FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 1

Mg. W. Sagstegui G.

Material 05

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

(Nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID)
Los AINES constituyen un grupo heterogneo de sustancias, a menudo sin relacin
qumica alguna (aunque muchos de ellos son cidos orgnicos) tiles en el tratamiento
sintomtico de la inflamacin, inhibiendo la sntesis de prostaglandinas; se incluyen en
esta clase los inhibidores selectivos de la COX-2.
Poseen propiedades de suprimir los SIGNOS Y SNTOMAS de la inflamacin, pero
algunos adems tienen propiedades analgsicas y antipirticas.
SIGNOS: evidencia objetiva de enfermedad o estado que el mdico reconoce o
provoca.
SNTOMAS: toda manifestacin subjetiva de enfermedad o estado que el mdico
reconoce o interpreta.
La inflamacin, es una reaccin especialmente del tejido conectivo y vascular frente a
cualquier estmulo nocivo que pueda amenazar al hospedador, esta puede variar
desde una reaccin localizada hasta una respuesta compleja que puede afectar al
organismo. Los agentes lesivos pueden ser: infecciones, anticuerpos (agresin por
antgenos virales, bacterianos, protozoarios o micticos) o lesiones fsicas. Esta
reaccin es con la finalidad localizar y destruir al agente patgeno que produce el
dao celular.
Histolgicamente se caracteriza por lesiones degenerativas, hiperemia
(acumulacin de sangre), estasis (estancamiento de sangre o de otro lquido),
alteracin sangunea y varios tipos de exudados.

En un proceso inflamatorio se pueden diferenciar tres etapas cronolgicas precisas:
1. Una fase aguda, que se caracteriza por vasodilatacin local y transitoria, y
mayor permeabilidad capilar. Por liberacin de histamina y serotonina como
respuesta a la lesin celular;
2. Una fase subaguda tarda, caracterizada por infiltracin de leucocitos y clulas
fagocticas; hay liberacin de cininas y
3. Una tercera fase proliferativa crnica en que hay degeneracin y fibrosis
hsticas; se liberan prostaglandinas y a la vez se da una migracin de leucocitos
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 2
Mg. W. Sagstegui G.

hacia el lugar de la inflamacin.
La estimulacin de las terminaciones nerviosas por las sustancias liberadas, as como
el edema por compresin tisular va a producir dolor, pudiendo as mismo intervenir la
acidez local.
La reaccin inflamatoria clsica consiste en Calor, dolor, rubor (enrojecimiento) y
tumefaccin (hinchazn).

Como podemos ver la inflamacin es una reaccin elemental frente a una agresin y es
necesario para la supervivencia, por lo tanto se puede decir que la inflamacin es una
respuesta protectora normal y esencial frente a cualquier estmulo nocivo, pero muchas
veces dicha reaccin puede ser muy excesiva y es capaz entonces de producir dao,
por lo que necesario frenar el proceso inflamatorio que puede lograrse mediante las
drogas antiinflamatorias.

Como respuesta a la inflamacin se liberan los llamados mediadores de la inflamacin:
serotonina, histamina, linfocinas, prostaglandinas, migracin de leucocitos. Sustancias
lentas de la anafilaxia, enzimas lisosmicas. Se les llama AUTACOIDES: sustancia
orgnica especfica, formada por clulas de una glndula endocrina y que pasa a la
circulacin general para producir sobre otros rganos, efectos similares a las obtenidas
por drogas.
Estas sustancias se liberan en 3 fases: (Resmen)
1 fase: se libera histamina y serotonina.
2 fase: se libera cininas: leucocininas, sutancias de la anafilaxia, linfocinas y enzimas
lisosmicas.
3 fase: se libera prostaglandinas, asociado con la migracin de leucocitos.
La lesin celular que acompaa a la inflamacin produce liberacin de enzimas
lisosomales de los leucocitos por una accin sobre las membranas celulares;
posteriormente las fosfolipasas liberan AC. ARAQUIDONICO, a partir de compuestos
precursores. La ciclooxigenasa convierte el Ac. Araquidnico en ENDOPEROXIDOS,
que poseen actividad biolgica de corta duracin. Estos compuestos se convierten con
rapidez en PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS.
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 3
Mg. W. Sagstegui G.

Las lipooxigenasas son enzimas que convierten el Ac. Araquidnico en
LEUCOTRIENOS, los cuales tienen un efecto QUIMIOTACTICO (permite atraer u
orientar a clulas) sobre los eosinfilos, neutrfilos y macrfagos, y promueven la
BRONCOCONSTRICCION Y LA PERMEABILIDAD VASCULAR. Katzum, pg. 411.

En el sitio de lesin tisular tambin se liberan: cininas e histamina, as como
componentes de complemento y otros productos de leucocitos y plaquetas. La
estimulacin de las membranas de neutrfilos, produce RADICALES LIBRES
DERIVADOS DEL O
2
. El anin superxido se forma por reduccin del O
2
, y puede
estimular la produccin de otros molculas reactivas, como H
2
O
2
y radicales Oxidrilo
HO. La interaccin de estas sustancias con Ac. Araquidnico genera factores
quimiotcticos, lo que perpeta el proceso inflamatorio.

Dentro de los estados inflamatorios encontramos a las enfermedades reumticas
que afectan a una gran nmero de personas como la gota o artritis gotosa, que es un
estado inflamatorio que se caracteriza por un nivel anormalmente elevado de ion urato
en la sangre y a menudo de cido rico en la orina. Se presenta una respuesta
inflamatoria tanto aguda como crnica, tras la deposicin de pequeos cristales
aciculares de urato monosdico monohidratado en las articulaciones o los tejidos. La
elevacin de concentracin extracelular puede originarse tanto por su descenso en la
excrecin urinaria como por un aumento en la formacin metablica de urato.
En la actualidad los frmacos empleados para esta enfermedad los podemos
clasificar como antigotosos y uricosuricos.

Los antiinflamatorios (AINES), mayormente inhiben in vivo la sntesis de PG. Y
tambin suprimen la migracin de leucocitos.

