Las molculas HLA-G son antgenos HLA de clase I "no clsicos" del sistema principal de

histocompatibilidad. Existen 6 isoformas del gen HLA-G que codifican 4 protenas unidas a membrana
(HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4) y 3 isoformas solubles (HLA-G5, HLA-G6, HLA-G7). Las primeras se
expresan en clulas del citrofoblasto extravelloso de la placenta, clulas epiteliales del amnio, clulas
endoteliales fetales, macrfagos del mesnquima de las vellosidades corinicas y en las clulas epiteliales
de la mdula del timo; las segundas en el lquido amnitico, en la sangre perifrica materna y en la de
cordn. Se ha observado expresin HLA-G en varios tipos de tumores, clulas de estroma durante
condiciones de inflamacin, clulas infectadas por virus y en el suero de pacientes trasplantados. Existen
fuertes evidencias del papel de las molculas HLA-G en la induccin de tolerancia en estas situaciones
fisiolgicas y patolgicas, a travs de la supresin de la actividad ltica de las clulas NK y los linfocitos T
citotxicos. Este conocimiento puede ser de gran utilidad en el manejo teraputico futuro de estas
entidades, as como para favorecer el xito del trasplante de rganos y tejidos.

INTRODUCCIN
El sistema principal de histocompatibilidad (SPH) humano se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y
codifica al menos 130 genes funcionales, de los cuales los ms estudiados son los genes denominados
"clsicos", de clase I (HLA-A, -B y C) y de clase II (HLA- DR, -DP, DQ). Ambas clases desempean un
papel relevante en la respuesta inmune fisiolgica, en las enfermedades autoinmunes y en el trasplante de
rganos y tejidos.
Los antgenos HLA de clase I clsicos son altamente polimrficos y se expresan prcticamente en todos los
tejidos conocidos. En la dcada de los 80, se describieron los antgenos HLA de clase I "no clsicos" o Ib,
que incluyen las molculas HLA-E, -F y -G. Estos ltimos son poco polimrficos y se expresan de forma
selectiva en sitios inmunolgicamente privilegiados como la placenta y el timo.
1-3

Algunas investigaciones evidencian que el HLA-G participa en la supresin de la respuesta inmune
alognica durante el embarazo y puede contribuir a los mecanismos de escape de los tumores y agentes
infecciosos.
4-6

En esta revisin se consideran algunos aspectos de la estructura y distribucin del HLA-G, as como sus
acciones sobre el sistema inmune e importancia clnica.
ESTRUCTURA
El gen HLA-G, descrito por primera vez por Geraghty
3
en 1987 como HLA-6.0, se localiza en la regin
telomrica 6p21.3, muy cerca del locus del HLA-A.
7
Los genes HLA-E y HLA-F estn localizados entre
los locus HLA-C y HLA-A y cerca del HLA-G, respectivamente.
8,9

La secuencia y estructura del gen HLA-G muestra gran homologa con la de los genes HLA clase I clsicos:
tiene 8 exones, 7 intrones y la regin 3'UTR, pero a diferencia de aquellos, el HLA-G presenta un codon de
parada en el exn 6
1,3,10
y muestra un bajo polimorfismo, con una limitada heterogeneidad de secuencias
y pocos alelos.
7,11-13

El Comit de Nomenclatura de Factores del Sistema HLA, de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
reconoce 15 alelos del HLA-G, a nivel de nucletido.
14
El primer alelo descrito por Geraghty,
3
el G*01011
(salvaje) se encuentra presente en casi todas las poblaciones, aunque con una frecuencia variable.
15

Se han descrito 4 isoformas del gen HLA-G que codifican 4 protenas truncadas unidas con membrana
(HLA-G1, HLA-G2, HLA-G3, HLA-G4) y 3 isoformas adicionales solubles (HLA-G5, HLA-G6, HLA-
G7).
9,11,16
Todas las isoformas del HLA-G tienen en comn la presencia del dominio 1 en la regin
extracelular.
17

La molcula de HLA-G tiene una estructura clsica de molcula HLA de clase I con 3 dominios: 1, 2
y 3, asociados covalentemente con la microglobulina. Las molculas HLA-G interactan con la molcula
CD8.
1

