Obesity and Dyslipidemia

Wahyu Dwi Kusdaryanto

Atheromatous disease
a focal disease of the intima of large and medium-
sized arteries
Etiology :
a. Cannot be altered
b. Modifiable factors
Modifiable factors
Raised low-density lipoprotein cholesterol
Reduced high-density lipoprotein cholesterol
Hypertension
Diabetes mellitus
Cigarette smoking
Obesity
Physical inactivity
Raised lipoprotein
Raised coagulation factors
Sumber lemak :

Makanan
Biosintesis de novo
Simpanan tubuh adiposit
Masalah utama sifatnya tidak larut dalam air.
Lemak diemulsi oleh garam empedu disintesis oleh liver & disimpan
dlm empedu mudah dicerna & diserap
Transportasi membentuk kompleks dg protein lipoprotein

Garam empedu terdiri dr asam empedu yg berasal dari kolesterol
Garam empedu bersifat amfifatik mengemulsi lemak
membentuk misel
Lemak dipecah oleh lipase pankreas hasil
LIPOPROTEIN TRANSPORT IN THE BLOOD
central core of hydrophobic lipid (including triglycerides and
cholesteryl esters) encased in a hydrophilic coat of polar
phospholipid, free cholesterol and apolipoprotein
Classifications:
a. HDL-C particles
b. LDL-C particles
c. very low-density lipoprotein (VLDL) particles
d. chylomicrons
Lipid Transport




Mobilisasi
asam lemak



Hidrolisis triasilgliserol menjadi
asam lemak dan gliserol di dalam sel
lemak
pelepasan asam lemak dari sel
lemak, ditransport ke jaringan-
jaringan yang memerlukan energi

Apolipoproteins
ApoA-I, which is synthesized in the liver and intestine, is found
on virtually all HDL1 particles.
ApoA-II is the second most abundant HDL apolipoprotein.
ApoB is the major structural protein of chylomicrons, VLDL2,
IDL3, and LDL4; apoB-48 (chylomicrons) or apoB-100 (VLDL,
IDL, or LDL),
ApoE is present in multiple copies on chylomicrons, VLDL, and
IDL and plays a critical role in the metabolism and clearance of
triglyceride-rich particles.
ApoC-series (apoC-I, -II, and -III) also participate in the
metabolism of triglyceride-rich lipoproteins.
DYSLIPIDAEMIA
Primary : to a combination of diet and genetics
Secondary : other conditions, such as diabetes
mellitus, alcoholism, nephrotic syndrome, chronic
renal failure, hypothyroidism, liver disease and
administration of drugs, for example tamoxifen

LIPID-LOWERING DRUGS
addition to dietary measures and correction of other modifiable
cardiovascular risk factors
THE MAIN AGENTS USED CLINICALLY ARE :
a. statins: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase
inhibitors
b. fibrates
c. inhibitors of cholesterol absorption
d. nicotinic acid or its derivatives
e. fish oil derivatives
STATINS: HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS
Simvastatin , lovastatin and pravastatin are specific,
reversible, competitive HMG-CoA reductase inhibitors
Atorvastatin and rosuvastatin are long-lasting inhibitors
Decreased hepatic cholesterol synthesis up-regulates LDL
receptor synthesis, increasing LDL-C clearance from plasma
into liver cells
CONT
Dalam 10 tahun terakhir ini di seluruh dunia, inhibitor
3hidroksi3metilglutaril koenzim A reduktasebiasa disebut sebagai.
STATINmenjadi obat yang paling banyak diresepkan sebagai obat
penurun kadar lipid. Obat golongan ini memblok secara parsial reaksi
konversi 3hidroksi3metilglutaril koenzim A menjadi asam
mevalonat. Reaksi ini merupakan salah satu tahap yang penting pada
proses pembentukan kolesterol dalam sel di hati.
Contd..
The main biochemical effect of statins is therefore to reduce plasma
LDL-C
There is also some reduction in plasma triglyceride and increase in
HDL-C.
Short-acting statins are given by mouth at night to reduce peak
cholesterol synthesis in the early morning
They are well absorbed and extracted by the liver, their site of action,
and are subject to extensive presystemic metabolism via cytochrome
P450 and glucuronidation pathways.
Contd
Simvastatin is an inactive lactone prodrug; it is
metabolised in the liver to its active form, the
corresponding -hydroxy fatty acid.
mild unwanted effects include myalgia,
gastrointestinal disturbance, raised concentrations
of liver enzymes in plasma, insomnia and rash
DOSIS
Untuk menurunkan kadar lipid agar resiko kardiovaskular
berkurang, mayoritas data mendukung pemberian
simvastatin 20 40mg/hari atau pravastatin 40 mg/hari.
Beberapa data yang lebih baru mendukung penggunaan
atorvastatin dosis tinggi , tetapi ada kekhawatiran mengenai
keamanan dan pertimbangan biaya, terutama jika digunakan
untuk masyarakat luas.
Efek Samping
Peningkatan kadar enzim hatipada 5 bulan pertama terapi statin
yang biasanya akan sembuh/normal kembali dengan sendirinya.
Pada 2% pasien terjadi peningatan yang bermakna di awal terapi
tergantung pada dosis statin yang digunakandan akan dosis
statin diturunkan atau dihentikannormal
Pemantauan enzim hati secara teratur selama penggunaan statin,
yaitu pada 1bulan, 3 bulan dan 6 bulan setelah terapi statin
dimulai, dan kemudian sekali setiap tahun.

