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INTRODUCCION
En general, un anticuerpo es una
glucoproteina del tipo globulina
gamma, el cual dispone de una
forma idntica que acta como
receptor de los linfocitos B usados
por el sistema inmunitario para
identificar y neutralizar elementos
extraos tales como bacterias,
virus o parsitos [1].
La mayora de los anticuerpos se
componen
de
dos
cadenas
pesadas (H) y dos cadenas ligeras
(L) o livianas; son verstiles, ya
que pueden unirse a protenas,
cidos nucleicos, carbohidratos y
lpidos, lo que les
permite ser
eminentemente
tiles
en
el
desarrollo
de
diagnsticos
y
medicamentos para el tratamiento
de enfermedades auto inmunes,
inflamatorias e infecciosas, as
como para el cncer [1,2]
Con el descubrimiento de unos
anticuerpos
incompletos
(anticuerpos
sin
sus
cuatro
cadenas habituales), por parte de
Hammers
Raymond
y
colaboradores en la una muestra
sangunea de camello, en 1989 se
abren las puertas al cosmos de la
nanobiotecnologia, aplicada a los
anticuerpos. Dichos anticuerpos
nanos, al ser estudiados mostraron
que estaban formados por dmeros
de cadenas pesadas (H), sin
cadenas ligeras (L). A su vez las
cadenas H carecan del dominio
CH1 (esta prdida resulta de una
alteracin del splicing del exn
que codifica el dominio CH1 que
impide su trascripcin al ARNm y
no de una supresin en el gen
correspondiente), siendo por lo
tanto mas pequeas que las
cadenas H convencionales. Este
tipo de anticuerpos
denominarse IgGH [4].
paso
Por
el
mismo
tiempo,
Muyldermans y colaboradores,
trabajaron en una reduccin de
aquellas
molculas
a
sus
segmentos
distintivos,
stas
conservaron una elevada afinidad
por sus dianas, casi igual a la de
un anticuerpo diez veces mayor.
Esas
protenas
acortadas
mostraron tambin mayor agilidad
qumica, pues eran capaces de
unirse
a
dianas
demasiado
pequeas para dar cabida a un
anticuerpo, incluidos los sitios
activos de las enzimas y las
grietas
de
las
membranas
celulares.
Haban nacido los
nanoanticuerpos Un mAb, por
definicin, corresponde al producto
de un clon de linfocito B con una
especificidad definida y tambin
nica [5].
Se publica en el ao de 1993 este
descubrimiento, dejando pues el
interrogante de por que estos
animales, presenta una forma
alternativa en el momento de
defenderse
contra
agente
patgenos.
Por otro lado, pero en un sentido
no divergente con descubrimiento
de los nanoanticuerpos, a partir
camlidos; A Csar Milstein y
George
Khler(1975),
galardonados con el Premio Nobel
de Medicina y Fisiologa en
1984[5], se les atribuye el mrito
de
haber
desarrollado
la
tecnologa de fusionar un linfocito
B con una clula de mieloma,
generando un hibridoma, el que
conserva tanto la propiedad del
linfocito B de producir anticuerpos,
siglas
del
Antibodies)
ingles
monoclonal
Un
mAb,
por
definicin,
corresponde al producto de un
Anticuerpos Monoclonales y Nanoanticuerpos
Para
comprender
mejor
su
naturaleza,
es
conveniente
abordar un poco la manera como
estos se generan. Las clulas
productoras de los anticuerpos son
los linfocitos B de murinos.Las
cuales
se
extraen,
y
posteriormente se fusionan con
clulas
mielomatosas
(clulas
cancerosas), apartir de un cultivo
tisular (figura 1). Estas ultimas, al
ser un medio de cultivo ideal,ya
que
pueden
reproducir
indefinidamente en un medio de
cultivo apropiado.De esta manera,
estas celulas hidridas tiene dos
caracteristicas
fundamentales:
vivir indefinidamente( atribucin a
la celula mielmatosa) y se capaz
de producir anticuerpos de los
linfocitos B.En otras palabras, un
mAb, es un celula importal capaz
de producir anticuerpos. Todo esto
unido al hecho de que cada clula
fabrica un anticuerpo especfico,
de modo que al separar una clula
hbrida de las dems, se puede
lograr un anticuerpo que ser
siempre identico[6,7].
Figura 1: Linfocito de rata, en el
momento de fusionarse con una clula
mayor, mielomatosa.
PRODUCCION
El procedimiento para producir
anticuerpos monoclonales demora,
habitualmente,
cuatro
meses
(figura 2). Para ello, se inyecta en
ratones el antgeno, an cuando
no est puro. Luego de un perodo
de
espera que
permite
un
aumento de los linfocitos B
especficos, se sacrifica el ratn y
se extrae el bazo, rico en linfocitos.
capacidad
de
multiplicarse
indefinidamente de la clula
mielomatosa. No todas las clulas
logran fusionarse (hibridizarse),
sino que por el contrario, un
escaso nmero de ellas (slo una
cada 2 x 105 de las clulas del
bazo). De all que sea necesario
eliminar todas aquellas clulas que
no se fusionen (linfocitos y clulas
mielomatosas)[6].