ACCIONES BIOQUIMICAS DE LOS ANTIINFLAMATORIOS.- (Resumen)
1 Inhiben la formacin de mediadores qumicos inflamatorios: histamina, serotonina,
prostaglandina y cinina.
2 Moderan la actividad de las proteasas inflamatorias.
3 Inhiben la fosforilacin oxidativa privando de esta manera al tejido inflamado de la
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 4
Mg. W. Sagstegui G.

accin del ATP.(Por el ATP en una inflamacin hay calor).
4 Desplazan pptidos antiinflamatorios a partir de la albmina.
5 Hiperpolarizan las membranas neuronales, especialmente en el medio cido del
tejido inflamado.
6. Pueden desplazar pptidos inflamatorios a partir de la albmina.
Los antiinflamatorios tienen la propiedad de concentrarse en la zona inflamada.

Mecanismo de accin de los NSAID: Goodman & Gilman 11
El mecanismo de accin de la Aspirina y de los AINES t (AINES tradicionales), fue
dilucidada en 1971 por John Vane et al que demostraron que concentraciones
pequeas de Aspirina e indometacina inhiban la produccin enzimtica de
Prostaglandinas (PG), quienes participan en la patogenia de la inflamacin y la fiebre.
Los AINES, en concentraciones altas, tambin disminuyen la produccin de radicales
superxido, inducen apoptosis, inhiben la expresin de molculas de adherencia,
disminuyen el nivel de sintasa del xido ntrico, disminuyen la cantidad de citicinas
proinflamatorias (como TNF-, interleucina-1); modifican la actividad de linfocitos y
alteran otras funciones de la membrana celular. Sin embargo difieren las opiniones en
cuantos a que las acciones mencionadas puedan contribuir a la actividad
antiinflamatoria, en las concentraciones que se logran para uso clnico.
Se mantiene la hiptesis de que sus efectos antiinflamatorios se deben a la sola
inhibicin de la COX.

Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas por los NSAID: Goodman & Gilman 11
El principal efecto de los AINES es la Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas. La
primera enzima en la sntesis de dichos intermediarios es la Sintasa de Prostaglandina
G/H, llamada tambin Ciclooxigenasa o COX, que transforma el cido araquidnico (AA)
en los productos intermediarios inestables PGG
2
Y PGH
2
, y que culmina en la
produccin de Tromboxano A
2
(TXA
2
) y diversas prostaglandinas.
En dosis teraputicas la Aspirina y los AINES, disminuyen la biosntesis de PG, y existe
una correlacin entre la potencia de tales productos como inhibidores de COX y su
actividad antiinflamatoria.
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 5
Mg. W. Sagstegui G.


Se conocen 2 formas de Ciclooxigenasa, la forma 1 (COX-1) y la forma 2 (COX-2). Se
ha descrito una variante de COX-1, que es la COX-3, cuya importancia se desconoce
hasta hoy (2006).
La COX-1, es predominantemente una isoforma constitutiva que aparece en casi todas
las clulas y tejidos normales. En tanto que las citocinas y los mediadores de la
inflamacin que acompaan a esta ltima inducen la produccin de COX-2 (Seibert et
al 1997). Sin embargo la COX-2 tambin se expresa en formas constitutiva en algunas
zonas de riones y encfalo y su actividad es inducida por clulas endoteliales por
fuerzas de cizallamiento laminar.
La isoforma constitutiva dominante en las clulas de epitelio gstrico es la COX -1 y
constituye la principal fuente para la formacin de PG citoprotectoras. Se piensa que
la inhibicin de la COX-1 en el estmago explica los fenmenos adversos de los tNSAID
a ese rgano, y por ello se plantea la posibilidad de obtener NSAID especficos para
inhibir la COX-2.
La Aspirina y los NSAID inhiben las COX y la produccin de Prostaglandinas; no inhiben
las vas de la Lipooxigenasa del metabolismo del AA y por tanto no suprimen la
formacin de Leucotrienos.
Los Glucocorticoides suprimen la expresin inducida por COX-2 y con ello la
produccin de PG mediada por dicha Ciclooxigenasa; tambin inhiben la accin de la
fosfolipasa A
2
que libera de la membrana celular el cido araquidnico; tales efectos
contribuyen a los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides.
Los glucocorticoides son hormonas de accin contraria a la de la insulina en sangre. Tambin actan
sobre el metabolismo intermedio de grasas y protenas. Desde el punto de vista farmacolgico son
corticosteroides para uso sistmico cuyo frmaco de referencia es la cortisona. Es regulada por la
hormona hipofisaria ACTH.
Las COX estn configuradas de tal forma que el AA (que acta como sustrato) penetra
en el sitio activo a travs de un canal hidrofbico. La Aspirina acetila la Serina 530 de la
COX-1, que est en el punto muy alto del canal mencionado. La interposicin del
voluminoso residuo ACETILO impide la unin AA al sitio activo de la enzima y anula la
capacidad de elaborar PGs.
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 6
Mg. W. Sagstegui G.

La Aspirina Acetila una serina homloga en posicin 516 en COX-2 y bloquea tambin
su actividad, pero en esta forma acetilada sintetiza el cido 15 (R)
hodroxieicosatetraenoico (15(R)- HETE). Dicho cido puede ser metabolizado, por lo
menos in vitro, por la 5-Lipooxigenasa para generar la 15-epilipoxina A4, que posee
propiedades antiinflamatorias potentes (Serhan i Oliw, 2001). Por poseer tales
caractersticas, las dosis repetidas de aspirina que en forma inmediata no inhiben
totalmente el TXA
2
plaquetario derivado de la COX-1 puede ejercer un efecto
acumulativo y llegar al bloqueo completo, incluso a dosis de 30 mg/da. Sin embargo la
cardioproteccin en seres humanos a dosis bajas, se demostr en cantidades del orden
de 75 a 81 mg/da.
El Ac. Saliclico a diferencia de la Aspirina no tiene capacidad de Acetilacin. Es un
inhibidor competitivo dbil y reversible de la ciclooxigenasa.
La mayor parte de los NSAID incluidos en el cuadro 26-1 pg. 675 de G&G 11 (derivados
del ac. saliclico, no saliclicos: Derivados del p-aminofenol, cido actico, cido
propinico, cido enlico, inhibidores selectivos de COX-2), son cidos orgnicos y a
diferencia de la Aspirina actan de manera reversible y competitiva como inhibidores
de la actividad de la COX; incluso el frmaco original no cido NABUMETONA se
transforma in vivo en un derivado activo de cido actico. Por ser cidos orgnicos estos
compuestos se absorben satisfactoriamente por va oral, se fijan con avidez a protenas
plasmticas y se excretan por filtracin glomerular o por secrecin tubular. Tambin se
acumulan en sitios de inflamacin. Los tNSAID pueden tener t
1/2
breve, menos de 6
horas, o larga, mas de 10 horas.
Casi todos los tNSAID inhiben las COX-1 y COX-2 con escasa selectividad, aunque
algunos que se han considerado tradicionalmente dentro de esta categora como:
Diclofenaco, meloxicam, y nimesulida, muestran selectividad por la COX-2 similar al
Celecoxib in vitro (Warner et al, 1999; FitzGeralt y Patrono, 2001)
La bsqueda de COX-2 selectivos, culmin en la aprobacin y distribucin mercantil de:
Rofecoxib, celecoxib y valdecoxib, denominados coxbicos y la obtencin de otros,
como etericoxib y lumiracoxib.
Estudios refieren que el Acetominofen que es un antiinflamatorio muy dbil en las
dosis tpicas diarias de 1 000 mg, conlleva a una menor incidencia de efectos adversos
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 7
Mg. W. Sagstegui G.

