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INMUNOLOGA HUMANA
Captulo I: Una visin global de la respuesta inmune
Inmunidad innata: conceptos introductorios. La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio,
digestivo y genitourinario representan elementos propios de la inmunidad innata. Contribuyen
mediante la produccin de sustancias con actividad microbiosttica y microbicida, y de mediadores
capaces de inducir y orientar la respuesta inflamatoria local. Esta, inducida a consecuencia del
establecimiento de un foco infeccioso 1, involucra diferentes componentes: sistema del complemento,
de fase aguda, IFNs, neutrfilos, macrfagos y NK, CD mieloides y plasmocitoides, mastocitos y
NKT. La naturaleza del proceso condicionar la participacin decada uno. El sistema del complemento
desempea un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares, sobre todo en
relacin con las que poseen una cpsula polisacrida que impide su reconocimiento por las
fagocticas. La activacin del complemento conduce al depsito de componentes activados sobre la
superficie del microorganismo, lo que permite su reconocimiento por los fagocitos (opsonizacin).
Genera una respuesta inflamatoria mediante la produccin de quimioatractantes capaces de atraer al
foco diferentes tipos . Por el contrario, en la mayora de las infecciones ocasionadas por bacterias
intracelulares o virus, desempea una funcin secundaria. Los macrfagos suelen tener un papel
destacado en las infecciones por bacterias intracelulares. Los IFN de tipo I, las NK y las CD
plasmocitoides constituyen la ppal barrera de contencin durante la infeccin viral aguda. Los
mastocitos y los eosinfilos suelen mediar una accin relevante frente a numerosas infecciones
parasitarias, sobre todo en etapas tempranas. Qu median la inmunidad innata? Fagocitos, NK,
mastocitos, CD y endoteliales. Tambin los queratinocitos de la piel y los enterocitos del tracto
intestinal. Las de la inmunidad innata reconocen un grupo reducido de estructuras presentes en los
patgenos denominadas patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP), a travs de una
amplia flia de R llamados receptores de reconocimiento de patrones (RRP). La activacin de la
inmunidad innata no slo contribuye a la erradicacin del foco infeccioso, sino que tambin orienta el
curso en el que se desarrollar luego la inmunidad adaptativa. Ella se inicia con la captura de los Ags
microbianos en tejidos perifricos, sobre todo en la piel y las mucosas, por parte de las CD. Estas
capturan el Ag en la periferia, lo procesan y, en respuesta a seales indicativas de estrs tisular, migran
hacia los OLS donde presentan el Ag a los LT CD4+ y T CD8+. Segn las seales que haya recibido la
CD podr activar a los LT en perfiles funcionales diferentes. Cada uno de los mecanismos de la
inmunidad innata cuenta con uno o ms mecanismos que regulan su actividad, por su enorme potencial
nocivo. Al activarse, los macrfagos producen citocinas inflamatorias, pero tambin antiinflamatorias
que regulan su activacin. Las NK reciben seales que tienden a inhibir su actividad. La activacin del
complemento es controlada por un grupo de inhibitorias presentes, bajo la forma de R de superficie o
de solubles.
Inmunidad adaptativa: conceptos introductorios. A diferencia de los elementos de la inmunidad
innata, que reconocen un < nmero de motivos conservados (PMAP), los LT y B reconocen motivos
particulares presentes en los patgenos. Existen millones de motivos representados por secuencias
aminoacdicas cortas presentes en las microbianas. La inmunidad adaptativa emplea como sistema de
reconocimiento un repertorio amplio y variado de R antignicos distribuidos clonalmente en LT y LB. Es
decir,cada clon B o T reconocer un nico motivo o epitope antignico a travs de su R antignico (BCR
o TCR). Este amplsimo repertorio linfocitario se desarrolla durante la ontogenia, que transcurre para
los LT en el timo y para los LB en la MO y el bazo. Slo 1 de cada 105-106 linfocitos circulantes es capaz
de reconocer un epitope dado, lo que trae 2 problemas: 1) la probabilidad de que un linfocito encuentre
a su Ag especfico buscndolo por todo el organismo es realmente remota; 2) an cuando lo encontrase
y se activara, un slo linfocito no podra mediar una accin antimicrobiana. A fin de facilitar el
encuentro, el linfocito naive o virgen deber buscar el Ag slo en regiones especializadas de los OLS,
