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INTRODUCCIN
El trmino cncer abarca un grupo de trastornos genticos, capacitando a la o las
clulas portadoras de estos trastornos una proliferacin desmedida que ignora los
patrones de crecimiento presentes en el ambiente circundante.
Si bien en el organismo humano existe un control que mantiene un equilibrio
entre las tasas de crecimiento de las clulas nuevas y la muerte de las clulas viejas
(apoptosis), el cncer es una patologa que logra evadir tal control, permitiendo que
una clula crezca y se reproduzca de manera descontrolada.
Para la mayora de las personas el trmino cncer es sinnimo de tumor, y ambas
palabras se asocian con una enfermedad que da lugar a una temible situacin personal
o familiar. Sin embargo, el significado mdico de la palabra tumor no se corresponde
con esta visin. Estrictamente, la palabra tumor designa cualquier crecimiento anormal
de clulas, ya sean de caractersticas malignas o benignas. Las inflamaciones, como
sucede cuando se generan abscesos, la acumulacin de sangre fuera de los vasos
sanguneos con la aparicin de hematomas, las malformaciones congnitas y tambin
el aumento en la frecuencia con que determinadas clulas se reproducen, son algunas
de las causas que dan origen a un tumor. Esta ltima condicin se define con el
trmino neoplasia (palabra proveniente de neo, nuevo, agregado y plasia proliferacin)
referida a un proceso cuyo resultado (el tumor) se agrega a las estructuras normales.
Las neoplasias se catalogan bsicamente en dos grupos: benignas y malignas. En
las neoplasias benignas, las clulas se dividen lentamente, son parecidas a las
normales, los tejidos mantienen su disposicin ordenada y el tumor est siempre
restringido a la zona donde se inici la proliferacin, presentando un lmite neto con
los tejidos que lo rodean. Por el contrario, en las neoplasias malignas las clulas se
dividen rpidamente y son poco diferenciadas remedando slo vagamente a las clulas
de los tejidos normales.
En este caso las clulas se infiltran e invaden los tejidos adyacentes, dando lugar
a la aparicin de metstasis, esto es, pequeos focos tumorales en otros lugares del
organismo.
Sin tratamiento alguno, las neoplasias malignas terminan destruyendo el
organismo en el que se desarrollan. Este tipo tumoral corresponde al conjunto de
enfermedades que se agrupan bajo la denominacin de cncer.
En el cncer se produce la proliferacin descontrolada de las clulas que han
escapado al crecimiento en armona con el resto del organismo. Sus causas residen en
los complejos procesos que regulan la proliferacin y diferenciacin celular.
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Es por este motivo que, en la actualidad, los investigadores concentran sus
esfuerzos sobre todo en los procesos moleculares involucrados en el desarrollo y
expansin de los diferentes tipos de cncer.
El cncer ocupa el segundo lugar en frecuencia como causa de muerte a nivel
global, ya que slo es superado por enfermedades cardacas. Se estima que hay ms
de 10 millones de casos nuevos por ao en el mundo y que en el mismo perodo, ms
de 7 millones de muertes son causadas por esta enfermedad.
Existen diversos tipos de carcingenos o factores determinantes que favorecen la
transformacin maligna. Se cree que 85% de los cnceres se relacionan con el medio.
Son cientos los productos qumicos con capacidad carcinognica que nos afectan
a travs del aire, el agua y la dieta. Su importancia es crucial, puesto que muchos de
ellos se relacionan con los hbitos personales y las exposiciones profesionales.
Mediante el uso de medicamentos no txicos que corrigen el comportamiento
anmalo de las clulas cancerosas, y una nueva generacin de vacunas oncolgicas,
sera posible combatir focos residuales de la enfermedad.
Aunque hoy en da, existen mtodos convencionales para el tratamiento de esta
enfermedad, se estn realizando estudios para obtener nuevos medicamentos ms
efectivos y menos txicos de uso prolongado, que se adicionaran a las terapias
preexistentes.












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BASES GENTICAS Y MOLECULARES DEL CNCER
El cncer es un fenmeno multifactorial de desarrollo aleatorio, en el cual se ven
implicados factores externos e internos para su final expresin. Los factores externos
involucrados se pueden dividir en dos: los que actan como iniciadores y los
promotores. Los iniciadores actan produciendo un dao directo sobre el DNA siendo
estos de diferentes tipos; qumicos los cuales por lo general producen cambios locales
en la secuencia de nucletidos; radiacin ionizante que lleva a roturas del cromosoma
y translocaciones; los virus de RNA que actan introduciendo su genoma a la clula
husped.

FACTORES EXTRNSECOS
Los factores extrnsecos o ambientales se han asociado con el desarrollo del
cncer desde hace mucho tiempo el primero en observar este fenmeno fue el
cirujano britnico Percival Pott quien en 1775 describe la relacin existente entre los
limpiadores de chimeneas, los cuales estaban expuestos al holln y el desarrollo de
cncer en la cavidad nasal y en la piel del escroto. Desde entonces se han descrito
diferentes tipos de agentes involucrados en el desarrollo del cncer, siendo estos:
qumicos, fsicos o biolgicos, de esta forma se han descrito hasta el momento algunas
relaciones claras entre los agentes ambientales y la generacin de un determinado tipo
de cncer.
Los factores externos involucrados se pueden dividir en dos: los que actan
como iniciadores y los promotores. Los iniciadores actan produciendo un dao
directo sobre el DNA siendo estos de diferentes tipos; qumicos los cuales por lo
general producen cambios locales en la secuencia de nucletidos; radiacin ionizante
que lleva a roturas del cromosoma y translocaciones; los virus de RNA que actan
introduciendo su genoma.
Los promotores, al igual que los iniciadores, son factores qumicos, fsicos o
biolgicos que pueden o no tener un efecto directo sobre el DNA; pero se diferencian
de los iniciadores por ser incapaces de generar cncer por si solos, pues estos factores
promotores actan principalmente aumentando la divisin celular, ya sea por
estmulos directos sobre el DNA o por el estimulo de las seales de transduccin sobre
las protenas quinasa C que aumentan la divisin celular.
Los factores externos, ya sean iniciadores o promotores, requieren de unas
caractersticas propias del individuo para desarrollar el cncer, ya que cada persona
tiene mecanismos de defensa con los cuales trata de eliminar del cuerpo estas noxas
ambientales.