gastrointestinales en comparacin con los tNSAID. A estas dosis el Acetominofen inhibe
en 50 % las dos Ciclooxigenasas. La capacidad de dicho frmaco para inhibir la enzima
est condicionada por la tonicidad del perxido en el entorno inmediato (Boutaud el al.,
2002); esto contribuira a explicar su escasa actividad antiinflamatoria, porque los sitios
de inflamacin contienen mayores concentraciones de perxidos generados por
leucocitos.

Dolor: en general los NSAID se clasifican como analgsicos leves, estos son eficaces
cuando la inflamacin ha sensibilizado los receptores de dolor a estmulos mecnicos o
qumicos que normalmente no son dolorosos. Es probable que el dolor que acompaa a
la inflamacin y a la lesin hstica derive de la estimulacin local de fibras de dolor,
incrementando la sensibilidad a l (hiperalgesia) en parte a causa de una mayor
excitabilidad de las neuronas en la mdula espinal.
Al parecer la bradicinina liberada y el ciningeno plasmtico como TNF-, IL-1 e IL-8
tienen especial participacin en el desencadenamiento del dolor y la inflamacin.
Dichos agentes liberan PG y probablemente otros mediadores que fomentan la
hiperalgesia. Es posible que intervengan como desencadenantes del dolor los
neuropptidos como la sustancia p y el pptido vinculado con el gen de la
calcitonina (calcitonin gene-related peptide, CGRP).
Un neuropptido es una cadena de dos o ms aminocidos unidos por puentes
peptdicos que se diferencian de otras protenas slo por la longitud de la cadena de
aminocidos. Se han secuenciado alrededor de 100 neuropptidos de fuentes
biolgicas. Su tamao puede variar desde dos aminocidos (ej: carnosina) hasta ms
de 40 aminocidos (CRH).Tienen funcin tanto excitatoria como inhibidora.
Los neuropptidos (neuromoduladores o cotransmisores) tienen cuatro grupos:
Factores de liberacin hipotalmicos (TRH, CRF, somatostatina)
Pptidos hipofisiarios (ACTH, oxitocina, prolactina,...)
Pptidos del aparato digestivo (sustancia P)
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 8
Mg. W. Sagstegui G.

Grupo eclptico (endorfinas, encefalinas, angiotesina II)
Las funciones son:
mecanismos nerviosos del aprendizaje y la memoria
regulacin de la ingesta de comida y bebida
comportamiento sexual
control del dolor
Transmisores de accin rpida y molcula pequea Son los que producen las
respuestas ms inemdiatas del sistena nervioso, como la transmisin de seales
sensitivas hacia el encfalo y de seales motoras hacia los msculos.
CLASE I Acetilcolina
CLASE II: AMINAS
Noradrenalina
Adrenalina
Dopamina
Serotonina
Histamina
CLASE III: AMINOCIDOScido gamma - aminobutirco (GABA)
Glicina
Glutamato
Aspartato
CLASE IV xido ntrico (NO)
Obtenido de "http://es.wikipedia.org/wiki/Neurop%C3%A9ptido"

Las dosis altas de PGE
2
o PGF
2
, que se aplicaban mujeres por inyeccin IM o SC para
inducir el aborto, originan intenso dolor local. Las PG tambin ocasionan cefalalgia y
dolor vascular si se introducen en goteo intravenoso. La capacidad de dichos
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 9
Mg. W. Sagstegui G.

compuestos para sensibilizar los receptores del dolor a los estmulos mecnicos o
qumicos, parece ser el resultado de disminucin del nivel umbral de los nociceptores
polimodales de las fibras C.
Fiebre: La regulacin de la temperatura corporal obliga a que exista un equilibrio
finsimo entre la produccin y la prdida de calor; el hipotlamo regula el nivel
termostato en el cual se conserva la temperatura corporal; dicho punto de control
aumenta en la fiebre y los NSAID motivan que retorne al valor normal. Los NSAID no
influyen en la temperatura corporal si sta aumenta con factores como el ejercicio o por
reaccin a la temperatura ambiente.
La fiebre puede reflejar infeccin o consecuencia de lesin hstica, inflamacin, rechazo
a injerto o un cncer. Todos estos trastornos estimulan la formacin de citocinas como
IL-1, IL-6, interferones y TNF- . Las citocinas intensifican la sntesis de PGE
2
en
rganos peri ventriculares en la regin hipotalmica preptica y en su proximidad; a
su vez la PGE
2
incrementa los niveles de AMPc y activa al hipotlamo para que eleve la
temperatura corporal.
La Aspirina y los NSAID suprimen dicha respuesta al inhibir la sntesis de PGE
2.

Las PG en particular las PGE
2
, al actuar a travs de su receptor EP3 generan fiebre si
se introducen por goteo en los ventrculos cerebrales o se inyectan en el hipotlamo.
Como ocurre con el dolor los NSAID no inhiben la fiebre causada por las PG
administradas de manera directa, ms bien inhiben la causada por agentes que
intensifican la sntesis de IL-1 y otras citocinas que probablemente originan fiebre, al
inducir la sntesis endgena de PG.