FIBRATES
bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil , fenofibrate
and clofibrate .
These cause a marked reduction in circulating VLDL,
and hence triglyceride, with a modest
(approximately 10%) reduction in LDL-C and an
approximately 10% increase in HDL-C.
Cont
Turunan asam fibrat (fibrate) banyak diresepkan
pada 19801990an, tetapi kemudian menurun
ketika data yang mendukung penggunaan statin
mulai banyak. Efek utama fibrat adalah penurunan
kadar trigliserida, juga penurunan kolesterol LDL
yang moderat pada pasien yang kadarnya meningkat
dan meningkatkan kolesterol HDL
Empat mekanisme kunci fibrat adalah:
Meningkatkan lipolisis
Meningkatkan asupan asam lemak hati dan menurunkan produksi
trigliserida hati
Meningkatkan asupan LDL oleh reseptor LDL
Menstimulasi transport kolesterol balik sehingga meningkatkan HDL
Cont
the main effects are to increase transcription of the
genes for lipoprotein lipase, apoA1 and apoA5
They increase hepatic LDL-C uptake.
In addition to effects on lipoproteins, fibrates reduce
plasma C-reactive protein and fibrinogen, improve
glucose tolerance, and inhibit vascular smooth
muscle inflammation
Cont
Adverse effects : Myositis rhabdomyolysis with
myoglobinuria and acute renal failure
Clofibrate predisposes to gallstones, and its use is
therefore limited to patients who have had a
cholecystectomy
FIBRAT
Fibrat digunakan terutama untuk menurunkan kadar trigliserida pada
pasien yang hanya mengalami peningkatan trigliserida (isolated
hypertriglyceridaemia), bermanfaat juga untuk menangani
hiperlipidemia campuran, terutama jika kadar HDL rendah. Fibrat
dapat ditambahkan pada terapi statin jika target terapi tidak tercapai
pada terapi tunggal (monoterapi), dan sebagai alternatif jika pasien
tidak tahan terhadap statin. Harus diingat bahwa peresepan kombinasi
statin dan fibrat meningkatkan resiko miopati secara bermakna, dan
mungkin obat baru (misalnya ezetimib) mungkin lebih tepat.

DRUGS THAT INHIBIT CHOLESTEROL
ABSORPTION
bile acid-binding resins
EZETIMIBE
EZETIMIBE
one of a group of azetidinone cholesterol absorption
inhibitors, and is indicated as an adjunct to diet and statins
in hypercholesterolaemia.
It specifically inhibits absorption of cholesterol from the
duodenum without affecting the absorption of fat-soluble
vitamins, triglycerides or bile acids.

