y voltaje dependiente y al
mismo tiempo, requiere de la co-activacin de dos ligandos: glutamato y serina/glicina
Agonistas: Cicloserina, L-aspartato, L-alanina
Antagonistas: Amantadina, Ketamina, Fenilciclidina, xido nitroso, Memantina, Riluzol
Blanco teraputico de: Alzheimer, EM, anestesiologa y psicosis

Nicotnicos: Canales inicos colinrgicos. El receptor de Ach de tipo nicotnico est involucrado
en varias funciones centrales, entre as cuales se incluyen: control voluntario del movimiento,
memoria, atencin, sueo, dolor, ansiedad.

Adrenrgicos: La unin de un agonista adrenrgico, causar por lo general una respuesta de
lucha o huida.

Dopaminrgicos: Asociados a protenas G. Principal ligando endgeno: dopamina. En procesos
neurolgicos como: motivacin, cognicin, aprendizaje, memoria, placer, control motor fino,
modulacin endcrina. Sus anormalidades se relacionan a trastornos mentales.

Blancos teraputicos para dos clases de trastornos: Psicosis bloquea los receptores;
Psicoestimulantes trastornos de hiperactividad.
Se dividen en:
D1: Incluye D1 Y D5, al activarse promueven concentracin de AMPc
D2: Incluye D2, D3, y D4, al activarse inhiben concentracin de AMPc

Serotoninrgicos: Receptores 5-HT o S, asociados a protenas G y canales ligados a iones. En SNC
y perifrico. Medan neurotransmisin excitatoria e inhibitoria. Activados por serotonina, que es
su ligando natural.
Modulan liberacin de glutamato, GABA, DA, A, NA y Ach

Modulacin de hormonas como oxitocina, prolactina, vasopresina, cortisol, corticotropina y
sustancia P.
Modulacin de diversos procesos biolgicos y neurolgicos: agresin, ansiedad, apetito, cognicin,
aprendizaje, memoria, estado de nimo, nusea, sueo, termorregulacin
Objetivo de una variedad de frmacos: antidepresivos, antipsicticos, anorexignicos,
antiemticos, procinticos, antimgraosos, alucingenos.

Canales inicos

Protenas transmembrana que contienen poros acuosos que al abrirse permiten el paso selectivo
de iones especficos a travs de las membranas celulares, controlan el paso de iones y por tanto el
gradiente electroqumico a travs de la membrana celular.

Canales de Na
+
: La fase rpida de la despolarizacin del potencial de accin y de las clulas
nerviosas y musculares, depende de la entrada de Na
+
a travs de canales activados por cambios
de voltaje, esta entrada de Na
+
produce una despolarizacin del potencial de membrana que
facilita la apertura de ms canales de Na
+
y permite que se alcance el potencial de equilibrio para
este in en 1-2mseg.

Canales de Ca
+2
: En las clulas en reposo la concentracin intracelular de Ca
+2
es 20, 000 veces
menor que su concentracin en el medio extracelular. El interior de la clula es electronegativo
(50-60mV), es decir que existe un gradiente electroqumico que favorece la entrada de iones Ca
+2

en la clula. Sin embargo en una clula en reposo, la membrana celular es muy poco permeable al
Ca
+2
, por lo que la entrada del mismo a favor de este gradiente es reducida. Durante la activacin
celular, la concentracin intracelular de Ca
+2
aumenta como consecuencia de la entrada de Ca
+2

extracelular a travs de la membrana por los canales voltaje-dependientes.

Regula procesos biolgicos:
Gnesis del potencial de accin y duracin de este
Acoplamiento excitacin-contraccin
Liberacin de neurotransmisores, hormonas y factores de crecimiento
Sinaptognesis, osteognesis, procesos de diferenciacin celular, hipertrofia y remodelado

Control farmacolgico del sueo y ansiedad

Activadores de receptores GABAA. Benzodiazepinas ansiolticas: Alprazolam, Diazepam

Alprazolam

Elemento de las triazolo 1,4-benzodiazepinas. Cinco veces ms potente que el diazepam. Con
buena actividad ansioltica, sedante, miorrelajante y anticonvulsiva. Ha demostrado tener cierta
capacidad antidepresiva, sin embargo no debe utilizarse como monoterapia para tal fin. til en
ataques de pnico de diversa etiologa.

Acta sobre receptores de membrana especficos, lo cual aumenta o facilita la accin inhibitoria
presinptica y postsinptica de GABA, especialmente en la formacin reticular ascendente. Su
accin agonista sobre receptores benzodiacepnicos abre el canal y facilita el paso de iones Cl- a
travs de la membrana, lo que ocasiona hiperpolarizacin postsinptica y disminucin de la
excitabilidad neuronal.

Farmacocintica. Absorcin rpida a travs de la mucosa gastrointestinal. Cmax 1-2h. Distribucin,
atraviesa la barrera placentaria y se excreta en leche materna. UPP 80%. Metabolismo extenso por
hgado, por oxidacin e hidroxilacin, generando metabolitos inactivos que se eliminan en la orina.

Usos teraputicos. Ansiedad, crisis de pnico sin y con agorafobia.

Efectos adversos. Ataxia, depresin, vrtigo, confusin, desorientacin, dificultad para
concentracin. Al parecer es la nica benzodiacepina que provoca una reaccin maniaca,
sobretodo en pacientes con antecedentes de psicosis. Produce tolerancia y dependencia fsica y
psquica.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad a las benzodiacepinas, intoxacacin alcohlia, coma,
choque, abuso de frmacos, farmacodependencia, epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas,
psicosis, hipoxia cerebral, edema cerebral, glaucoma de ngulo estrecho, porfiria, insuficiancia
heptica o renal.