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FACTORES INTRNSECOS
Entre los factores intrnsecos que intervienen en el desarrollo del cncer
encontramos: las enzimas encargadas de detoxificar los factores externos las cuales
son el citocromo P450, glutation transferasa y a N- acetil tranferasa, que dependiendo
de su eficacia una persona va a ser ms o menos susceptible a ciertos factores
externos, para el posterior desarrollo del cncer. El otro grupo de factores intrnsecos
responsables del desarrollo del cncer son las alteraciones en los genes de supresin
tumoral y los protoncogenes, los cuales son genes involucrados en la regulacin del
ciclo celular.
La mayora de los protoncogenes codifican mecanismos enzimticos encargados
del comportamiento social de la clula y receptores de seales de su entorno que
empuja a la clula a dividirse.
Cuando ocurre una mutacin en un proto-oncogen, se produce un encogen, el
cual estimula la clula a dividirse sin importar las restricciones de su entorno celular.
Los mecanismos por los cuales un proto-oncogen se convierte en oncogen son varios,
pero en general se pueden resumir como cualquier fenmeno que aumente la
actividad de la enzima que codifica, o la cantidad de la misma o ambas
De esta forma se puede producir una ganancia de funcin de genes tales como
Ras, Bcl2, Cmic, Cfas, CDk4, cilicnaD catenina, etc, los cuales al ganar funcin,
estimulan a la clula a entrar en el ciclo celular, en donde la alteracin de uno solo de
los alelos es suficiente para que se genere alteracin en el ciclo celular lo que muestra
el comportamiento dominante de los oncogenes.
Otro tipo de genes alterados en el cncer son los supresores tumorales (onco-
supresores) los cuales tienen como funcin frenar el proceso de divisin celular. A
diferencia de los oncogenes, los supresores tumorales tienen caractersticas recesivas,
de tal forma que para que exista un compromiso de sus productos es necesaria la
alteracin de ambas copias. Los supresores tumorales tienen funciones muy
importantes, que les permiten frenar el ciclo celular cuando existen alteraciones en la
replicacin de DNA para de esta forma darle tiempo a la maquinaria de correccin para
que solucione el problema o de lo contrario enviar a la clula a apoptosis. Uno de los
principales supresores estudiados y que se encuentran relacionados con
aproximadamente el 50% de los tumores, es P53, el cual tiene como funcin activar
frenos de seguridad de la proliferacin celular y activar genes que tambin actan
como supresores.


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Otro supresor ampliamente estudiado es Rb, el cual se identifico que se
relacionaba con el retinoblastoma y se ha descrito ultmate implicado como factor
adyuvante en muchos tumores. Esta protena acta de manera diferente cuando se
encuentra activa o inactiva dependiendo de si est o no fosforilada.
Cuando est inactiva, (desfosforilada) la protena se une a una protena
reguladora de genes, permitiendo de esta forma la libre trascripcin. Cuando se
encuentra activa (fosforilada) libera a la protena reguladora, permitindole que acte
frenando los procesos de trascripcin. Otros genes supresores son P21, P16, E2f, Bas, E
caderina, APC etc, que actan de forma similar.
Las diferentes formas por las cuales se puede expresar finalmente una alteracin
en un supresor tumoral que acta de forma recesiva son limitadas, y requiere que en
una misma clula se encuentren mutados sus dos alelos, por esta razn es poco
probable que de manera incidental se desarrolle una mutacin en un gen y
posteriormente otra mutacin en el alelo opuesto de la misma clula y que
comprometa el mismo gen anteriormente mutado.
De esta forma lo que podra predisponer a este evento seria que una persona
mantenga un estado portador en donde teniendo una alteracin gentica heredada de
un gen supresor en todas sus clulas somticas, y al mutar alguna de estas clula por
azar puede comprometer el orto gen supresor, llevando a la clula a la paridad de los
mecanismos de control celular.
Los mecanismos por los cuales una clula puede perder su otro gen son varios,
los ms comunes son: prdida completa del cromosoma bueno, duplicacin del
cromosoma afectado, conversin gentica, delacin y mutacin puntual.
Cabe explicar que una sola alteracin de estas no es suficiente para el desarrollo
del cncer, puesto que es necesario la acumulacin de fallas genticas para el
desarrollo del mismo, y dependiendo de la combinacin del tipo de falla que tenga un
cncer y del tipo de clona ser diferente la evolucin de la enfermedad.
Del completo entendimiento de estas alteraciones, depende el desarrollo de
medidas teraputicas lgicas, que acten sobre los mecanismos moleculares alterados,
para el desarrollo de tratamientos ms efectivo frente a la enfermedad. Muchos de los
adelantos frente a la lucha contra el cncer han surgido a travs del estudio de los
onco-supresores y proto-oncogenes permitiendo de esta forma controlar los
mecanismos moleculares alterados en el cncer.
Principalmente a travs de los adelantos en la terapia gnica que abre un nuevo
campo de posibilidades frente al tratamiento no solo de enfermedades como el cncer
sino de muchas otras enfermedades que tienen como principio una alteracin
gentica.
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SURGIMIENTO GENTICO DEL CNCER
El origen del cncer se ubica en el ADN celular. Todas las clulas normales
poseen genes cuya informacin regula y determina todas las funciones celulares, entre
otras, el crecimiento y la diferenciacin celular. A los genes involucrados en estas
funciones se los conoce como protooncogenes y su integridad es primordial para el
funcionamiento normal de los tejidos. El desarrollo y la acumulacin de varias lesiones
genticas en el ADN celular provocan la alteracin de las funciones de regulacin de
estos protooncogenes.