EZETIMIBE
bekerja memblok absorpsi kolesterol pada usus halus dengan cara
menghambat secara selektif mekanisme transport pada sel epitel usus
halus. Karena jumlah kolesterol yang masuk melalui usus halus turun,
maka hati meningkatkan asupan kolesterolnya dari sirkulasi darah,
sehingga kadar kolesterol serum akan turun. Sebagai terapi tunggal,
efek utama ezetimib adalah menurunkan kadar kolesterol LDL sampai
18%, dengan sedikit efek pada trigliserida dan HDL. Jika dikombinasi
denga statin, bisa menghasilkan penurunan kadar LDL serum 20% lagi
dibanding statin saja; disertai penurunan kadar trigliserida (~9%), dan
peningkatan kolesterol HDL (~3%). Ezetimib 10 mg/hari digunakan
untuk hiperkolesterolemia primer.
CONT
Compare to resins ezetimibe is consequently very
much more convenient to take because of its high
potency (a daily dose of 10 mg compared with a
dose of resin of up to 36 g of colestyramine-a
difference of 3600-fold), and represents a very real
advance as a substitute for resins as supplementary
treatment to statins in patients with severe
dyslipidaemia.

CONT
Ezetimibe is administered by mouth and is absorbed into intestinal
epithelial cells, where it localises to the brush border, which is its
presumed site of action.
It is also extensively (> 80%) metabolised to ezetimibe-glucuronide,
which is pharmacologically active.
Total ezetimibe concentrations reach a maximum 1-2 hours after
administration, followed by enterohepatic recycling and slow
elimination.
The terminal half-life is approximately 22 hours.
It enters milk (at least in animal studies) and, in contrast to resins, is
therefore contraindicated for women who are breast feeding
CONT
Ezetimibe is generally well tolerated but can cause
diarrhoea, abdominal pain or headache; rash and
angio-oedema have been reported