donde se drenan todos los Ag que han superado las barreras naturales. En forma cotidiana, los
linfocitos naive ingresan en los OLS; si no encuentran su Ag especfico, egresan de ellos, se vuelcan al
torrente circulatorio y vuelven a intentarlo una y otra vez. El LB o T que reconoci a su Ag, se activa y
sufre un proceso denominado expansin clonal, donde genera una progenie compuesta de miles de
con idntica especificidad antignica. Un microorganismo suele expresar varios epitopes antignicos y
un epitope particular puede ser reconocido por ms de un clon linfocitario. Al expandirse, una fraccin
mayoritaria de los integrantes del clon expandido mediarn funciones efectoras que harn frente al
patgeno. Una fraccin < se diferenciar a de memoria, las cuales pueden permanecer por aos y
permiten una respuesta rpida y eficiente frente a una reexposicin al mismo patgeno. La memoria
inmunitaria permite que la inoculacin o ingesta de microorganismos inactivados o atenuados, o de sus
componentes, proporcione una inmunidad de larga duracin que, para determinados agentes
infecciosos, se extiende durante toda nuestra vida. La expansin clonal y la memoria inmunitaria
representan 2 propiedades esenciales de la inmunidad adaptativa, no compartidas por la
inmunidad innata. A su vez, los RRP estn codificados en la lnea germinal, mientras que TCR y BCR
no, sino que surgen de rearreglos en las cadenas. Los LT y B presentan notables diferencias en el modo
de reconocer el Ag. Los LB lo reconocen en su conformacin nativa y no requieren la participacin de
CPA. Los LT no reconocen al Ag nativo. Slo son capaces de reconocer pptidos derivados del
procesamiento del Ag, presentados por molculas del CMH de clase I (para los LT CD8+) y de clase II
(para los LT CD4+), expresadas sobre la superficie de las CPA. La presentacin de pptidos antignicos
es, en realidad, la ppal funcin de las molculas del CMH I y II. Los LB son especializadas en una
nica funcin: la produccin de Acs, una vez que se han diferenciado en plasmocitos. Los LT presentan
diferentes perfiles fenotpicos y funcionales; en funcin de la expresin de las molculas CD4 y CD8, se
distinguen 2 subpoblaciones diferentes: T CD4+ y T CD8+. Los LT CD4+ no constituyen una poblacin
homognea; hay 3 grupos: Th1, Th2 y TR (reguladores). Los Th1 y Th2 no provienen de linajes
diferentes de T CD4+; se diferencian segn el perfil de citocinas presentes en el OLS, donde las CD
activan a los LT naive. La presencia de IL-12 promueve la diferenciacin de los LT CD4+ en un perfil
Th1, mientras que la presencia de IL-4 conduce a la diferenciacin en un perfil Th2. Las Th2
colaboran con los LB y permiten su correcta activacin, expansin y diferenciacin a plasmocitos
productores de Acs. Por lo tanto, cumplen un papel central en la respuesta inmune humoral frente a
bacterias extracelulares e infecciones virales. Tienen una funcin destacada en la inmunidad
antiparasitaria en los tejidos perifricos al inducir la activacin de eosinfilos, basfilos y mastocitos.
Las Th1 median la activacin de los macrfagos y contribuyen a la activacin y expansin de LT CD8+
citotxicos. Participan as en la inmunidad frente a patgenos intravesiculares, mediante su
capacidad de inducir la activacin de los macrfagos y frente a las infecciones virales, por su
capacidad de promover el desarrollo de respuestas T CD8+ citotxicas. Las TR cumplen una funcin
central en el control de la respuesta inmune adaptativa. Existen mecanismos adicionales que controlan
la expansin clonal T a travs de inhibitorias o proapoptticas.
secreciones mucosas contienen tambin > [Acs], fundamentalmente, IgA secretoria (IgAs). La > parte
de la IgAs es producida en el tejido linfoide asociado a mucosas. Mediante un transporte especializado,
alcanza la superficie libre de las epiteliales: acta como Ac neutralizante de diferentes toxinas
bacterianas; interacta con los R de la superficie de los microorganismos e inhibe la colonizacin de las
mucosas. Las citocinas producidas por las epiteliales intestinales incluyen: TGF-, IL-6, 1,
7, 15, GM-CSF; las quimiocinas: IL-8, RANTES, ENA-78 y MCP-1. La flora microbiana normal que
habita en la luz del tubo digestivo, compite por nutrientes y R presentes en el epitelio que permiten la
colonizacin de las superficies mucosas. Adems produce una amplia variedad de sustancias con
actividad antimicrobiana, como AG de cadena corta y bacteriocinas.