Efectos teraputicos: todos los NSAID incluidos los inhibidores selectivos de la COX-
2, son frmacos antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios, con excepcin del
Acetominofen, que es antipirtico y analgsico, pero tiene mnima actividad
antiinflamatoria.
Se utilizan en el dolor leve o moderado (ejm: dolor en las piezas dentales). A pesar que
su eficacia mxima es mucho menor a la de los opioides, y a diferencia de estos, los
NSAID no generan efectos adversos sobre el SNC, como depresin respiratoria y la
aparicin de dependencia fsica. No alivian el dolor ocasionado por una vscera hueca, a
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 10
Mg. W. Sagstegui G.

excepcin del dolor menstrual. La liberacin de PG por parte del endometrio durante la
menstruacin puede originar clicos intensos y otros sntomas de dismenorrea primaria,
en donde los AINES han dado buenos resultados (Marjoribanks et al., 2003). No es de
extraar que en tales situaciones sean eficaces tambin los ICOX-2 selectivos, como
Rofecoxib y etoricoxib. Goodman & Gilman 11, pg. 681.
Los NSAID tambin son importantes como antiinflamatorios en el tratamiento de
trastornos reumticos como la artritis reumatoide y la osteoartritis, en donde
solamente producen alivio sintomtico del dolor y la inflamacin. No detiene el avance
de la lesin histopatolgica y no se consideran antirreumticos.
Diversos NSAID han sido aprobados en EE UU por la FDA para tratar la espondilitis
anquilosante y gota. Resultan eficaces contra artropatas leves, junto con reposo y
fisioterapia.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS NSAID: Goodman & Gilman 11, pg. 683
1. Vias GI: dolor abdominal, nusea, anorexia, erociones o lceras gstricas, anemia,
hemorragia en las vas GI, perforacin, diarrea.
Los efectos adversos disminuyen en nmero con frmacos COX-2 selectivos.
2. Riones: retencin de sodio y agua, edema, empeoramiento de funcin renal en
cuadros de nefropata o cardiopata y cirrosis., disminucin de la eficacia de
antihipertensores, disminucin de la eficacia de los diurticos, disminucin de la
excrecin de cido rico (en particular con la aspirina), hiperpotasemia.
3. SNC: cefalalgia, vrtigo, mareos, confusin, depresin, disminucin del nivel umbral
de convulsiones, hiperventilacin (salicilatos).
4. Plaquetas: inhibicin de la activacin de plaquetas, propensin a la aparicin de
hematomas, mayor riesgo de hemorragia. Los efectos adversos disminuyen en
nmero con frmacos COX-2 selectivos.
5. tero: prolongacin de la gestacin, inhibicin del parto.
6. Hipersensibilidad: rinitis vasomotora, edema angioneurtico, asma, urticaria,
hiperemia, hipotensin, choque.
7. Vasos: cierre del conducto arterioso.
CLASIFICACIN DE LOS NSAID
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 11
Mg. W. Sagstegui G.

1 DERIVADOS DEL ACIDO SALICILICO:
1.1.Acido Acetilsalicilico: Aspirina




100 Pot. Antiinflam
100 Pot. Analgsica


Ester aclico
Sintetizado el 10 de Octubre de 1897 por Flix Hoffman en laboratorio Bayer,
mediante acetilacin del Ac. Saliclico.
La formacin de p. de H. le da mayor estabilidad al grupo Carboxilo y por lo tanto
evita parcialmente la hidrlisis y adems lo hace mas insoluble.
Es ms lipoflico que Ac. Saliclico y por lo tanto mayor penetrabilidad al SNC.
Es ms potente.
El Ac. Saliclico a diferencia de la Aspirina no tiene capacidad de Acetilacin. Es
un inhibidor competitivo dbil y reversible de la ciclooxigenasa.

Mecanismo de accin de las Aspirina: Goodman & Gilman 11; pg. 674
La Aspirina, por un mecanismo covalente, modifica a la COX-1 y la COX-2 e inhibe de
manera irreversible la actividad de Ciclooxigenasa, esta es una diferencia
importante respecto a los dems NSAID, porque la duracin de sus efectos depende
de la rapidez de recambio de ciclooxigenasas en los diferentes tejidos donde acta.
En cambio la duracin del efecto en los dems NSAID, que inhiben en forma
competitiva los sitios activos de las enzimas COX, depende de manera ms directa de la
evolucin cronolgica de la bioeliminacin del frmaco.
Por tanto las consecuencias de la inhibicin de la COX-1 plaquetaria (COX-2 se expresa
nicamente en los megacariocitos) duran toda la vida de la plaqueta. Por tal motivo la
formacin de los TXA
2
que depende la COX-1 plaquetaria, es acumulativa con las dosis
O
O
O
OH
CH
3
cido acetilsaliclico
OH
O OH
cido saliclico
60 Pot. antiinflam
30 Pot. Analgsica
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 12
Mg. W. Sagstegui G.

repetidas de la aspirina (incluso 30 mg/da) y dicha formacin tarda de 8 a 12 das (que
es el tiempo de renovacin plaquetaria) en recuperarse despus de interrumpir el
consumo de cido acetilsaliclico.
Al inhibirse las Ciclooxigenasa se impide la sntesis de PGE
1
y PGE
2
que controlan los
receptores H
2
a nivel del estmago y cuando no hay PGE
2
los receptores H
2
liberan
en forma descontrolada HCl y por lo tanto causan dolor de estmago, gastritis y lceras
en tratamientos prolongados.
Megacariocito (del griego megs, grande + carion, ncleo: clula gigante multinucleada) es una clula
grande ( 80 m de dimetro) muy conspicua que forma parte del tejido hematopoytico de la mdula sea
y de otros tejidos hematopoyeticos. Es una clula poliploide y plurinucleada, con numerosas
ramificaciones.
La participacin del megacariocito en la hemopoyesis (formacin de los elementos formes de la sangre) se
limita a la produccin de las plaquetas o trombocitos. Para formar las plaquetas, los megacariocitos
liberan fragmentos de su citoplasma directamente a un vaso sinusoide (vaso poroso), pasando as a la
circulacin sangunea.
El proceso madurativo desde la clula madre hasta megacariocito, posteriormente a trombocitos se
denomina trombopoyesis. Obtenido de "http://es.wikipedia.org/wiki/Megacariocito".
Mx de Accin con Ciclooxigenasa:

La Aspirina ejerce accin analgsica, antipirtica y antiinflamatoria.

Analgsico: Acta a nivel de centros hipotalmicos inhibiendo sntesis de PG.
Alivia el dolor mediante una accin perifrica; tambin parece estar implicados efectos
directos sobre el SNC. Al parecer la bradicinina liberada y el ciningeno plasmtico
como TNF-, IL-1 e IL-8 tienen especial participacin en el desencadenamiento del
dolor y la inflamacin. Dichos agentes liberan PG y probablemente otros mediadores
que fomentan la hiperalgesia.