DISTRIBUCIN
La protena HLA-G unida a membrana se expresa selectivamente en las clulas del citrofoblasto
extravelloso de la placenta, las clulas epiteliales del ammnio, las clulas endoteliales fetales, los
macrfagos del mesnquima de las vellosidades corinicas y las clulas epiteliales de la mdula del timo.
Sin embargo, se han detectado niveles bajos de transcripcin de los genes HLA-G en algunas clulas de
tejidos adultos, como linfocitos T y B. Por otra parte, se ha observado expresin de ARN mensajero del
HLA-G en sitios como la regin anterior del ojo, la piel, los pulmones y en clulas renales, de ovario, colon
e intestino.
5,18-20

Las formas solubles del HLA-G se encuentran en el lquido amnitico, en la sangre perifrica materna y en
la de cordn.
21

Tambin expresan HLA-G unido con la membrana las clulas del trofoblasto endovascular.
22
El
sincitiotrofoblasto solo expresa HLA-G soluble.
5,18

Las molculas HLA-G pueden expresarse ocasionalmente en fibras musculares y en clulas epiteliales del
hgado y los tbulos renales.
23-25
.
Se ha detectado expresin HLA-G en clulas de estroma durante condiciones de inflamacin,
26
en biopsias
de tumores
27
y en suero de pacientes trasplantados.
28
Estas 2 ltimas localizaciones han provocado que
varios investigadores consideren que estas molculas participan en la produccin de tolerancia inmune a
tumores y trasplantes
11, 29

ACCIONES DEL HLA-G SOBRE EL SISTEMA INMUNE
Existen numerosas evidencias de que el HLA-G ejerce un efecto inhibitorio sobre la actividad de los
linfocitos T citotxicos y las clulas NK.
30-33

Interaccin del HLA-G con las NK
El HLA-G inhibe la citlisis mediada por clulas NK a travs de una va directa y otra indirecta.
- Via directa: las molculas HLA-G ejercen su efecto sobre la actividad de las clulas NK a travs de la
interaccin directa con receptores inhibitorios de estas clulas (KIRs). Estos receptores son el ILT2/LIR1
(presente en clulas NK, clulas mielomonocticas, linfocitos T y B), ILT/LIR2 (expresado selectivamente
en monocitos, macrfagos y clulas dendrticas), p49 (presente en clulas NK deciduales) y KIR2DL4
(expresado en NK y linfocitos T). Los receptores ILT2, ILT4 y p49 tambin pueden interactuar con otras
molculas clase I del HLA.
11,13,34)

- Via indirecta: las molculas HLA-G provocan una inhibicin de la actividad citoltica de las clulas NK a
travs de su interaccin con el receptor CD94/NKG2 del HLA-E, presente en estas clulas. El receptor
CD94/NKG2 es un miembro de la superfamilia de la lectina C.
11,34,35

Interacciones del HLA-G con las clulas T
En 1999, Le Gal y colaboradores
33
detectaron el efecto inhibitorio del HLA-G sobre la actividad de los
linfocitos T citotxicos, mientras que otros autores sealan su papel en la activacin de los linfocitos T
supresores CD 8+.
11,26

Las formas solubles del HLA-G pueden adems inducir apoptosis de clulas T CD8+, a travs de la va
Fas/FasL.
36,37

Las clulas presentadoras de antgenos transfectadas con HLA-G pueden prevenir la proliferacin de
clulas T CD4+.
6

IMPORTANCIA CLNICA
En el embarazo
Las clulas del trofoblasto humano no expresan las molculas clsicas del SPH clase I ni II, con la
excepcin de una dbil expresin de HLA-C.
2,38-40
Las clulas que no expresan molculas HLA del SPH en
su superficie suelen sufrir lisis mediada por clulas NK, lo que no ocurre con las clulas del trofoblasto. Al
parecer, la fuerte expresin de molculas HLA-G en las clulas del citotrofoblasto, conjuntamente con la
expresin de HLA-E y HLA-F en la placenta, previene esta destruccin.
10
Algunos autores plantean que el
mecanismo protector de estas 3 molculas, es sinrgico.
5