Mecanismos de reconocimiento propios de la inmunidad innata. Los PMAP presentan estructuras
qumicas muy diversas, pero comparten 3 caractersticas: 1) se encuentran presentes en los
microorganismos pero no en sus huspedes, 2) son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de
los microorganismos, 3) son compartidos por clases enteras de microorganismos.
*RRP: pueden expresarse en la superficie , en compartimientos intracelulares, o ser secretados en los
lquidos corporales.
R tipo Toll (TLR): constituyen una familia de 11 R de membrana caracterizados por la presencia
de un dominio citoplasmtico TIR, similar al que expresan los R de IL-1. El TLR4 tiene la capacidad de
reconocer LPS, componentes de la membrana de bacterias gramnegativas. Es capaz tambin de
reconocer al cido lipoteicoico, presente en bacterias grampositivas. El LPS es un potente activador de
macrfagos y un agente causal de shock sptico, resultado de la produccin sistmica de citocinas
inflamatorias, sobre todo el TNF-. En la sepsis, la secrecin de TNF- por macrfagos hepticos y
esplnicos ocasiona VD y > la permeabilidad vascular, con la consecuente disminucin del volumen
plasmtico que culmina en shock. El TLR2 es el que reconoce > diversidad de ligandos. El TLR3
reconoce ARNdc, s! por diversos virus durante la infeccin . El TLR5 reconoce flagelina, una
estructural del flagelo bacteriano. El TLR9 reconoce ADN microbiano; en particular dinucletidos CpG
no metilados, motivos ausentes en los mamferos. Se adjudic al TRL7 la capacidad de reconocer el
ARNsc, por lo que podra ser el encargado de detectar infecciones virales. El reconocimiento de los
PMAP por los TLR expresados en de la inmunidad innata no induce la fagocitosis, sino que conduce a
la activacin de vas de sealizacin que dan lugar a la produccin de mediadores inflamatorios: ERO,
NO, pptidos antimicrobianos, quimiocinas, citocinas y enzimas hidrolticas. La activacin de TLR en las
CD induce: 1) su migracin desde los tejidos a los GL, 2) un > en la expresin de las molculas coE
CD80 y CD86 y en las CMH I y II, favoreciendo la capacidad de la CD de actuar como CPA; 3) la
estimulacin de diferentes citocinas. En los macrfagos potencia su actividad fagoctica y microbicida, e
induce la produccin de quimiocinas y citocinas. En los neutrfilos, retarda la apoptosis y gatilla la
activacin de poderosos mecanismos microbicidas.
R lectina de tipo C (RLC): constituyen una extensa familia especializada en el reconocimiento de
H de C presentes en la superficie de los microorganismos. Todos presentan al menos un dominio de
reconocimiento de glcidos cuya actividad requiere Ca++. Reconocen arreglos espaciales de residuos
manosa, galactosa o fucosa. Los mejor caracterizados son: R de manosa, DC-SIGN, DEC-205, DECTIN1, DCAL-1, C-LEC, Langerin. Sus propiedades son: 1) a diferencia de los TLR, los RLC expresados en
macrfagos y CD, al reconocer a sus ligandos, median la internalizacin de los microorganismos que los
expresan. Esta es seguida por la degradacin, procesamiento y presentacin de los pptidos; 2) su
activacin conduce a la secrecin de numerosas quimiocinas y citocinas; 3) algunos son capaces de
reconocer motivos o ligandos expresados en las del husped, contradiciendo un requisito para ser
RRP; 4) ciertos microorganismos se valen de los RLC a efectos de propagarse en forma acelerada en el
husped. La endocitosis del HIV mediada a travs de DC-SIGN en CD conduce a que la > fraccin del
HIV endocitado no sea degradada; es retenida en un compartimiento intracelular durante la migracin
de las CD a los OLS. Al interactuar la CD con el LT CD4+, durante la presentacin antignica, expone al
HIV ntegro, facilitando la infeccin del LT CD4+. Este mecanismo parece ser relevante en la
transmisin heterosexual del HIV.
R Scavenger (SR): de lipo modificadas, involucrados en el desarrollo de la aterognesis.
Median el reconocimiento de microorganismos a travs de su interaccin con diversos PMAP como L
bacterianas, polirribonucletidos y ADN microbiano. Se expresan en monocitos, macrfagos y CD. Los
ms relevantes son los de la clase A: SR-AI, SR-AII y MARCO.