Antipirtico: Acta sobre centros termorreguladores del hipotlamo, tambin
vasodilatacin perifrica aumentando el consumo de oxgeno y la tasa metablica. La
Aspirina y los NSAID suprimen la fiebre al inhibir la sntesis de PGE
2.
Las PG en
particular las PGE
2
, al actuar a travs de su receptor EP3 generan fiebre si se
introducen por goteo en los ventrculos cerebrales o se inyectan en el hipotlamo
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 13
Mg. W. Sagstegui G.


Antiinflamatorio: es tisular directa, con disminucin de la permeabilidad y antagonizan
a las cininas.
Las COX estn configuradas de tal forma que el AA (que acta como sustrato) penetra
en el sitio activo a travs de un canal hidrofbico. La Aspirina acetila la serina 530 de la
COX-1, que est en el punto muy alto del canal mencionado. La interposicin del
voluminoso residuo ACETILO impide la unin AA al sitio activo de la enzima y anula la
capacidad de elaborar PGs.

Solo se administra en adultos, nunca en nios.
La Aspirina y otros salicilatos estn contraindicados en nios y adultos menores de
20 aos, porque puede causar Sndrome de Reye, debido a la intoxicacin letal con
la droga.
Madres lactantes no deben consumir AAS porque este se elimina tambin por la
leche lentamente.
Afecta a la coagulacin ya que inhibe la agregacin de las plaquetas lo que hace
que estos frmacos estn contraindicados para los que sufren disturbios
hemorrgicos.
El AAS es usado tambin en casos de trombosis porqu inhibe la formacin de PG
y TX, a bajas dosis, 100 mg, Ecotrin.
Se unen con firmeza a las protenas plasmticas, especialmente a la albmina, por
lo que pueden desplazar a ciertas drogas de sus lugares de unin. Por lo tanto no
debe administrarse con otros medicamentos, Por ejemplo: anticoagulantes orales,
porqu estos se unen en 90 % a protenas plasmticas y solo el 3 % se queda libres
para su accin.
Por lo tanto en pacientes con Fiebre reumtica, artritis infecciosa e infeccin aguda
grave, donde hay disminucin de protenas plasmticas (Albmina), se debe
disminuir la dosis de Aspirina.
Induce a la formacin de lceras gstricas o intestinales, que se acompaan a
veces por anemia resultante por la prdida sangunea.
En forma de supositorio produce lesiones en el ano y como efervescente se
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 14
Mg. W. Sagstegui G.

absorbe poco.
Sndrome de Reye:
Es una enfermedad principalmente de nios aunque puede producirse a cualquier edad,
que afecta a todos los rganos del cuerpo, pero especialmente al cerebro (causando un
aumento agudo de la presin intracraneal, edema cerebral) e hgado (causando
acumulacin grasa intraheptica). Puede confundirse con meningitis, diabetes o
enfermedad psiquitrica.
Este sndrome se caracteriza por encefalopata de comienzo rpido, disfuncin heptica
e infiltracin grasienta del hgado y otras vsceras (Glasgow y Middleton, 2001). No se
conocen las causas ni la fisiopatologa del trastorno, pero hay una relacin
epidemiolgica entre esta enfermedad y el consumo de aspirina en nios, de tal forma
que en 1986, se ordenara incluir en la etiqueta la Advertencia, de este riesgo, para la
Aspirina.
Tampoco se debe administrar a madres gestantes y aquellas que estn dando de lactar,
porque atraviesa la barrera placentaria hasta el feto y tambin pasa a la lecha materna
al beb pudiendo producir tambin este sndrome.
Otras causas del sndrome de Reye: Infeccin vrica (virus de la gripe A, B, virus de la
varicela.
No se ha atribuido la gnesis de este sndrome al Acetominofen, por lo que es el
antipirtico preferente en nios y adolescentes. Goodman & Gilman 11; pg. 682.


REA: (Gmez G. Apuntes de Qumica. Pg. 133)
1. Ambos compuestos son muy poco o nada activos. Por lo tanto son indispensables
ambas funciones qumicas.





2. Es importante la posicin orto de OH fenlico, pues los cidos meta y para
O OH
OH
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 15
Mg. W. Sagstegui G.

hidroxibenzoicos son inactivos.
Los cidos orto-benzoicos: pueden formar puentes de Hidrgeno, formando un
anillo. Esto no es posible en m- y p-hidroxibenzoicos, debido a la distancia entre
grupos fenol y carboxilo.






Ac. Saliclico: Punto de fusin elevado
PROTOTIPO debido a que forma puente de H. Inactivos

3. La actividad de los derivados del Ac. Saliclico o salicilato depende esencialmente
de su transformacin en Ac. Saliclico o salicilato en el organismo.
4. Sin embargo el AAS y principalmente la salicilamida poseen propiedades
farmacolgicas propias dependientes de la molcula ntegra.
4.1. La aspirina, es un analgsico mucho ms potente que salicilato de Na
+
.
4.2. La Salicilamida, debido a su grupo amida, produce efectos depresores sobre el
SNC a la inversa de los otros salicilatos que no tienen acciones estimulantes sobre
el mismo.


50 Pot. antiinflam
30 Pot. Analgsica



(O-hidroxibenzamida) Son bioisosteros
Ac. antranlico
5. As mismo el Diflunizal acta como tal y no libera Ac. Saliclico en el organismo, la
introduccin del radical aromtico difluorado incrementa la potencia antiinflamatoria,
O OH
OH
O OH
OH
OH
O
O H
OH
O
NH
2
Salicilamida
OH
O
O H
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 16
Mg. W. Sagstegui G.

analgsica y antipirtica del salicilato. (Litter).



















1, 2 y 3, tambin presentan propiedades analgsicas. Forman quelatos con metales.

Absorcin de salicilatos:
- Rpida: por estmago intestino delgado. Su absorcin disminuye cuando se
incrementa el pH del medio.
OH
O
OH
O H
O H
O


O OH
OH
F F Diflunisal
O OH
OH
Ac. fenilsaliclico
OH
O
O H
OH
O
O H
O H
OH
O
O H
O H
2-hidroxibenzoico
2,5-dihidroxibenzoico
2,6-dihidroxibenzoico
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 17
Mg. W. Sagstegui G.