Interacciones. Aumenta los efectos depresores de fenotiazinas, opioides, barbitricos, alcohol,
antidepresivos tricclicos, anestsicos generales. Los anticidos disminuyen su absoracin.

Presentaciones farmacuticas. Tabletas y tabletas de liberacin prolongada.
Va de administracin. Oral con deglucin.
Categora de seguridad en el embarazo: D

Diazepam

Frmaco prototipo de las benzodiacepinas. Acta principalmente sobre sistema lmbico (ncleo
amigdalino, hipocampo y septum). Acta con agonistas del receptor benzodiacepnico, activando
al receptor GABA, generando disminucin de la actividad neuronal.

Farmacocintica. Cmax 30-60 minutos (Oral), 15min (IM), 5min (IV). Distribucin amplia en el
organismo. Metabolismo por biotransformacin en el hgado, se generan 3 metabolitos activos:
desmetildiazepam, tamazepam, oxazepam. UPP 98%. t
1
/
2
20-70h.

Usos teraputicos. Tratamiento por el sndrome de abstinencia alcohlica, ansiedad, insomnio,
espasmo muscular, estado epilptico.

Efectos adversos. Frecuentes: Ataxia, vrtigo, somnolencia. Poco frecuentes: confusin. Raros:
cefalea, disartria, aumento de las secreciones bronquiales o salivales, nuseas, glaucoma de
ngulo estrecho.

Contraindicaciones. Similares a las del alprazolam.
Categora de seguridad en el embarazo: D
Presentaciones farmacuticas. Tabletas, comprimidos y solucin inyectable
Vas de administracin. Oral, IM, e IV.


Benzodiazepinas hipnticas: Triazolam, Bromazepam, Clonazepam

Triazolam

Benzodiazepina de accin ms corta en la prctica clnica, con t
1
/
2
2.3h, por lo que su nico eso es
como hipntico. Su efecto hipntico se atribuye a que acta sobre receptores de membrana
especficos, lo cual aumenta o facilita la accin inhibidora presintica y postsintica del GABA.

Farmacocintica. Absoracin rpida a travs de la mucosa gastrointestinal. Cmax 2h. UPP
significativa. Metabolismo en hgado. Eliminacin en orina y heces. t
1
/
2
1.5-5.5h.

Usos teraputicos. Insomnio con dificultad para iniciar el sueo y despertares frecuentes durante
la noche.

Efectos adversos. Somnolencia, aturdimiento, mareo, cefalea, incoordiancin muscular, nusea,
vmito, dolor abdominal, confusin, terrores nocturnos, insomnio. Puede desencadenar
trastornos psicticos en dosis altas.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad a las benzodiacepinas, EPOC, depresin mental grave,
intoxicacin etlica, embarazo y lactancia, Los pacientes de la tercera edad y pacientes dbiles son
ms susceptibles a sus efectos depresores.
Categora de seguridad en embarazo: X
Presentaciones farmacuticas. Tabletas va oral

Bromazepam

Acta sobre receptores de membrana, lo que aumenta o facilita la accin inhibitoria presinptica o
postsinptica de GABA, especialmente en la formacin reticular ascendente. Excelente
benzodiacepina ansioltica y miorrelajante, por lo que es til en trastornos para la ansiedad.

Farmacocintica. Absorcin con facilidad en mucosa gastrointestinal. Cmax 30-60min. Metbolismo
amplio por hgado, genera varios metabolitos. Eliminacin por orina. T1/2 8-20h.

Usos teraputicos. En estados de ansiedad y de ansiedad con neurosis. No ha sido aprobado para
uso teraputico en nios ni en adultos.

Efectos adversos. Ataxia, depresin, vrtigo, confusin, somnolencia, dificultad para concentrarse,
amnesia, fatiga, irritabilidad, agitacin psicomotriz, trastornos de la lbido. Administracin
repetida, mayor a tres meses puede desencadenar tolerancia, dependencia fsica y psquica.

Contraindicaciones. Iguales a las otras benzodiacepinas.
Presentaciones farmacuticas. Tabletas y comprimidos, va oral.

Clonazepam

Benxodiazepina de accin media larga utilizada en el tratamiento de epilepsia, en especial
mioclonas. En el tratamiento de los trastornos mentales ha resultado tener amplia aceptacin
debido a su vida media larga, efecto ansioltico, miorrelajante, proporciona un eficaz alivio de los
sntomas de los trastornos de ansiedad y en el insomnio. Es de las benzodiacepinas ms potentes
que se utilizan en la prctica clnica, siendo 10 veces ms potente que el diazepam. Su efecto se
atribuye a que aumenta el efecto del GABA.

Farmacocintica. Cmax 60-120min. Metabolismo en hgado por reduccin a 7-amino y a
metabolitos hidroxilados que son inactivos.

Usos teraputicos. Trastorno de pnico, tratamiento anticonvulsivante.
Efectos adversos. Tolerancia, por lo que no es aconsejable utilizarse como monoterapia ni
periodos prolongados. Todas las benzodiacepinas pueden ser objeto de fin suicida. Sobredosis,
efecto ms grave, depresin bulbar: ocasionando depresin respiratoria. Antdoto: flumazemil.

Efectos adversos. Dificultad para concentrarse, debilidad muscular, excitacin paradjica,
somnolencia e incoordinacin muscular.
Categora de seguridad en el embarazo: D
Presentaciones farmacuticas. Tabletas y gotas, va oral.