RRP humorales o solubles: los ppales son: la de unin a manosa (MBL), ficolinas H y L, Creactiva (PCR) y surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D). Las 3 1 son RRP producidos por el hgado
en etapas tempranas de la infeccin; SP por las alveolares tipo II y secretadas sobre el epitelio
respiratorio. MBL y SP pertenecen a la flia de las colectinas, con dominios de reconocimiento tipo
lectina-C. Las colectinas unen manosa, N-acetil-glucosamina, glucosa, L-fucosa, N-acetil-manosamina,
pero no galactosa ni cido silico. Estos 2 son azcares terminales de la mayora de los H de C
presentes en las de mamferos, lo que permite el reconocimiento selectivo de H de C microbianos.
Tanto la MBL como las ficolinas, una vez que reconocen a sus ligandos, adquieren la capacidad de
activar el complemento por la VL. La PCR se s! en el hgado durante la respuesta de fase aguda. Su
ppal inductor es la IL-6. Une residuos fosfocolina, presentes en polisacridos de patgenos. La ppal
funcin es reconocer patgenos y propias daadas y mediar su eliminacin al inducir la activacin del
complemento y la fagocitosis.
*R para pptidos formilados (RPF): todas las bacterias producen durante su metabolismo normal,
pptidos N-formilados en metionina. Estos median una actividad quimiotctica importante sobre los
neutrfilos. Pertenece a la flia 7TMS acoplada a G reguladoras.
*R para el fragmento Fc de las Ig (RFc): pertenecen a la superflia de las Ig. Existen 6 clases y unen
IgA, G y E; pueden ser adems activadores (con motivos ITAM intracitoplasmticos, intrnsecos al R o
asociados a l, que reclutan kinasas que activan fosforilacin); o inhibidores (con motivos ITIM
intracitoplasmticos, que reclutan fosfatasas e inhiben la activacin ). El evento crtico en la activacin
de los RFc es su microagregacin, fenmeno inducido por las Ig que ya hayan interactuado con el Ag
y formado un complejo inmune (Ag-Ac). Las Ig presentes bajo la forma de complejos inmunes son
capaces de entrecruzar y activar a los RFc. Su ppal funcin es desencadenar la fagocitosis de
patgenos, evento crtico para los encapsulados. Cuando el patgeno es demasiado >>, entonces se
descargan grnulos presentes en los eosinfilos, sobre la superficie del agente y se produce la
destruccin extracelular del parsito. Las infectadas por virus suelen expresar Ags virales,
reconocidos por IgG. Esta infectada puede ser blanco de la CCDA mediada por NK, monocitos y
macrfagos. Las tumorales al ser reconocidas por IgG, pueden ser tambin destruidas por CCDA
mediada por NK, neutrfilos, monocitos y macrfagos. Los RFc tambin median la liberacin de
quimiocinas, citocinas y mediadores lipdicos inflamatorios.
*R para componentes del complemento: los patgenos pueden ser reconocidos en forma indirecta
cuando estn opsonizados por C3b y/o sus productos de degradacin (C3bi, d y dg). Hay 4 clases de R
para estos: CR1 a 4. Excepto para el CR2, su funcin consiste en mediar la fagocitosis y la destruccin
intracelular de los patgenos. El CR2 forma parte del complejo coR del LB; tambin se expresa en las
CFD (OLS). Este R les permite a dichas capturar y retener en su superficie el Ag opsonizado. Durante
la activacin del complemento se generan las anafilotoxinas C3a y C5a, que: median la quimiotaxis
de neutrfilos, monocitos y macrfagos- activan respuestas inflamatorias mediadas por stos, como
tambin por plaquetas, endoteliales, eosinfilos y basfilos, mastocitos y musculares lisaspromueven la produccin de CD y su maduracin.