En consecuencia, estos genes mutados, conocidos como oncogenes, le confieren
a la clula propiedades nuevas que la capacitan para proliferar de manera diferente al
resto de las clulas normales, dotndolas con caractersticas erosivas e invasivas.



CARACTERSTICAS BIOLGICAS GENERALES DE LAS CLULAS
NEOPLSICAS
Pese a sus diferencias individuales, las clulas cancerosas comparten algunas
caractersticas, tanto celulares como de comportamiento. En las clulas neoplsicas se
ve alterada la membrana celular, lo que afecta el desplazamiento de lquido hacia el
interior y el exterior de la clula. La membrana contiene, adems, antgenos de
especificidad tumoral, en virtud de los cuales la clula resulta inmunolgicamente
diferente de todas sus predecesoras normales. Su ncleo suele ser grande e irregular.
Los nuclolos, estructuras que contienen el ARN celular, aumentan de tamao y
nmero, por la mayor sntesis de dicho cido.
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Ahora bien, para comprender la historia natural del cncer se deben conocer
algunos rasgos biolgicos caractersticos e indispensables para el crecimiento y
desarrollo de las clulas neoplsicas. Por un lado, presentan una caracterstica comn,
la clonalidad.


sta debe entenderse como un proceso dinmico. En el desarrollo de una
neoplasia, el genotipo y el fenotipo tumorales no son constantes, sino que presentan
cambios evolutivos, como por ejemplo su capacidad de invasin local, de producir
metstasis, sus cambios de antigenicidad y la resistencia farmacolgica a citostticos.
Cabe citar tambin que las clulas cancerosas son ms mviles que las normales del
mismo tipo citolgico. La migracin de las clulas neoplsicas es ms rpida y repetida.
Por otra parte, se encuentra la alteracin de la diferenciacin celular. En este proceso,
conocido como desdiferenciacin o anaplasia, los tumores no conservan la
arquitectura tisular normal, aunque tiendan a imitar histolgicamente al tejido a partir
del cual se originaron. Las clulas neoplsicas presentan irregularidades nucleares y
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citoplasmticas, as como mitosis atpicas y otras anomalas que definen su grado de
anaplasia. Cuanto ms alto sea ste, peor pronstico presentar el tumor.

CRECIMIENTO
El desarrollo de la enfermedad neoplsica se caracteriza por una evolucin
polifsica que se inicia con la transformacin de una clula (o un grupo celular) que
concluye con un crecimiento descontrolado y la posible destruccin del husped. De
un hecho al otro se debe considerar una serie de procesos que responden al
crecimiento y desarrollo del tumor. En consecuencia podemos citar una etapa
subclnica, una etapa de crecimiento celular, seguida por la angiognesis tumoral, la
diseminacin a distancia (linftica o hematgena), derivando finalmente con la
metstasis.


Perodo subclnico
El diagnstico clnico del cncer suele llevarse a cabo cuando el tumor alcanza un
determinado tamao. Para ello es necesario que transcurra un lapso de tiempo
conocido como perodo subclnico. Inicialmente, la clula cancerosa tiene un dimetro
de 10 micrones (0,001 mm). En un clculo terico luego de 20 duplicaciones
aproximadamente, el ndulo tumoral tiene 1 mm de dimetro, 1 mg de peso y un
milln de clulas. Luego de 30 duplicaciones tumorales, el dimetro del ndulo alcanza
a medir 1 cm, pesar 1 gr y estar compuesto por 1.000 millones de clulas. Es posible,
en este momento, un diagnstico precoz.

Las 10 duplicaciones posteriores generan una masa de 1 kg. sta es an
compatible con la vida de husped, pero su equilibrio es altamente inestable, ya que
unas cinco duplicaciones ms provocaran un tumor de aproximadamente 35 kg. A
pesar de que siguiendo este patrn, la evolucin de un cncer abandonado a su
evolucin espontnea equivaldra al tiempo necesario para que se produzcan 40
duplicaciones, se sabe que, en realidad un tumor sufre una explosin duplicativa al
comienzo y luego esa velocidad disminuye rpidamente ya que la cantidad de clulas
que se duplican es levemente mayor a las que mueren por causas diversas. Es por eso
que este crecimiento explosivo en pocas generaciones nunca se da, debido a la cintica
de crecimiento de las clulas cancerosas.

La mitad de todo el proceso ocurre en una fase pocas veces detectable
clnicamente.