Kesimpulan Ezetimibe
Sampai saat ini disimpulkan oleh Drud and Therapeutic Bulletin bahwa
ezetimib tidak lebih bermanfaat daripada statin dan tidak
menggantikan posisi statin untuk terapi rutin pasien dengan resiko
aterosklerosis dan strategi kombinasi ezetimibstatin tidak lebih
aman dan jelas lebih mahal dibanding memaksimalkan dosis statin.
Pemberian bersamasama ezetimibfibrat saat ini tidak dianjurkan.
BILE ACID-BINDING RESINS
Colestyramine and colestipol
Taken by mouth, they sequester bile acids in the intestine and prevent their
reabsorption and enterohepatic recirculation
Penangkap asam empedu (bile acid sequestrant) telah dipakai lebih dari 30 tahun.
Mekanisme kerjanya ada dua, meningkatkan bersihan (klirens) kolesterol dan
menurunkan resirkulasi asam empedu. Mulamula obat ini mengikat asam empedu
pada usus halus sehingga mencegah resirkulasinya ke dalam sistem entrohepatik.
Dengan demikian ekskresi asam empedu meningkat hingga 10 kali lipat, dan karena
asam empedu berkurang, hati berespon meningkatkan produksi asam empedu
dengan cara menecah kolesterol. Selain itu reseptor LDL juga meningkat untuk
mengikat kolesterol, sehingga kadar kolesterol yang ada dalam sirkulasi darah makin
menurun.
Cont
Masalah utama pada terapi sekuestran asam empedu ini adalah
penerimaan pasien karena rasa obat yang tidak enak. Biasanya obat
diminum 4 kali sehari, dalam bentuk serbuk yang dicampurkan ke
dalam sejumlah besar air. Pada dosis maksimum, golongan obat ini
sering menimbulkan rasa tidak nyaman pada abdomen, refluks
esofagus dan konstipasi. Obat ini juga dapat mengikat obat lain,
misalnya digoksin, levotiroksin, atau warfarin, sehingga harus
diperhatikan agar penggunaan antar obatobattersebut dengan
sekuestran asam empedu ini terpisah paling sedikit 46 jam.
NICOTINIC ACID DERIVATIVES
Nicotinic acid is a vitamin
Nicotinamide inhibits hepatic triglyceride production
and VLDL secretion, with reductions in triglyceride
and LDL-C
The mechanism is poorly understood
NICOTINIC ACID DERIVATIVES
mekanismenya masih belum jelas. Diperkirakan
golongan ini bekerja menghambat penglepasan
asam lemak bebas dari jaringan adipos, menurunkan
jumlah yang tersedia untuk pembentukan
trigliserida, verylow densitylipoprotein (VLDL) dan
LDL pada hati. Dengan demikian trigliserida dan LDL
plasma berkurang, dan HDL meningkat.
Dosis
Kadar HDL yang bersirkulasi dapat ditingkatkan
dengan dosis 1 g/hari, tapi diperlukan 26g/hari
untuk memaksimumkan efek terhadap subtipe lipid
lainnya.
Cont
Adverse effects include flushing, palpitations and
gastrointestinal disturbances.
Flushing is associated with production of PGD2 and is
reduced by taking the dose 30 minutes after aspirin .
High doses can disturb liver function, impair glucose
tolerance, and precipitate gout by increasing circulating
urate concentration
Cont
as adjunct to a statin and diet in dyslipidaemia,
especially when associated with low HDL-C and
raised triglycerides
when a statin is contraindicated
FISH OIL DERIVATIVES
Asam lemak omega3 menurunkan kadar lipid dengan cara menekan
produksi trigliserida dan VLDL di hati dan meningkatkan konversi VLDL
menjadi LDL. Kadar trigliserida menurun hingga 30% disertai sedikit
peningkatan HDL. Suplemetasi asam lemak omega3 46g/hari
digunakan untuk hiperkolestrolemia. Juga dapat ditambahkan pada
terapi statin atau fibrat untuk meningkatkan efektivitas penurunan
lipidnya. Dosis rendah 1g/hari digunakan untuk menurunkan resiko
kardiovaskular (studi GISSIPREVENzione), dengan hasil penurunan
mortalitas infark miokard dan stroke 10%, dankematian
jantung mendadak 44%. Efek samping utama adalah pada saluran
cerna, berupa diare.
DEFINITION OF OBESITY
an illness where the health (and hence life expectancy) is adversely affected by