Mecanismos efectores propios de la inmunidad innata: Sistema del Complemento. Componente
humoral de la inmunidad innata. Comprende un grupo de ms de 30 s! en su > parte por los
hepatocitos. Los monocitos, macrfagos tisulares, endoteliales y epiteliales, representan fuentes
alternativas. Caractersticas: a) la > parte de los componentes se encuentran normalmente en forma
inactiva; suelen ser activados por protelisis, mediada por el componente que lo precede; b) su modo
de activacin involucra un mecanismo de amplificacin similar al de la coagulacin; c) debido a su
fuerte potencial inflamatorio, los eventos centrales en el proceso de activacin estn bajo el control
estricto de mecanismos reguladores mediados por factores solubles y/o asociados con membranas;
d) durante la activacin se forman complejos multimoleculares, a travs de la incorporacin
secuencial de . Puede activarse mediante 3 vas: clsica alterna de las lectinas. La relevancia de la
VA est dada por su capacidad de ser activada por estructuras presentes en la superficie de los
microorganismos. Por lo tanto, permite al complemento operar en etapas tempranas del proceso
infeccioso. La VL es activada por los RRP solubles: ficolinas H y L, y MBL, s! en > cantidades durante la
fase aguda. La VC es activada por Acs IgM, IgG2 y 3, una vez que interactuaron con el Ag (complejo
inmune). Suele actuar en etapas ms tardas, luego de 4 a 7 das, aunque su induccin se de al
comienzo del proceso infeccioso. La activacin por cualquiera de las vas conduce a la generacin de
C3a y C5a, factores que median una notable actividad quimiotctica y anafilctica, y C3b, que funciona
como una poderosa opsonina. Conduce tambin a la generacin del complejo de ataque a la membrana
o ltico (CAM: C5-C9), capaz de destruir diferentes y microorganismos. Por ltimo, fragmentos
provenientes de la degradacin de C3b potencian la respuesta humoral mediada por LB. Entonces, las 4
funcin bsicas del complemento son: 1) produccin de inflamacin, 2) opsonizacin de
microorganismos, 3) mediacin de un efecto citotxico directo sobre diferentes tipos , 4)
potenciacin de la respuesta B. 1) El objetivo de las respuestas inflamatorias es reclutar poderosos
mecanismos inmunitarios y humorales en el sitio de lesin, que erradiquen el foco infeccioso. An en
ausencia de procesos inflamatorios, tanto los componentes del complemento como las IgG acceden al
compartimiento extravascular. Esto permite contar con una 1 lnea de defensa constitutiva, distribuida
en forma homognea a nivel tisular. La generacin de una reaccin inflamatoria es la forma de
concentrar en el foco infeccioso componentes humorales con actividad antimicrobiana y reclutar
inmunes representativas tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. La actividad inflamatoria
es mediada por C3a y C5a, y sus R (7TMS). La actividad quimiotctica se ejerce sobre neutrfilos y
Macrfagos. Reconocen a los microorganismos y sus productos por RRP, RFc, CR1, 3 y 4, y R para
varias citocinas y quimiocinas. Se originan de monocitos circulantes que al extravasarse se diferencian
a macrfagos. Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos y asumen fenotipos
especializados. Actan como CPA profesionales. En respuesta al reconocimiento de PMAP o citocinas,
producidos por ellos mismos (autocrino) o por otros tipos , secretan un amplio espectro de citocinas,
las cuales se agrupan: a) las que median la induccin de una respuesta inflamatoria aguda, local y
sistmica (IL-1, 6 y TNF-); b) las que inducen el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado y
favorecen as el desarrollo de la respuesta inflamatoria (quimiocinas); c) las que inducen o favorecen
la proliferacin y/o diferenciacin de precursores leucocitarios en la MO (G, GM y M-CSF); d) las que
orientan el curso futuro de la respuesta inmune adaptativa (IL-12 y 18); e) las que modulan la
actividad del macrfago en el foco inflamatorio (IL-10 y TGF-). No siempre que un macrfago se
activa, pone en marcha la totalidad de los mecanismos descritos. Segn el microambiente en el cual se
ha diferenciado, y la naturaleza y tenor de las seales que percibe, podr activarse de modos
diferentes y manifestar un perfil funcional singular.
*Conceptos generales relativos a las citocinas: las citocinas median su actividad a travs de la
interaccin con R de alta afinidad, expresados por las diana, entendiendo como tales a todas las
sensibles a la accin modulatoria de las citocinas. Puede observarse tanto supresin como
exacerbacin en la expresin de uno o ms genes. Suelen actuar de modo autocrino, unindose a R
expresados en la que las secreta, o de modo paracrino, unindose a R en del entorno inmediato.
Las acciones de las citocinas suelen ser pleiotrpicas y redundantes. El pleiotropismo se refiere a la
capacidad de una citocina de mediar distintas acciones biolgicas, actuando sobre diferentes diana.
La redundancia, a la capacidad de varias citocinas de mediar una misma accin biolgica. Suelen
observarse efectos sinrgicos y antagnicos.