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Cintica de crecimiento de las clulas tumorales
Todas las definiciones existentes de cncer tienen como factor comn el
crecimiento anrquico de las clulas, no sujeto a las leyes normales del organismo. Sin
embargo, las clulas dentro de una masa tumoral, siguen una serie de hechos
dinmicos de crecimiento, declinacin, movimiento y control de la poblacin y del ciclo
celular. El conjunto de estos sucesos recibe el nombre de cintica celular. En cada
tumor se pueden encontrar clulas en estado de proliferacin; clulas en reposo
detenidas en G0 (fase G1 prolongada), y clulas que ni proliferan, ni pueden entrar en
el ciclo celular (clulas no divisibles), condenadas a apoptosis, pero que producen
efecto masa. En las fases iniciales del crecimiento tumoral, hay una fraccin de clulas
proliferantes, de modo que la fraccin de crecimiento es alta. Se define como fraccin
de crecimiento a la cantidad de clulas que se encuentran en ciclo celular (intervalo
entre el punto medio de la mitosis de una clula y el punto medio de la mitosis
siguiente de la misma clula) respecto a la cantidad total de clulas que integran el
tumor. A medida que el tumor adquiere mayor masa la fraccin de crecimiento
disminuye. Habitualmente, en las metstasis la fraccin de crecimiento es mayor que
en el tumor primario.

Angiognesis tumoral
Si bien estos agentes son importantes, para que el tumor pueda desarrollarse es
indispensable la creacin de una estroma que le d sustento y soporte. ste se origina
a travs de un proceso denominado angiognesis. Originalmente, el tumor se
desarrolla alimentando sus clulas con nutrientes a travs de difusin. Pero cuando la
masa tumoral alcanza un tamao determinado (prximo a los 0,5 mm), el pasaje de
nutrientes no es suficiente para alimentar a las clulas neoplsicas. Es as como se
inicia el proceso de angiognesis tumoral donde los tumores reclutan clulas
endoteliales para formar nuevos vasos.

Este es el paso clave que determina el xito o no del desarrollo tumoral. El tumor
secreta, o induce la secrecin por parte de clulas adyacentes, de una serie de factores
proangiognicos, como el VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) y el bFGF (basic
Fribroblast Growth Factor). Estas sustancias actan adems sobre un grupo de clulas
previamente reclutadas, provenientes de la mdula sea, haciendo que stas se
transformen tambin en vasos sanguneos. La vascularizacin hace que cambien las
perspectivas del tumor. Se convierte en clnicamente detectable, sintomtico, puede
hacer metstasis y, en consecuencia, aumenta su grado de malignidad.




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INVASIN Y METSTASIS
Invasin local
Inicialmente, la neoplasia crece y aumenta su tamao, invadiendo slo las
estructuras adyacentes, sin diseminarse a zonas alejadas del tumor original. La falta de
cohesin entre las clulas tumorales ayuda a explicar este proceso y la tendencia de
los cnceres a propagarse e introducirse en tejidos normales adyacentes al foco
patolgico primario.

En trminos generales, una clula tumoral tiene seis veces menor poder de
adherencia que la clula normal.

En circunstancias normales, las clulas crecen y se desplazan hasta encontrar un
obstculo, con lo que se detiene su curso y, simultneamente, la sntesis de ADN. Es
decir, la densidad celular constituye un freno para la expansin celular. Sin embargo,
las clulas cancerosas no presentan tal inhibicin, por lo que continan proliferando,
fueran cuales fueran las restricciones de presin en su lugar de desarrollo. Existe,
adems, una ausencia de gua de contacto en las clulas cancerosas. Las clulas
normales crecen siguiendo una red arquitectnica, que conserva un orden estructural
de crecimiento. Las clulas neoplsicas se desarrollan constituyendo masas
desordenadas, con la libertad de organizarse de cualquier modo.

Un factor importante que facilita la invasin local es la secrecin, por parte de las
clulas tumorales, de factores enzimticos y txicos. Los primeros actan
disminuyendo la adhesividad celular y permitiendo que productos celulares
neoplsicos penetren en las clulas normales. Adems, algunas de las enzimas
secretadas son destructoras especficas (lticas), que destruyen el tejido circundante.
La secrecin de sustancias txicas, una vez fagocitadas por las clulas normales, induce
la alteracin local y el crecimiento tumoral.

La resistencia a la invasin depende de la estructura del tejido en cuestin.
Aquellas estructuras constituidas por gran cantidad de tejido elstico, como el
cartlago, los tendones, los ligamentos, los vasos linfticos y las venas son ms
resistentes a la invasin. No ocurre lo mismo con los tejidos de sostn, los msculos y
las arterias (dotados de una menor cantidad de tejido elstico) que son invadidas con
mayor frecuencia.

Los tumores poseen diferentes caractersticas invasivas que responden a la
naturaleza de cada uno de ellos. Hay neoplasias con un alto poder de invasin local,
mientras que su capacidad de metstasis es limitada. Otros tipos de tumores, si bien
son capaces de invadir localmente, producen metstasis con gran rapidez. Pero,
tambin existen algunos tumores que presentan tanto una gran capacidad para invadir
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localmente como una metstasis precoz. Todas estas caractersticas diferenciales de
cada tipo tumoral, inciden ampliamente en el pronstico del paciente.

Cadena metastsica (metstasis)
La diseminacin y crecimiento de un nuevo foco tumoral a distancia (metstasis)
es un complejo proceso que responde a las caractersticas de las clulas tumorales de
cada neoplasia. Se calcula que aproximadamente el 0,01% de las clulas cancerosas
llegan a establecerse en un sitio distante. Las clulas que logran sobrepasar los
obstculos del sistema linftico y circulatorio, llegando a producir metstasis distantes,
son lo suficientemente hbiles y adaptables para proliferar a distancia de su origen.
Una vez que se produjo el desprendimiento y la invasin, ya sea de una va linftica o
hematgena, la clula cancerosa viaja siguiendo el flujo venoso que drena el sitio,
hasta alojarse en un rgano, donde dar origen a otros tumores. Cuando la
diseminacin es hematgena, es comprensible, que el hgado y los pulmones sean los
rganos que ms a menudo presenten focos invasivos, ya que toda el rea portal del
drenaje fluye al hgado y toda la sangre de las venas cavas llega a los pulmones.