La expresin de las molculas HLA-G en las clulas del trofoblasto se inicia en una etapa temprana del
primer trimestre y se mantiene durante todo el embarazo. Algunos autores afirman que puede estar
presente en una etapa tan temprana como el estadio de blastocisto. La mayor expresin se observa en el
citotrofoblasto extravelloso.
13,18,41,42

Las acciones de las molculas HLA-G sobre el sistema inmune y su fuerte expresin en el trofoblasto,
sugieren que estas molculas contribuyen a la proteccin del feto semialognico contra la lisis de las
clulas NK y los linfocitos T citotxicos maternos.
1,11,26,43
Algunos estudios sugieren que las molculas
HLA-G de la placenta pueden contribuir a la eliminacin de clulas T maternas CD8+ alorreactivas en la
interfase feto-materna a travs de la va CD95/CD95L.
15

El embarazo exitoso se describe como un "fenmeno TH2" caracterizado por la produccin de las citocinas
de ese perfil, IL-10, IL-3, IL-4. Se ha demostrado que la IL-10 es capaz de activar la expresin de HLA-
G.
44

En contraposicin, algunas complicaciones del embarazo, tales como el aborto espontneo y la pre-
eclampsia, se asocian con una respuesta TH1, con produccin de interleucina 2 (IL-2), factor de necrosis
tumoral (FNT) e interfern (IFN).
45
Por otra parte, la presencia de HLA-G asociada con membrana o
soluble, parece inducir cambios en la secrecin de citocinas por las clulas mononucleares perifricas hacia
el patrn TH2.
46,47

Se han observado patrones de expresin de HLA-G aberrantes o disminuidos en el aborto espontneo, el
fallo de la implantacin en la fertilizacin in vitro, y la pre-eclampsia.
9

En el 2001, Pfeiffer y colaboradores encontraron un aumento de la frecuencia de los alelos del HLA-
G*01013 y HLA-G*0105N en 78 parejas con aborto recurrente en comparacin con 52 controles.
48

Otros investigadores han encontrado asociacin entre el riesgo de aborto espontneo despus de
fertilizacin in vitro, con los niveles de HLA-G soluble materno. En un estudio realizado en 20 mujeres con
abortos tempranos, los niveles sricos de HLA-G soluble en las primeras 9 semanas de gestacin, fueron
significativamente bajos en comparacin con los de 37 mujeres con embarazos no complicados.
49

Yie
50
encontr niveles significativamente reducidos de HLA-G soluble en el suero materno de mujeres con
pre-eclampsia en comparacin con los controles.
51


En los tumores
Los antgenos HLA clase I del SMH desempean un papel esencial en el reconocimiento de las clulas
malignas por las del sistema inmune, entre ellas, las clulas efectoras NK y los linfocitos T que infiltran el
sitio del tumor. Se han detectado isoformas del HLA-G en biopsias obtenidas de melanomas primarios y
metastsicos
52
y se ha demostrado que el HLA-G inhibe la citlisis de las NK in vitro en las lneas
celulares de melanoma.
27,52
El HLA-G podra favorecer el escape a la inmunovigilancia de las clulas
tumorales.
15

En las infecciones
Onno y colaboradores observaron antgenos HLA- G en macrfagos durante la reactivacin vrica por CMV,
por lo que sugieren que la induccin de la expresin de las molculas HLA-G puede ser uno de los
mecanismos empleados por el CMV para subvertir las defensas del husped.
53

En los trasplantes
Se ha asociado la expresin de HLA-G soluble en la sangre de receptores de trasplantes de corazn,
hgado y rin, con un mejor pronstico y una reduccin de los episodios de rechazo.
23,28,54
La modulacin
de la respuesta de las clulas T por el HLA-G puede contribuir a evitar el rechazo de trasplantes.
11,26,36

Tambin se ha descrito expresin del HLA-G en la psoriasis y las miopatas inflamatorias (B11).
En general, existen fuertes evidencias del papel de las molculas HLA-G en la induccin de tolerancia en el
embarazo, en infecciones virales y en tumores. Este conocimiento puede ser de gran utilidad en el manejo
teraputico futuro de estas entidades y para favorecer el xito del trasplante de rganos y tejidos.