*Reclutamiento de monocitos en ausencia y presencia de inflamacin: la existencia de poblaciones
estables de macrfagos y CD residentes parece deberse al reclutamiento de monocitos desde sangre
perifrica en ausencia de estmulos inflamatorios. Dentro del pool de monocitos de sangre perifrica se
pueden distinguir 2 poblaciones: inflamatorios (CD14+) y CD16+. Se propuso que CCL3, y CX 3CL1
mediaran el reclutamiento de monocitos residentes en los tejidos, mientras que CCL2 reclutara
monocitos en condiciones de inflamacin.
Reaccin de fase aguda: las acciones inflamatorias locales mediadas por IL-1, 6 y TNF- se ejercen
sobre las diferentes poblaciones en el entorno del foco infeccioso. Las acciones inflamatorias
sistmicas mediadas tambin por ellos se ejercen en 3 niveles diferentes: heptico: inducen la
produccin de de fase aguda; hipotalmico: inducen el > de la t corporal; MO y pool marginal de
neutrfilos: inducen neutrofilia.
Produccin de de fase aguda: puede tambin ser inducida por C5a y pptidos N-formilados
bacterianos. Las o reactantes de fase aguda median mecanismos antimicrobianos poderosos y
protegen al husped de las acciones perjudiciales asociadas con las reacciones inflamatorias.
Comprenden un grupo de estructural y funcionalmente diferentes; algunas son los RRP solubles y los
componentes B-C3-C5 del complemento.
Induccin de un aumento de la t corporal: la induccin de un estado febril es caracterstica de
las infecciones bacterianas. Se ejerce sobre el termostato HT y es mediado por la PGE2. Esto explica la
actividad antipirtica de los inhibidores de la va de la CO (ibuprofeno y aspirina). El > de la t media
un efecto microbiosttico frente a diversos patgenos e inhibe la proliferacin microbiana.
Induccin de neutrofilia: una accin se ejerce sobre la MO, que tiende a incrementar la
velocidad de produccin de neutrfilos y acelera su diferenciacin; la 2, sobre el pool perifrico que
induce su disociacin del endotelio e incrementa la [neutrfilos]p.
*Una produccin incrementada de la PLA2 genera AA libre. Ello permite la generacin de los
eicosanoides (PG, TX y LT). La RFA se asocia tambin con un > de la produccin de factores de la
coagulacin. Proteasas generadas durante la coagulacin son capaces de activar R endoteliales e
inducir la expresin de molculas de adhesin y la produccin del PAF. Esto favorece la extravasacin y
activacin de poblaciones leucocitarias. La activacin de la coagulacin contribuye a contener la
diseminacin del foco 1. Entre las de fase aguda encontramos: ceruloplasmina, capaz de inhibir la
accin del O2--; e inhibidores de proteasas, como 1-antitripsina y 2-macroglobulina.
*Propiedades de las citocinas proinflamatorias: el TNF- es producido por macrfagos como gluco de
membrana. La oligomerizacin de sus R (TNFRI y TNFRII) pone en marcha la transduccin de seales
hacia el interior . Incrementa la expresin de adhesinas y CMH I, y la produccin de IL-8; activa la
capacidad microbicida de neutrfilos y macrfagos, aumenta la citotoxicidad de T CD8+, induce la s! de
componentes de la MEC y la proliferacin de fibroblastos. La IL-1 es producida en > cantidades por
macrfagos y queratinocitos. La produccin de IL-1RA en monocitos/macrfagos es estimulada por LPS y
GM-CSF e IL-4, y mediada por hepatocitos. La IL-6 es producida por macrfagos, CD, endoteliales,
fibroblastos, Th2, LB activos; modula tambin la respuesta inmune adaptativa y la hematopoyesis.
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genes KIR, lo que constituye una forma de polimorfismo gentico. La mayora de los ligandos se
componen de productos codificados por genes de clase I del CMH.
R LIR: expresados tambin en monocitos, LB, LT y CD. Reconocen CMH I y median una accin
inhibitoria a travs de motivos ITIM presentes en sus dominios citoplasmticos.
R NKp: R de citotoxicidad natural (NKR). Se expresan exclusivamente en NK y son
estimulantes de la citotoxicidad.