El proceso de diseminacin comienza cuando la clula maligna se desprende del
tejido circundante. En un tejido normal, las clulas se adhieren entre s a una red
protenica que rellena el espacio entre ellas. Esta red de protenas se conoce como
matriz extracelular.

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La unin entre las clulas y la matriz extracelular es muy importante para la
supervivencia y la comunicacin celular. Una clula necesita este anclaje para llevar a
cabo sus principales funciones. Tal conexin es posible por medio de molculas de la
superficie celular llamadas integrinas, que se fijan a la matriz extracelular. Slo luego
que la clula se une a una superficie es que su ciclo reproductivo comienza. Las clulas
que no pueden hallar anclaje, no slo dejan de reproducirse y crecer, sino que entran
en apoptosis.

La detencin del crecimiento y la reproduccin de las clulas sin anclaje es una
de las defensas del cuerpo humano para conservar la integridad de los tejidos. Las
clulas normales poseen sitios especficos en los que deben permanecer a fin de
sobrevivir. Sin embargo, las clulas cancerosas pueden existir sin estar ancladas. Es
posible que en las clulas cancerosas, protenas elaboradas por oncogenes puedan
comunicar un mensaje falso en cuanto a que la clula se encuentra anclada cuando no
lo est. Esto permite que la clula cancerosa siga creciendo y reproducindose cuando
debiese llevar a cabo la apoptosis.

Invasin hematgena
Una vez que la clula cancerosa se desprende de otras y de la matriz extracelular,
debe encontrar un medio que le permita autotransportarse. La sangre es un medio
ordinario de transporte, dado que los vasos sanguneos a menudo se encuentran cerca
y ofrecen vastas oportunidades para el traslado de estas clulas. Una vez en la sangre,
la clula cancerosa tiene que combatir contra las defensas corporales e intentar
reinsertarse en un nuevo sitio. Menos de 1 de cada 10.000 clulas cancerosas supera la
circulacin para crear un tumor nuevo. La circulacin sangunea tiene una funcin
importante en determinar hacia dnde viajarn las clulas cancerosas.

stas, por lo general, quedan atrapadas en el primer paso de capilares que
encuentran en el sentido de la circulacin desde su punto de entrada. A menudo, tales
capilares se encuentran en los pulmones, dado que la sangre venosa desoxigenada que
abandona muchos rganos vuelve a los pulmones para su reoxigenacin. De los
intestinos, la sangre pasa primero al hgado, por lo que las clulas cancerosas que
abandonan los intestinos se establecern all. Los pulmones y el hgado son los dos
sitios ms frecuentes de metstasis en el cuerpo humano. Una vez en un sitio nuevo,
las clulas tienen que repenetrar la membrana basal de los vasos sanguneos y
establecerse en el nuevo tejido.

No todas las clulas cancerosas tienen los recursos para sobrevivir el recorrido
hasta otra zona corporal. Una gran cantidad de clulas cancerosas en circulacin
mueren dado que no estn equipadas para superar todo el proceso de metstasis. Las
clulas tumorales que llegan a su destino tal vez no puedan reaccionar ante factores
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orgnicos especficos, y esto tambin las elimina. Ciertos estudios llevan a concluir que
algunos tumores slo producen metstasis en rganos especficos. Tales
investigaciones muestran que si bien las clulas cancerosas pueden alcanzar todos los
rganos del cuerpo, slo poseen afinidad por algunos. Es nicamente cuando las
clulas alcanzan dichos rganos especficos que se anclan y reproducen.

Invasin linftica
Se considera a este proceso la va principal para la propagacin del cncer. A
partir de la diseminacin linftica, las clulas neoplsicas se extienden a distancia del
tumor de origen.

La propagacin ganglionar tiene comienzo con el desprendimiento de las clulas
tumorales de la neoplasia original, las cuales llegan a los vasos linfticos, debiendo
pasar a travs de la pared capilar, enfrentando la presin hidrodinmica del vaso, que
destruye a la mayora de las clulas que llegan all. Una vez que un nmero importante
de clulas malignas llegan al vaso linftico, stas son cubiertas por una capa de fibrina,
inicindose la formacin de un trombo neoplsico. Posteriormente, el trombo se
desprende de la pared del vaso, comenzando a circular. All se encuentra con nuevas
barreras. Si el trombo supera todas las dificultades, se ancla al vaso, donde comienza a
crecer.

La difusin hematgena (diseminacin de clulas cancerosas en el torrente
sanguneo) se produce generalmente luego de haber invadido por va linftica. Sin
embargo, algunos tumores invaden directamente el torrente sanguneo, sin haber
invadido los ganglios linfticos previamente.

La invasin hematgena guarda relacin con la vascularidad del tumor y las
caractersticas del tejido a invadir. Las arterias son raramente invadidas a causa de
poseer tejido elstico y muscular grueso en su estructura y una gran presin
intraarterial. Ocurre lo contrario con las venas, que son invadidas con mayor
frecuencia. Son pocas las clulas malignas capaces de sobrevivir la naturaleza
turbulenta de la circulacin arterial o con oxigenacin insuficiente. Las clulas que
logran sobrevivir a tales condiciones, son capaces de insertarse en el endotelio y atraer
fibrina, plaquetas y factores de coagulacin. El endotelio se retrae, permitiendo a las
clulas neoplsicas ingresar en la membrana basal y secretar enzimas que destruyen
los tejidos adyacentes, facilitando la implantacin.