Sntesis del Ac. Saliclico:
Reaccin de Kolbe
OH O
O
4-7 atm (alta Presin)
125
OH
O
OH
OH
O
O H



El Ac. Saliclico es ac. Fuerte y por lo tanto muy irritante cuando se administra por V.O.,
de all que se emplea mucho ms sus derivados que pueden ser obtenidos por:
a) Reaccin de grupo Carboxilo: Esteres alqulicos
b) Reaccin del grupo OH: Esteres aclicos.







Salicilatos ms empleados:
O
O
O
OH
CH
3
cido acetilsaliclico
O
O O
O
O
O
CH
3
O
O
CH
3
O
Carbonato de salicilato
de etilo
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 18
Mg. W. Sagstegui G.

OH
O
O H
OH
O
O
OH
O
O
C H
3
OH
O
N H
2
Salicilato de sodio
Salicilato de metilo
Salicilato de fenilo Salicilamida




1.2. Flufenizol:






Es ms potente que la aspirina.
Efecto ms prolongado.
Efectos secundarios menores.

1.3. Diflunisal: Dolisal MSD






Es ms potente que el cido acetil saliclico y su efecto es ms prolongado y es
ms lipoflico.
Carece de efectos antipirticos, tal vez por su mala penetracin en el sistema
O OH
O CH
3
O
F
Flufenizol
O OH
OH
F F Diflunisal
Ester alqulico
Incrementa
lipofilicida
d
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 19
Mg. W. Sagstegui G.

nervioso central.
Se usa principalmente como analgsico, siendo ms potente que la aspirina
(osteoartritis, distensiones musculoesquelticos, etc.).
No produce efectos colaterales auditivos y parece ocasionar menos efectos
gastrointestinales y antiplaquetario y de menor intensidad que la aspirina. Tiene
menos efectos secundarios.
Inhibe sntesis de PG al inhibir a la COX-1 y COX-2. Impide la sustraccin de un H
de C13 como radical libre del Ac. Araquidnico, y de esta manera impide la
oxidacin del C11.
Los salicilatos y otros derivados se acumulan en el interior de la clula rodeado de
fluidos cidos: en el estmago, en un tejido inflamado, en los pulmones, en los riones,
etc.

2 DERIVADOS DE LA 5-PIRAZOLONA:
2.1 Dipirona: Antalgina, Metamizol, Novalgina, Beserol

N
N
S
N
O
O
-
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
Metamizol


Su uso es restringido. Retirado del mercado Peruano por el Gbno militar de J.
Velazco, por iniciativa del Ministro de Salud Uriel Garca Marquez; debido a que
Produce Agranulocitosis que puede ser mortal (disminucin de glbulos blancos
en sangre perifrica) haciendo susceptible al paciente de infecciones severas por
disminucin de inmunidad.
Por lo tanto no recomendable en nios ni en adultos; se prefiere utilizar
N
N
O
C H
3
C H
3
N
CH
3
S
OH
O
O
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 20
Mg. W. Sagstegui G.

Paracetamol Panadol.
Se utiliza solo en cuadros de fiebre alta.
Se utiliza tambin asociado a anticolinrgico, porqu produce una ligera
relajacin del msculo liso.

N H
NH
N H
NH
N
H
NH
N
NH
NH
N
H
O
Pirazolidina
Pirazolina
Pirazol
Pirazolona

N H
N H
O
N H
N H
O
Pirazolidin-5-ona
Pirazolin-5-ona


3. DERIVADOS DE LA 3, 5- PIRAZOLIDIN DIONA:
3.1. Fenilbutazona: "Tanderil, Flutesdidona

N
N
O
O
CH
3
H
N H
N H
O
O
3, 5 - Pirazolidin diona
Fenilbutazona

Tiene propiedades antiinflamatorias, analgsica, antipirtica, uricosrica.
Tambin tiene uso restringido ya que con dosis de 200 a 400 y 600 mg satura por
completo a las protenas plasmticas. Compite por los mismos sitios de la Albmina
plasmtica, con anticoagulantes orales, sulfonamidas, tolbutamida, indometacina y
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 21
Mg. W. Sagstegui G.

glucocorticoides, estos pueden ser desplazados e incrementar cada uno de ellos su
toxicidad.
Es Txico, aqu en el Per, se ha retirado del mercado, por producir lceras y
cuadros de hipertensin severa, porqu retiene Na y H2O, por lo tanto est
contraindicado en pacientes que sufren de Hipertensin.
Produce retencin significativa de sodio y cloruro, acompaada de una reduccin en
el volumen urinario, puede producirse edema.
Produce descomposicin cardiaca y edema pulmonar, peligro en personas
hipertensas.
Carece de efectos uricosricos.?
Produce dos metabolitos:
N
N
O
O
CH
3
H
N
N
O
O
CH
3
H
O H
N
N
O
O
CH
3
H
OH
N
C
C N
O
CH
3
OH
FENILBUTAZONA
Forma cetnica
(Carboxamida)
2. Hidroxifenilbutazona
(Oxifenbutazona)
3. - Hidrofenilbutazona
Forma Enlica
A
m
b
o
s

e
x
c
e
l
e
n
t
e
s
A
n
t
i
i
n
f
l
a
m
a
t
o
r
i
o
s
Se usa en forma de sal sdica

FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 22
Mg. W. Sagstegui G.

3.2. Hidroxifenilbutazona : Potente antiinflamatorio

3.3. -Hidroxifenilbutazona:

- Tiene efecto antiinflamatorio
- Efecto uricosrico (se atribuye efecto a su metabolismo).




3.4. Ketusona
N
N
O
O
H
C
CH
3
O
Ketusona o
- Cetofenilbutazona

No es un metabolito de la -Hidroxi fenilbutazona, porqu cuando se usa
fenilbutazona, no se encuentra este metabolito en sangre, (no est demostrado).
Se produce por sntesis.

3.5. Bumadizona Ca
++
: Exflam

FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 23
Mg. W. Sagstegui G.

N
NH
O
OH
H
C H
3
O H
NH
N
O H
O
C H
3
OH
Ca
2+
N
N
O
O
CH
3
H
Fenilbutazona
En el organismo
nuevamente y origina


Es un metabolito producido por la ruptura de la fenilbutazona; sin embargo no est
controlado; a pesar que origina el mismo compuesto TXICO, porqu en el
organimo se cicla nuevamente originando la FENILBUTAZONA. Pero se prescribe y
expende como Bumadizona (Aparentemente otra molcula).
Es antiinflamatorio potente.