R de la flia de las lectinas-C: NKG2 y CD94. Se expresan en NK y en ciertas T. La subunidad
CD94 es invariable y carece de dominio citoplasmtico; la responsable de la transduccin es la
molcula NKG2. Los heterodmeros CD94/NKG2A, CD94/C y CD94/E reconocen como ligando a la CMH
I. NKG2D reconoce MICA y MICB (CMH) y ancladas a restos de glucofosfatidilinositol (ULBP-1, 2, 3).
Seales inhibidoras y activadoras: todos los genes de los R de NK que median funciones inhibitorias
poseen un exn que codifica largas colas citoplasmticas. Las codificadas contienen 2 dominios ITIM
responsables de la funcin inhibitoria. Los R de NK que median funciones de activacin, poseen colas
citoplasmticas cortas, porque tienen un exn que presenta un cambio nucleotdico, que resulta en un
codn stop y la ausencia de motivos ITIM. Las adaptadoras se caracterizan por poseer en su cola
citoplasmtica uno o ms dominios activadores ITAM.
NK en el embarazo: representan en los 1 estadios del embarazo, la ppal poblacin de
mononucleares de la decidua materna. El feto en desarrollo presenta todos los genes CMH paternos,
sin embargo la madre no suele generar una respuesta de rechazo contra l. El contacto entre las
inmunes maternas y el feto se produce por la sangre materna en contacto con el sincitiotrofoblasto
(desprovisto de Ags CMH), y por la decidua, en contacto con el trofoblasto extravelloso. Cuando se
produce el embarazo, la activacin de R inhibitorios en las NK protege al trofoblasto de su potencialidad
citotxica, porque se unen a sus ligandos especficos (HLA C, G y E). Hacia la semana 20 se completa
la invasin del trofoblasto, esto coincide con la declinacin del nmero de NK en la decidua. Se propuso
que la funcin de las NK se relaciona con el reconocimiento de las del trofoblasto y la regulacin de
su capacidad invasiva. Las NK median abortos espontneos recurrentes. La lisis del trofoblasto inducida
por stas y la consiguiente falla del embarazo pareceran depender de la habilidad de los R NK de
reconocer a las CMH I paternas a travs de R de activacin.
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porcin central del pptido que es la que ms sobresale de la molcula. Existen 3 genes de clase I:
HLA-A, HLA-B y HLA-C; se expresan simultneamente y en forma codominante en la superficie de
todas las nucleadas (excepto neuronas, GR y sincitiotrofoblasto). Aunque las cadenas son
diferentes, las 3 comparten la misma 2-microglobulina. Su enorme polimorfismo poblacional
determina que la mayora de los individuos sean heterocigotos y exhiban en la superficie 6 productos
de clase I diferentes: 2 HLA-A, 2 HLA-B y 2 HLA-C. La especificidad de la unin del pptido lineal (8-10
aa) a una determinada CMH I est determinada por las cadenas laterales de los residuos de anclaje del
pptido, que interaccionan con los bolsillos B y F de la CMH I ubicados en la hendidura. Estos bolsillos
son 6 en total (A a F). Las consecuencias de este hecho son que diferentes CMH I (producto de
diferentes alelos) tendrn distintas secuencias de aa que tapicen los bolsillos de unin al pptido. Un
alelo HLA dado tendr la capacidad de unir mltiples pptidos, pero slo uno por vez. La bios! de las
CMH I ocurre en el REG. El plegamiento correcto requiere tambin la unin de un pptido en el surco
respectivo. El origen de los pptidos que se incorporan puede ser: a) degradacin de endgenas; b)
de extraas o ajenas a la ; c) pptidos seal, propios de toda cuyo destino sea la secrecin o la
membrana.
Molculas de clase II: son gluco compuestas de 2 cadenas polipeptdicas y unidas en forma no
covalente.cada cadena posee 2 dominios globulares externos (1, 2, 1 y 2), uno transmembrana y
una cola citoplasmtica. Hay 3 grupos de genes que codifican sendas molculas de clase II: HLA-DR,
HLA-DQ y HLA-DP. Comocada CMH II es en realidad un heterodmero ,cada grupo de genes contiene
al menos 1 gen que codifica la cadena y 1 que codifica la . Las CMH II se expresan
constitutivamente en: LB, monocitos, CD, de Kupffer, de Langerhans, precursores eritroides, epitelio
tmico, LT activados. Su expresin puede ser inducida en LT, NK, endotelio vascular, queratinocitos,
melanocitos, astrocitos y fibroblastos por IFN. Como ocurre para las CMH I, las 3 CMH II cumplen la
funcin de presentacin de pptidos. La mayora de los individuos exhibe al menos 6 productos de
clase II distintos. Las cadenas maternas adems de asociarse con las maternas, se asocian con las
paternas y viceversa (fenmeno de transasociacin). Las regiones ms polimrficas son los dominios
ms distales a la membrana. La bios! y el ensamblado de las cadenas y ocurre en el REG. El
heterodmero se asocia con la cadena invariante codificada fuera del sistema HLA (cromosoma 5).