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ESCAPE INMUNOLGICO

RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL
En el organismo se producen constantemente mutaciones genticas. stas son
detectadas y eliminadas por el sistema inmunolgico. Sin embargo, durante el
desarrollo del cncer, la clula tumoral adquiere la capacidad de evadir al sistema
inmunolgico.

En circunstancias normales el sistema inmunitario reconoce las clulas tumorales
a travs de una serie de antgenos que stas presentan en su superficie. La
metodologa para detectarlos se inicia cuando las clulas T son activadas. stas liberan
una molcula seal reclutadora de macrfagos, luego de interactuar con las clulas
tumorales. A su vez, se estimula la proliferacin de clulas T de accin citotxica (TC),
cooperadora (Th) o supresoras (Ts). A su vez, algunas linfocinas (elaboradas por los
linfocitos) destruyen o lesionan algunas clulas cancerosas, mientras que otras
movilizan clulas, como los macrfagos, para que ataquen a las clulas tumorales. Los
interferones, compuestos que produce el organismo como respuesta a las infecciones
virales, tambin poseen caractersticas antitumorales. Su funcin primaria consiste en
la inhibicin directa de la replicacin.

Los anticuerpos que sintetizan los linfocitos B, constituyen una parte importante
de los mecanismos de defensa. Es destacable, tambin, la presencia de clulas asesinas
naturales (NK), identificadas como una subpoblacion de linfocitos. Actan destruyendo
directamente las clulas tumorales o produciendo linfocinas capaces de auxiliar en la
destruccin de las clulas neoplsicas.

Antgenos tumorales
El tumor puede expresar en su superficie celular antgenos anmalos, no
encontrados en la clula normal de la que deriva. Aunque pueden expresar, tambin,
antgenos de diferenciacin de otro tipo celular surgidos durante las primeras etapas
de su diferenciacin.
Los antgenos pueden aparecer como especficos del tumor si la clula normal que
experimenta transformacin constituye slo una pequea proporcin de las clulas
normales del tejido donde surge la masa neoplsica.

Evasin inmunolgica de las clulas neoplsicas
Si bien el sistema inmunolgico humano est dotado de mecanismos que le
permiten distinguir a clulas normales de las malignas para eliminarlas, el cncer es
una enfermedad que se desarrolla gracias a su capacidad de evadir estas defensas.
Para que se desencadene una respuesta inmunolgica con desarrollo de anticuerpos y
activacin de clulas citotxicas, es necesario que, simultneamente, sean presentadas
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determinadas sustancias en la membrana de las clulas tumorales. Estas sustancias
son protenas encargadas de transmitir seales entre las clulas del sistema inmune y
tambin molculas coestimuladoras cuya funcin es la presentacin de antgenos
(funcionando como inmunomediadores). El problema se suscita porque las clulas
tumorales no exponen en su superficie ninguna de estas protenas. En consecuencia,
no se producen interleuquinas, lo que conlleva al no desarrollo de la respuesta
inmune. Debido a esta presentacin inadecuada de antgenos se produce un
fenmeno de tolerancia especfica hacia las protenas del tumor (proceso en el que se
adquiere la no reactividad hacia algunos antgenos).

Otro factor que incrementa la inmunodeficiencia del sistema frente al cncer es
la modulacin antignica. En presencia de anticuerpos, algunos antgenos tumorales
son desprendidos de la superficie celular, endocitados, modulados y redistribuidos
dentro de la membrana celular. As se eliminan los antgenos que podran ser
reconocidos por las clulas del sistema inmunolgico. En algunos tumores, el antgeno
no es eliminado de la superficie, sino que es enmascarado. Esto se debe a que ciertas
molculas logran unirse a la superficie tumoral, evitando la adherencia de los linfocitos
atacantes a los antgenos tumorales. La accin de los linfocitos atacantes tambin se
ve truncada por el desprendimiento de los antgenos de las clulas tumorales,
formando complejos con los anticuerpos.

Estos complejos pueden unirse directamente a las clulas T, evitando que
ataquen a las clulas tumorales. En la mayora de los casos, la accin de los
anticuerpos es inefectiva y, aunque no lo fuera, si se unen al antgeno tumoral luego
de que ste se desprenda de la superficie neoplsica, su efectividad resulta nula.

CARCINOGNESIS
Qu es la carcinognesis?
La transformacin cancerosa es un complejo proceso que requiere la adquisicin
de ciertas caractersticas que le permiten a la clula crecer descontroladamente. Esta
transformacin ocurre en tres fases: iniciacin, estimulacin y progresin.
En la primera etapa, los factores desencadenantes escapan al control de los
mecanismos reguladores normales y alteran la estructura gentica de una clula. Si
bien el sistema de reparacin del ADN est capacitado para revertir esta alteracin,
puede suceder que la mutacin sea de carcter permanente y, aunque no genere un
cambio espontneo, la accin de acumulacin de stas, sientan las bases para el
desarrollo de un cncer.

En la segunda fase, o estimulacin, el contacto reiterado con carcingenos
ocasiona la expresin gentica anormal transformando a los protooncogenes en
oncogenes, codificando la informacin de las clulas normales de forma equivocada.
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Ahora, los cambios producidos por las mutaciones genticas hacen que las clulas
adopten una conducta maligna. Esta fase se conoce como progresin.