Los linfocitos que no se han
fusionado
se
eliminan
solos,
porque luego de unas pocas
divisiones, mueren. El problema
ms complicado es eliminar las
clulas del mieloma, que si
continan multiplicndose. Las
clulas mielomatosas que se
utilizan para la fusin han sido
en
qu
pocillo
est
radioactividad (figura 2).
la
Figura 2
Figura 3
GENERACIN DE
ANTICUERPOS
MONOCLONALES
TOTALMENTE HUMANOS
(fhAb)
Mientras que la produccin de
anticuerpos monoclonales de ratn
se lleva a cabo rutinariamente
porla tecnologa del hibridoma, la
produccin de anticuerpos
monoclonales humanos por esta
tecnologa
ha sido difcil, debido a que los
hibridomas humanos y las lneas
celulares derivadas de mieloma
mltiple han sido difciles de
desarrollar, y la inmunizacin in
vivo de humanos no es factible
para
muchos
antgenos.
Sin
embargo, varias tcnicas hacen
posible
la
generacin
de
anticuerpos
monoclonales
humanos
como la expresin de fragmentos
de Ig como los fracciones variables
de cadena nica, Fab y ScFv, en
bacterias, gracias a las bibliotecas
de bacterifagos
que tienen insertado dentro de su
ADN tales genes (figura 4).
Actualmente, la tecnologa del
fago es una de las ms utilizadas y
bien
establecidas
para
el
desarrollo
de
nuevos
anticuerpos
monoclonales humanos. [16] .
La construccin
monoclonales
mediante la
de anticuerpos
recombinantes
ANTICUERPOS HUMANOS
GENERADOS
EN RATONES
TRANSGNICOS
Un enfoque radicalmente diferente
para abordar el problema de la
humanizacin de los anticuerpos,
es la generacin de hibridomas de
ratn que produzcan
anticuerpos totalmente humanos.
Para
este
propsito,
las
inmunoglobulinas
nativas procedentes de ratones
transgnicos, a los cuales se les
han reemplazado los genes de las
regiones variables por humanas,
en las que los ratones llevan a
cabo la recombinacin de
los genes VDJ que son los
responsables de la codificacin y
ensamblaje de las Ig; estos
anticuerpos producidos tienen una
alta afinidad con secuencias
terminales humanas[16] .
Por otra parte, tambin se han
construido
cromosomas
artificiales
de
levadura (YAC) que albergan
fragmentos grandes de los genes
de Ig de
ambas cadenas pesadas y livianas
humanas, los cuales
se introducen en una lnea
germinal de ratones
Transporte
de
sustancias
radiactivas
o
citostticas.
Potenciacin de la respuesta
inmune de clulas T, dirigida
contra
antgenos
tumorales
desconocidos. Entre estos se
encuentran los anti-CD40, antiCD137, anti-CTLA-4, anti-BAT2 [6].
MECANISMOS DE ACCION
cncer
gstrico,
ovrico
y
contra
HER2/neu,
llamado
pulmonar, y en 30% de cncer de
trastuzumab (Herceptin), para el
tratamiento del cncer de mama.
mama invasivo [11]. En 1998 fue
Sus excelentes resultados han sido
aprobada por la FDA (Food and
incrementados cuando se le asocia
Drug Administration, en Estados
Unidos
de
Norteamrica),
la
a quimioterapia convencional [12].
indicacin de un hzAb dirigido
Anticuerpos Monoclonales y Nanoanticuerpos
Adems, en trasplante cardaco,
daclizumab disminuye tanto la
necesidad de prednisona como la
formacin de anticuerpos anti-HLA
(human leucocyte antigen). [14].
Con
el
fin
de
inhibir
la
angiognesis mediada por el VEGF
(vascular
endothelial
growth
factor); se ha desarrollado un
hzAb, rhuMAbVEG, que en modelos
animales tiene efecto sinrgico
con laquimioterapia[,12].
Trasplantologa: En el rea de
los trasplantes, el bloqueo de la
cadena
a
del
receptor
de
interleuquina
(IL)-2
con
daclizumab (Zenapax), un hzAb,
y basiliximab (Simulect), un chAb,
reducen el riesgo de rechazo de
trasplante renal y retardan su
aparicin sin aumentar el riesgo
de infeccin o neoplasia[13,14].
10
11
alcance
de
los
anticuerpos
monoclonales, que deben ser
recibidos
por
los
pacientes
mediante inyeccin en ambientes
intrahospitalarios. Por ello se ha
discovery of
immunoglobulin. Allergy and asthma
proceedings : the official journal of
regional and
state allergy societies 27 (2 Suppl 1):
pp. S36 (2006).
2.Wendy Wolfson. Ablynx Makes
Nanobodies
from
Llama
Bodies.
CHEMISTRY & BIOLOGY 13: 12431244
(2006).
3. Wendy S. Putnam, Saileta Prabhu,
Yanan Zheng, Meena Subramanyam,
Yow-Ming C. Wang. Pharmacokinetic,
pharmacodynamic and
immunogenicity comparability
assessment strategies for monoclonal
antibodies.Trends in Biotechnology,
12
13
14