4. DERIVADOS DE LA ANILININA:
4.1.Paracetamol: Acetominofen, Fenocetina

NH O
O
CH
3
C H
3
NH O
O H
CH
3
Fenacetina Acetominofen
Reaccin de O-dealquilacin

Es antipirtico y analgsico.
Efecto antiinflamatorio dbil.
Produce relajacin, somnolencia, euforia, estimulacin y aumento de la eficiencia.
Despus de la suspensin de la administracin prolongada puede haber
intranquilidad y excitacin.
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 24
Mg. W. Sagstegui G.

Para pacientes en quienes est contraindicado la aspirina.

5. DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO (Fenamatos):
Los derivados del cido antranlico como el cido mefenmico y el flufenmico son
potentes frmacos analgsicos y antiinflamatorios. Estos fenamatos son anlogos
nitrogenados del cido saliclico, el cido antranlico es tambin un cido benzoico o
sustituido.

5.1. Acido Mefenmico: Ponstan.
El cido mefenmico se absorbe con relativa lentitud principalmente en el intestino
delgado y alcanza sus niveles plasmticos mximos al cabo de 2 a 4 horas.
Se enlaza con fuerza a las protenas plasmticas.
Es probable que los mecanismos de la accin analgsica y antiinflamatorias sean
similar a los de otros frmacos antiinflamatorios no esteroideos.
El cido mefenmico se encuentra indicado en el tratamiento del dolor ligero o
moderado, especialmente aquel debido a extracciones dentales.
El tratamiento no debe exceder de una semana, por va oral, preferentemente con
las comidas, de forma que los trastornos gstricos sean mnimos.
Dosis: 500 mg como dosis inicial, seguidos si es ecesario por 250 mg cada 6 horas.
Efectos secundarios: diarrea, nausea, lcera gastrointestinal, mareos y jaquecas.
Se ha descrito el desarrollo de toxicidad hematopoytica.

5.2. Acido Flufenmico : N. comercial Arlef
Se emplea como antirreumtico y analgsico.
Presentacin: cpsulas de 200 mg.
Dosis de 400-600 mg.
El cido flufenmico es ms potente que el cido mefenmico, aunque su actividad
y efectos secundarios son similares.

5.3. Ac. Meclofenmico Meclomen
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 25
Mg. W. Sagstegui G.

Los derivados del cido antranlico ms activos presentan sustituyentes en las
posiciones 2, 3 y 6 del anillo unido al tomo de nitrgeno.
El cido meclofenmico presenta una potencia intiinflamatoria 25 veces superior a la del
cido mefenmico.
Los compuestos disustituidos en las posiciones 2 y 3 son ms activos; el
aumneto de la potencia con la introduccin de sustituyentes en orto parece estar
relacionado con la ausencia de coplanaridad entre ambos anillos. a causa de los
sustituyentes orto, como los grupos metilo y cloro en los cidos mefenmicos y
meclofenmico. La sustitucin del tomo de nitrgeno del cido antranlico por los
grupos isoestreos O, S, CH
2
reduce la actividad.
NH
O O H
CH
3
CH
3
NH
O
F
F
F
O H
Ac. mefenmico
Ac. Flufenmico

NH
O
Cl
OH
Cl
CH
3
Ac. Meclofenmico


FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 26
Mg. W. Sagstegui G.

6. DERIVADOS DEL ACIDO INDOLACETICO:
6.1. Indometacina: Indocid
N
O
O
CH
3
OH
Cl
O
C H
3
Indometacina

Es uno de los frmacos antiinflamatorios no esteroideos de mayor potencia. En
ensayos con animales presenta una actividad 5 veces superior a la cortisona y 25
veces la de la fenilbutazona.
Se absorbe y excreta rpidamente.
Los niveles plasmticos mximos se producen al cabo de 2 horas de la
administracin oral.
El principal metabolito en el hombre es el glucornido acilado o bien el frmaco
inalterado, mientras que en animales parece ser que las reacciones principales son
la desbenzoilacin del Nitrgeno 1 y la desmetilacin del Carbono 5.
A diferencia de la biotransformacin de la fenilbutazona, todos los metabolitos de la
indometacina carecen de actividad antiinflamatoria, parece pues que la especie
activa de este frmaco sera la molcula inalterada y no sus metabolitos.
La indometacina posee una actividad antipirtica superior a la que presenta una
dosis equivalente de acetaminofeno o aspirina.
El efecto analgsico se manifiesta nicamente en el dolor asociado a la inflamacin;
50 mg de indometacina tiene la misma eficacia analgsica de 600 mg de aspirina.
El modo de accin puede ser polivalente y similar al de los restantes
antiinflamatorios cidos, como la aspirina, fenilbutazona y cido mefenmico.
Los efectos antiinflamatorios de la indometacina no se deben a un estimulo de la
produccin o liberacin de corticosteroides.
Consigue una mejora de un 25% de los pacientes de artritis reumatoide, con
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 27
Mg. W. Sagstegui G.

reduccin del dolor, inflamacin y sensibilidad de las articulaciones y un incremento
de la fuerza de sujeccin, en el tratamiento de espondilitis anquilosante, artritis
psorisica, enfermedad articular degenerativa de la cadera (osteoartritis) y artritis
gotosa aguda.
Dosis: 25 mg dos veces al da.
Las reacciones adversas afectan principalmente al sistema nervioso central y al
tracto gastrointestinal. En un 20-30% de los casos presentan jaquecas, vrtigos,
mareos y confusin mental. Un 25% presenta diarrea y dolores abdominales.
Contraindicada en pacientes alrgicos a la aspirina; estas personas muestras
signos de asma bronquial durante el tratamiento con Indometacina.
Relacin estructura - actividad:
El grupo carboxilo es necesario para que exista actividad antiinflamatoria ya que su
sustitucin por otros grupos funcionales reduce dicha accin.
Cuanto ms cido es el grupo carboxilo mayor es la potencia antirreumtica.

7. DERIVADOS DEL ACIDO FENILACETICO:
Como derivados de un cido arilactico, se tiene al Ibuprofeno y Fenprofeno;
ambos frmacos se encuentran relacionados qumicamente con la indometacina y
naproxeno.