Virus oncognicos
Algunos virus poseen la capacidad de actuar como carcingenos. Estos virus se
incorporan a la estructura gentica de las clulas introduciendo cambios permanentes
que sern heredados por las generaciones futuras.
De acuerdo a la molcula sobre la que actan los virus se dividen en dos grupos: virus
ADN y virus ARN.

Virus ADN: estn constituidos por ADN. Algunos miembros de esta familia viral son los
virus papova, los virus herpes y los adenovirus, entre otros. La sntesis del ADN celular
se estimulara paralelamente a la iniciacin de la sntesis del ADN viral. Las clulas
infectadas no slo modifican su crecimiento de manera permanente, sino que tambin
desarrollan nuevos antgenos. En el caso del virus herpes el ADN viral se incorpora al
genoma celular modificndolo. Esta modificacin se presenta tambin en las clulas
hijas que heredan el genoma viral. Ante una situacin de estrs sufrida por la clula, el
genoma viral se activa expresando su fenotipo infectivo, dando lugar al comienzo de la
enfermedad.
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Virus ARN: su material gentico e infectivo est compuesto por ARN. En ellos existe
una transcriptasa inversa o polimerasa ADN-ARN dependiente, que estara ausente en
los virus ARN no oncognicos. Esta polimerasa dara lugar a la sntesis del ADN de
estructura complementaria a la del ARN viral. Entonces, ste podra integrarse en el
genoma nuclear engaando a la clula para que sintetice las protenas virales como las
propias.


Tratamientos convencionales
Ciruga
La extirpacin del tejido tumoral sigue siendo la va teraputica ms utilizada. En
mucho casos, la ciruga puede ser un elemento til para el diagnstico, de manera de
obtener un fragmento de tejido considerado enfermo (biopsia), para un posterior
estudio histopatolgico y la identificacin de clulas cancerosas.
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Cuando la ciruga se utiliza como terapia, se busca eliminar el total de la masa
tumoral y los tejidos sanos circundantes a ella.

De acuerdo a la extensin del cncer se utilizan dos procedimientos diferentes.
Cuando la masa neoplsica es pequea y los mrgenes adyacentes de tejido afectado
son reducidos se proceden con una extirpacin local. Mientras que se utilizan cirugas
radicales cuando se remueve no slo el tumor primario y el tejido circundante a l,
sino que tambin estructuras adyacentes y todos los ndulos linfticos de la zona.
Cuando la posibilidad de curar el cncer es imposible, la ciruga tiene como fin mejorar
la calidad de vida del paciente eliminando las posibles complicaciones que surjan,
como lceras, obstrucciones, hemorragias, dolor o infecciones. Su objetivo principal, es
la mayor supervivencia posible del paciente. Abarca tcnicas como bloqueos nerviosos
para aplacar el dolor o reseccin tumoral para eliminar obstrucciones. Tambin es
factible que se extirpen glndulas productoras de hormonas, que podran estimular la
proliferacin tumoral.

Hormonoterapia
Si bien la hormonoterapia no es un tratamiento que se aplique de manera
independiente, es eficaz como terapia coadyuvante. Las clulas tumorales crecen
ajenas a las seales de su ambiente. La hormonoterapia pretende modificar ese estado
de homeostasis, disminuyendo los niveles del inductor hormonal tumoral, y a veces
con la administracin de hormonas exgenas que alteren la homeostasis tumoral.

Existen multitud de agentes hormonales utilizados en el tratamiento contra el
cncer. Entre stos se destacan: los estrgenos, agentes progestacionales, andrgenos,
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corticoides, antiestrgenos, acetato de megestrol, aminoglutetimida y antagonistas de
la LHRH.

Radioterapia
La radioterapia se basa en el tratamiento de la enfermedad mediante
radiaciones. Este mtodo utiliza la energa cedida por una serie de elementos
radioistopos, aparatos de rayos X, etc. stos transfieren energa para la destruccin
hormonal. De acuerdo a la ubicacin de la zona a irradiar, la radioterapia puede ser
interna o externa.

En general, se utiliza como mtodo coadyuvante de otros tratamientos (con
excepcin de cnceres en estados en extremo tempranos), ya que se utiliza para
reducir tumores y convertirlos en operables o post-ciruga, para erradicar cualquier
foco posible de metstasis o diseminacin. Se utiliza tambin con fines paliativos para
aliviar los sntomas de la enfermedad metastsica, en especial cuando la enfermedad
se ha propagado al cerebro, huesos o tejidos blandos. La radiacin ionizante rompe las
molculas de ADN, ocasionando la muerte de las clulas. Si sta no se repara, la clula
muere de inmediato o lo hace cuando intenta dividirse en la mitosis.

Las clulas son ms vulnerables a los efectos de la radiacin durante la sntesis
de ADN y la divisin celular, es por ello que, al igual que la quimioterapia, los tejidos
afectados son los que se encuentran en alta proliferacin, como la mdula sea, tejido
linftico, epitelio gastrointestinal y gnadas. Los tejidos de proliferacin ms lenta o
inactivos son relativamente radiorresistentes y abarcan msculos, cartlago y tejidos
conectivos.

Quimioterapia
La quimioterapia consiste en la aplicacin de medicamentos citostsicos
agresivos con el fin de destruir las clulas tumorales. Este mtodo acta sobre las
clulas en proliferacin, deteniendo la divisin celular y provocando su destruccin.
Un porcentaje dado de las clulas tumorales (20 a 99% de acuerdo con la dosis) se
destruye cada vez que el antineoplsico entra en contacto con el tumor. Se precisan
dosis repetidas de ste durante un perodo prolongado para lograr la regresin del
cncer. Su erradicacin completa es casi imposible, pero la eliminacin de la mayor
cantidad de clulas posibles es necesaria para que las residuales sean eliminadas por
otros mtodos.