excess body fat
The BMI is calculated by dividing the body mass (in kg) by the square of the height
(in metres).
BMI of < 18.5 kg/m2 should be classified as 'underweight'
BMI of 18.5-24.9 kg/m2 are regarded as of 'acceptable' or 'normal' weight.
A BMI in the range of 25.0-29.9 kg/m2 signifies 'grade 1 overweight'.
BMI is between 30.0 and 39.9 kg/m2, the patient is deemed to be obese or 'grade 2
overweight', while those with a BMI of > 40 kg/m2 are said to be 'grade 3
overweight' or morbidly obese.
CONT
While obesity itself is rarely fatal, it brings with it the risk of
increased susceptibility to a host of metabolic and other
disorders
the most important of which are type 2 diabetes,
cardiovascular conditions, cancers (particularly hormone-
dependent), and respiratory and digestive problems, as well
as osteoarthritis.
Increasingly, social stigma is suffered by obese individuals,
leading to a sense of psychological isolation.
Leptin
expressed primarily,but not exclusively, in adipocytes
Inactivating mutations of the gene that encodes
leptin or its receptor results in hyperphagia (excess
food consumption), obesity,diabetes, impaired
temperature regulation, and infertility in mice
CONT
leptin decreases body weight by reducing food
intake and increasing energy utilization
response to nutritional status than to changes in
adipose mass, it has been suggested that a fall in
blood leptin concentration acts as a starvation signal
to increase food intake and initiate energy
conservation.
CONT
Insulin and cortisol act synergistically to increase
leptin synthesis and secretion
norepinephrine or increased activity of the
sympathetic nervous system decreases leptin
production
PHARMACOLOGICAL APPROACHES TO THE
PROBLEM OF OBESITY
The first weapons in the fight against obesity are
diet and exercise
Many types of 'anorectic' (e.g. appetite suppressant)
agents have been tested in the past, including
amphetamines and fenfluramine. However, these
are no longer used
SIBUTRAMINE
an antidepressant
inhibits the reuptake of serotonin and noradrenaline
at the hypothalamic sites that regulate food intake.
Its main effects are to reduce food intake and cause
dose-dependent weight loss
CONT
Sibutramine is given orally, is well absorbed and undergoes
extensive first-pass metabolism.
The metabolites are responsible for the pharmacological
actions.
Steady-state blood levels of the metabolites occur within 4
days.
The active metabolites are inactivated in the liver, and 85%
of the inactive residues are excreted in the urine and faeces
Unwanted effects : increases heart rate and blood
pressure
dry mouth, constipation and insomnia
ORLISTAT
Orlistat reacts with serine residues at the active sites of gastric and
pancreatic lipases, irreversibly inhibiting the enzymes and thereby
preventing the breakdown of dietary fat to fatty acids and glycerols.
Orlistat is also reported to be effective in patients suffering from type
2 diabetes and other complications of obesity, to protect against
weight loss-induced changes in biliary secretion, to delay gastric
emptying and gastric secretion, to improve several important
metabolic parameters, and not to interfere with the release or action
of thyroid and other important hormones
It does not induce changes in energy expenditure.
CONT
Unwanted effects :
a. Abdominal cramps
b. flatus with discharge and faecal incontinence can occur, as
can intestinal borborygmi (rumbling) and oily spotting.
c. No significant drug interactions have been noted, except in
the case of ciclosporin (see Ch. 14), where reduced
absorption of the latter drug has been reported.
PSYCHOTROPIC DRUG THERAPY IN OBESITY
the selective serotonin uptake inhibitors