7.1. Ibuprofeno: Motrin
O
OH
CH
3
C H
3
CH
3
O
O H
O
CH
3
Ibuprofeno
Fenprofeno

Se absorbe rpidamente por va oral, los niveles plasmticos mximos se alcanzan
al cabo de una hora.
Se excreta por la orina, principalmente inalterado y en forma de metabolitos de
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 28
Mg. W. Sagstegui G.

oxilacin, inactivos.
Su modo de accin es similar al de los restantes antiinflamatorios cidos no
esteroideos, se encuentra relacionado con la inhibicin de la biosntesis de
prostaglandinas.
Usado en artritis reumatoide y osteoartritis, provoca menor grado de molestias
gstricas que la aspirina.
El Ibuprofeno contiene un grupo metilo en alfa de la agrupacin del cido actico lo
que da lugar a una potencia superior.
La actividad antiinflamatoria reside en el enantimero S-(+), esta relacin en general
a largo de toda la serie arilactico. Este mismo ismero es un inhibidor ms potente
de la prostaglandina sintetasa
La sustitucin del grupo arilacilo en 1 por una agrupacin acilalquilo reduce la
actividad y lo mismo sucede si en dicha posicin se encuentran grupos alquilo a
aciloalifticos.
La mayor actividad viene dada por la presencia de un halgeno (R
3
) o equivalente
(como CF3 o SCH3 ) en la posicin para del grupo 1-benzoilo.
Sobre la posicin 2, un grupo metilo resulta ms adecuado que un arilo. En la
posicin alfa (R
1
) de la cadena lateral, un Hidrgeno y un metilo resultan
aproximadamente equivalentes, mientras que la presencia de dos metilos o un
hidroxilo reduce la potencia.
En la molcula de Indometacina, la cadena lateral de cido actico presenta libre
rotacin y puede adoptar diferentes conformaciones.
En una estructura de los anlogos metilados alfa, se observ que la actividad
antiinflamatoria reside nicamente en los ismeros dextrorotatorios.

7.2. Fenprofeno
La nica diferencia entre el Fenprofeno y el Ibuprofeno consiste en la sustitucin
del grupo p-isobutilo del segundo por un grupo m-fenoxi en el primero.
Como tpico cido carboxlico liposoluble, se absorbe rpidamente tras su
administracin oral y da lugar a niveles plasmticos mximos al cabo de 2 horas.
El mecanismo principal de la accin antiinflamatoria quizs est relacionado con su
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 29
Mg. W. Sagstegui G.

potente accin (comparable a la de la Indometacina), inhibidora de la sntesis y/o
liberacin de prostaglandinas.
Presenta actividad antiinflamatoria, analgsica y antipirtica.
Su comercializacin se ha probado para alivio de sntomas de la artritis
reumatoidea, osteoartritis, gota. Es ms tolerable que la Aspirina.
Dosis: oral de 600 mg (4veces al da).

7.3. Ketoprofeno Profenid
O H
O
CH
3
O
Ketoprofeno


8. DERIVADOS DEL ACIDO NAFTALENACETICO:

8.1. Naproxeno: Naprosyn, Apronax
O OH
O
CH
3
C H
3
Naproxeno

Frmaco cido; muy enlazado a la albmina plasmtica.
Tras su administracin oral se absorbe rpida y completamente.
El nico metabolito detectado en el hombre es el 6-desmetilnaproxeno. Tanto ste
como el propio frmaco se excreta por orina.
Inhibe la sntesis de prostaglandinas.
Su vida media es de 13 horas.
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 30
Mg. W. Sagstegui G.

Dosis: 250 mg orales dos veces al da.
La modificacin de la cadena lateral R en el ncleo naftalnico demostr que la
posicin 6 era la ms adecuada, con mayor actividad que los compuestos
sustituidos en otras posiciones.
Adems si la cadena lateral es mayor que un grupo OCH
3
( SCH3), la actividad se
reduce de nuevo. El grupo carboxilo puede sustituirse por el alcohol o el aldehdo,
sin prdida de la actividad.








9. Diclofenaco: Cordralan, Voltaren


N H
O
-
O Cl
Cl
Na
+
Diclofenaco

10. Derivados del Oxicam:
Comprenden los derivados de la 4-hidroxi-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, compuestos
FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 31
Mg. W. Sagstegui G.

de carcter cido por la presencia de un sistema enolizable de tipo -dicarbonlico
similar al de la pirazolidindionas.
10.1. El Piroxicam:
La actividad ptima se alcanza cuando R1 = -CH
3
y R2 = arilo o heteroarilo (piridina).

S
NH
N
O O
O
N O
H
-
Piroxicam
S
N
N H
O O
O
N OH
CH
3
S
Cl
Meloxicam
S
N
N H
O O
O
N OH
CH
3
Oxicam
Las carboxamidas con el grupo NH libre son ms potentes que las correspondientes
carboxamidas secundarias debido a la paraticipacin del enlace N-H en la estabilizacin
del enolato resultante de la ionizacin del compuesto.
Por otra parte los grupos heteroatmicos sobre el tomo de nitrgeno amdico pueden
oarticipar tambin en la estabilidad del enolato resultante, lo que explica la mayor acidez
de este tipo de derivados y en consecuencia su mayor carcter antiinflamatorio.

Inhibidores selectivos Cox-2:
La Cox-2: parece ser el resultado de la induccin selectiva mediada por las propias
citoquinas que intervienen en el proceso de la inflamcain. Este descubrimiento condujo
a la hiptesis de que los efectos de la irritacin gstrica asociados a los frmacos
antiinflamatorios clsicos seran debidos a la inhibicin de la Cox-1, mientras que el
verdadero efecto antiinflamatorio se debera al bloqueo de la Cox-2.
El Meloxicam es uno de los antiinflamatorios selectivos de loa Cox-2.


FARMACOQUIMICA II

Octubre 2009 Pgina 32
Mg. W. Sagstegui G.


BIBLIOGRAFIA:

1. Avendao, C. Introduccin a la qumica farmacutica. Editorial McGraw Hill
Interamericana. 2 edicin Espaa, 2004.
2. Delgado, J. Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 10
edicin. U.S.A . Lippincott-Raven Publishers; 1998.
3. Delgado, A. et all. Introduccin a la qumica Teraputica. Editorial Diaz de Santos.
2 edicin. Madrid. 2004.
4. Foye, W. Principios de Qumica Farmacutica. Editorial Revert S.A.
Espaa.1991.