Las clulas que se reproducen aceleradamente en un tumor (fraccin activa) son
las ms sensibles a los efectos de la quimioterapia, en tanto las que no estn en
divisin, pero son capaces de estarlo en el futuro, son las menos sensibles y, por
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consiguiente, las ms peligrosas. Es as que se requiere la destruccin de stas para
erradicar completamente la neoplasia.

Muchos tratamientos combinan frmacos con distintos blancos moleculares,
aumentando as el nmero de clulas tumorales vulnerables que se destruyen durante
el tratamiento. Sin embargo, y a pesar de la toxicidad de la quimioterapia sobre las
clulas, este tratamiento no diferencia entre clulas normales en crecimiento y clulas
malignas en crecimiento, por lo que ejerce su accin sobre ambas. De esta forma se
producen efectos colaterales en el organismo del husped, que pueden ser temporales
o crnicos. Las clulas con proliferacin acelerada son las ms susceptibles a las
lesiones que causan los frmacos quimioteraputicos. As, los epitelios con mayor
renovacin son ms sensibles a los efectos de la quimioterapia, por lo que son
comunes la estomatitis y la anorexia.

Casi todos los agentes quimioteraputicos deprimen la funcin de la mdula
sea, reduciendo el nmero de leucocitos, eritrocitos y plaquetas o trombocitos,
adems de agravar el peligro de infecciones y hemorragias. La cada del nmero de
estas clulas es la razn comn para limitar la dosis de agentes quimioteraputicos.
Para contrarrestar estos efectos colaterales, se suelen administrar, luego de la
quimioterapia otros agentes que estimulan la produccin de leucocitos. Dichos
factores aminoran los episodios infecciosos y la necesidad de antibiticos, al tiempo
que permiten el uso cclico ms pertinente de la quimioterapia sin necesidad de
reducir la dosis.

Vacunas en desarrollo
Vacunas de polisacridos
Las diferentes estructuras de eptopes constituidos por molculas de hidratos de
carbono particulares, una vez que se disuelven en agua, pierden su estabilidad y se
establece un equilibrio conformacional con lo cual, disminuyen sus capacidades
inmunognicas. Recientemente, estos inconvenientes se han llegado a resolver,
mediante la conjugacin qumica del polisacrido antignico a pptidos, o formacin
de preparados glicoproteicos que garantizan la linfocito T-dependencia.

Vacunas de sntesis peptdica
Cuando se conoce la identidad de los antgenos protectores, las vacunas pueden
consistir en preparaciones purificadas de esas molculas. Las principales ventajas de
las molculas peptdicas con propiedades inmunognicas radican en que sus
estructuras son simples, ya que representan un solo eptope para los receptores de
estmulo de los linfocitos B, o para los determinantes antignicos de los linfocitos T.
Adems carecen de eptopes y de determinantes antignicos biolgicamente
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indeseables, por lo que en s mismos no tienen los riesgos de poder dar lugar a ningn
trastorno de naturaleza autoinmune.

Vacunas anti-idiotipos
En algunos casos tales como el de los rinovirus, que desarrollan una importante
variacin antignica, es extraordinariamente difcil encontrar una vacuna que sea
eficaz frente a la infeccin causada por ellos. Por otra parte, cuando los receptores son
antihiginicamente homogneos, es posible disear un anticuerpo que se fije
fuertemente al receptor, previniendo de esta forma la infeccin. Las vacunas anti-
idiotipos, en estos casos, al menos tericamente, podran inducir respuesta
inmunitaria que imitara al receptor, y se uniera al agente infeccioso en el sitio de
fusin de ellos, y as sucede en muchos casos.

Vacunas de ADN recombinante
La tecnologa de ingeniera gentica del ADN recombinante permite, en general,
preparar cualquier secuencia proteica natural o imaginaria, en una gran variedad de
sistemas in vivo (levaduras, bacterias, virus, clulas de insectos, cultivos celulares de
mamferos). La expresin de genes que contienen la informacin que conduce a la
expresin de antgenos deseados, se ha convertido en el mtodo ms prctico y limpio
de conseguir vacunas puras.





















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BIBLIOGRAFA

lvarez, C. A., R. D. Chacn y R. A. Estvez (1978), Oncologa Clnica, Ediciones
Universidad del Salvador.
Bare, B. G. y S. C. Smeltzer (1998), Enfermera medicoquirrgica de Brunner y
Suddarth, vol. I, octava ed., McGraw-Hill Interamericana.
Berg, L. R., D. W. Martin y E. P. Solomon, Biologa, quinta ed.
Daz Rubio, M., D. Espinos, Tratado de Medicina Interna, vol. II, Editorial
Panamericana.
Rozman, C., P. F. Valenti (1988), Medicina Interna, onceava ed., Ediciones
Domina.
Stites, D. P. y A. I. Ten Inmunologa bsica y clnica, sptima ed., Editorial El
Manual Moderno.
BIOLOGIA MOLECULAR DE LA CLULA tercera edicin Alberts Bruce, et al
editorial OMEGA 1996
PATOLOGIA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL Robbins sexta edicin Ramzi S. Cotran
et. Al editorial Mc Graw-Hill 1999
BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR PARA CIENCIAS DE LA SALUDJ. A Lozano
et.al; Mc Graw-Hill 2 edicion 2000
BIOLOGIA CELULAR Y MOLECUALR Gainesville et al; Mc Graw-Hill 1998