Perbandingan Efektifitas Obat
Sub tipe kolesterol Statin Fibrat Niasin
Kolesterol total
Lowdensity lipoprotein
Highdensity lipoprotein
Trigliserida
1540%
2060%
515%
1040%
-
1015%
520%
2050%
-
2030%
1535%
2050%
Helen Williams, 2005; terj. mod. Diana Lyrawati, 2008





Terima Kasih
ANTITIROID(materi tambahan kuliah obat-obat
tyroid)
MEKANISME KERJA
Antitiroid menghambat sintesis hormon tiroid dg jalan:
menghambat proses pengikatan iodium pd residu tirosil dr
tiroglobulin.
menghambat proses penggabungan gugus yodotirosil pd pembtkan
iodotironin.

Cara kerjanya:
adanya hambatan thd enz. peroksidase menyebabkan oksidasi ion
yodida dan gugus iodotirosil terganggu.
selain menghambat sintesis hormon, propiltiourasil juga
menghambat deiodinasi tiroksin menjadi triyodotironin di jaringan
perifer,
sedangkan metimazol tdk memiliki efek ini.
ANTITIROID
FARMAKOKINETIK
Data farmakokinetik antitiroid sulit dipelajari karena metoda
kimia utk menentukan kdr obat ini dlm cairan tubuh belum
ditemukan.
Tiourasil dan tiourea didistribusi ke seluruh jaringan badan dan
diekskresi melalui urin dan air susu ibu, tetapi tdk melalui tinja.
Pd umumnya antitiroid yg dipakai dlm klinik memperlihatkan
masa kerja yg pendek. Propiltiourasil mempunyai masa keria 2-
8 jam, sedangkan metimazol dg dosis 10-25 mg dpt bekerja
selama kira-kira 24 jam.
ANTITIROID
EFEK SAMPING
Reaksi yg paling sering timbul adalah demam obat
Propiltiourasil dan metimazol jarang menimbulkan efek samping
dan bila timbul biasanya mempunyai gambaran yg sama;
frekuensinya kira-kira 3% utk propiltiourasil dan 7% utk metimazol.
Agranulositosis hanya timbul dg frekuensi 0,5% dan 0,12%.
Yg sering timbul adalah purpura dan papular rash yg kadang-
kadang hilang sendiri.
Apabila efek terapi tiourea, tiourasil, tiobarbital dan
merkaptoimidazol telah tercapai maka dosis harus dikurangi.
ANTITIROID
INDIKASI
Antitiroid digunakan utk pengobatan hipertiroidisme.
dpt dipakai kombinasi dg iod radioaktif, utk mempercepat
perbaikan klinis sementara menunggu efek terapi iod radioaktif.
Antitiroid bermanfaat pd hipertiroidisme yg disertai dg pembesaran
kelenjar tiroid. Efek terapi baru tampak setelah masa laten yg agak
panjang, dr beberapa hari sampai 1-2 minggu.
Dosis terapi umumnya tdk menghambat fungsi tiroid secara total.
Apabila obat yg diberikan sudah melebihi kebutuhan, maka pd
penderita akan tampak gejala hipotiroidisme, misalnya lemah,
kantuk serta nyeri otot dan sendi.
ANTITIROID
2.1 Gol Thinamides
Propiltiourasil tersedia dlm btk tablet 50 mg. Biasanya diberikan dg
dosis 100 mg setiap 8 jam, bila perlu dosis dpt ditinggjkan sampai
600 mg sehari.
Metimazol (1-metil-2-merkaptoimidazol) tersedia dlm btk tablet 5
mg dan 10 mg; dosis dianjurkan 5 mg sampai 10 mg setiap 8 jam.
Karbimazol suatu derivat metimazol, tdp dlm btk tablet 5 mg dan
10 mg; dosisnya sama dg metimazol.
Metiltiourasil tdp sbg tablet 25 mg dan 50 mg, dosisnya sehari 200
mg terbagi dlm 2 atau 4 dosis. Bila telah diperoleh efek terapi, dosis
diturunkan utk menghindr timbulnya hipotiroidisme.
ANTITIROID
2.2. Gol PENGHAMBAT ION YODIDA
Penghambat ion iodida ialah obat yg dpt menghambat transpor
aktif ion iodida ke dlm kelenjar tiroid.
Contoh obat golongan ini antara lain ialah tiosianat (SCN-) perklorat
(ClO4-), nitrat (NO3-), fluoborat (BF4-), fluosulfonat (S O3F-),
difluofosfat (PO2-F2-). Obat golongan ini dpt menghambat fungsi
tiroid dan menimbulkan goiter.
Mekanisme kerja atas dasar penghambatan kompetitif thd
mekanisme tiroid dlm memekatkan ion yodium.
Perklorat kekuatannya kira-kira 10 kali kekuatan tiosianat, nitrat
1/30 kali kekuatan tiosianat.
Tdp sedikit tiosianat tdp dlm plasma, karena tiosianat tdp pd
berbagai macam mkn seperti kol.
ANTITIROID
2.3. Gol YODIDA
Iodida dlm jml kecil utk biosintesis hormon tiroid, dlm jml yg
berlebihan dpt menyebabkan goiter dan hipotiroidisme pd orang
sehat.
Pemberian iodida pd penderita hipertiroid mhasilkan efek terapi yg
nyata, jadi iodida menekan fungsi tiroid.
Goiter yg terjadi karena pemberian antitiroid, dpt diperbaiki dg
pemberian sediaan tiroid dan iodida, jadi dlm hal ini yodida justru
memperbaiki fungsi tiroid.
Mekanisme kerjanya:
yodium diperlukan utk biosintesis hormon tiroid;
yodida menghambat proses transpor aktifnya sendiri ke dlm tiroid;
bila yodium di dlm tiroid tdp dlm jml cukup banyak terjadi
hambatan sintesis yodotironin dan yodotirosin.
ANTITIROID
Yodida terutama digunakan utk persiapan operasi tiroid pd
hipertiroidisme. Biasanya yodida tdk diberikan tersendiri, tetapi
diberikan setelah gejala hipertiroidisme diatasi dg antitiroid, yi
biasanya diberikan selama 10 hari sebelum operasi dilakukan. Dg
cara dmk diperoleh keadaan yg optimal utk tindakan operasi.
Pemberian yodida bersama antitiroid dr permulaan, efeknya sering
bervariasi, shg diperlukan antitiroid lebih banyak dlm jangka waktu
lebih lama utk mendptkan keadaan tiroid yg optimal utk operasi.
Yodida digunakan utk terapi pencegahan di daerah goiter endemik.
Natrium yodida dan kalium yodida tersedia dlm btk kapsul, tablet
atau larutan jenuh dlm air. Dosis sehari cukup dg 3 kali 0,3 ml.

ANTITIROID
EFEK SAMPING
Kadang-kadang dpt terjadi reaksi hipersensitivitas yodium.
Intoksikasi kronik yodida atau yodisme ditandai dg rasa logam,
terbakar dlm mulut, tenggorok serta perangsangan selaput lendir.
Dpt terjadi peradangan faring, faring dan tonsil serta kelainan kulit
ringan sampai akneform berat atau kadang-kadang erupsi yg fatal
disebut ioderma.
Gejala saluran cerna berupa iritasi disertai dg perdarahan.