Las CMH II recin s! van a los endosomas, donde el pH cido y ciertas proteasas degradan la cadena
invariante. Simultneamente se produce la unin de los pptidos y el CMHp migra a la superficie . El
origen de los pptidos puede ser: a) degradacin de normales de la membrana o secretorias, lo que
permite que sean endocitadas y sus pptidos liberados en compartimientos en los que se produce la
carga de las CMH II; b) derivados de extraas provenientes de microorganismos que se alojan en
compartimientos endosmicos o microorganismos directamente fagocitados por la ; c) un pptido
derivado de la cadena invariante denominado CLIP, constituye una fraccin < del pool de pptidos
presentados por las CMH II.
Los ligandos peptdicos alterados (LPA) consisten en pptidos sintticos casi idnticos a los presentados
naturalmente por las CMH I o II, pero que poseen reemplazados los residuos que contactan con el TCR,
mientras conservan los que les permiten unirse a CMH I o II. Mientras que algunos LPA inducen
secrecin de citocinas sin estimular la divisin , otros inducen en el LT un estado de profunda anergia
(falta de respuesta). Estas respuestas disociadas del TCR segn los ligandos reconocidos se relacionan
con la induccin de una fosforilacin parcial de kinasas intracelulares que transducen seales hacia el
ncleo. La importancia de estos LPA es que pueden utilizarse en ciertas enfermedades autoinmunes,
con el objeto de modular la activacin de los LT autorreactivos.
*Cultivo mixto linfocitario (CML). Si se mezclan mononucleares de sangre perifrica de 2 individuos
histoincompatibles, a lo largo del cultivo, los LT responden con una intensa proliferacin y liberacin de
citocinas. Esta respuesta alcanza un mximo a los 5/7 das del cultivo y se debe ppalmente a los LT
CD4 que reconocen CMH II extraas, presentes sobre la superficie de que estimulan (LB, monocitos,
CD). Asimismo, los LT CD8 tambin se activan por reconocimiento de CMH I extraas (alognicas)
sobre la superficie de todas las estimuladoras. En esta modalidad, ambas poblaciones de linfocitos
(de ambos individuos) responden, por lo que se la denomina CML bidireccional. Se utiliz durante
mucho tiempo para analizar la identidad entre un donante y un receptor antes del transplante de
rganos.
Organizacin gentica del sistema HLA: se define como haplotipo HLA al conjunto de genes de origen
materno o paterno presentes en la regin del cromosoma 6.
Loci de clase I: la cadena pesada () de HLA-A, B y C est codificada por genes del HLA; en
cambio la 2-mg est codificada por un gen del cromosoma 15. Los genes de clase I constituyen una
flia que posee una secuencia nucleotdica con alta homologa: HLA-E, H, G, F, CD1, MICA y MICB. MICA
tiene un patrn de expresin restringido a de linaje epitelial, fibroblastos, queratinocitos y
endoteliales. Se induce por estrs, infeccin con microorganismos intracelulares (virus y bacterias) o
por neotransformacin; podra ser una molcula diana durante una reaccin de rechazo. Ambos son
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stos determina el sitio de reconocimiento antignico del TCR. Los dominios ms prximos a la
membrana se conservan (dominios constantes, C y C). Un < segmento, similar a la regin bisagra de
los Acs, representa el fragmento transmembrana del heterodmero. En ste, las cadenas y estn
unidas covalentemente por un par de cistenas. En los dominios V y V se distinguen 3 regiones de
alta variabilidad o determinantes de complementariedad: CDR1, 2 y 3.
Transduccin de la seal: se lleva a cabo por una molcula asociada con la unidad de
reconocimiento antignico, en este caso, el complejo CD3, quien tiene adems una 2 funcin, la de
mediar el ensamblado, transporte y estabilizacin del TCR en la membrana del LT. La asociacin TCRCD3 con las molculas coR favorece la activacin . Los coR son CD4 y CD8, que reconocen porciones
conservadas de CMH II y I respectivamente. Una vez que los LT reconocen al Ag mediante su TCR, los
que puedan activarse y proliferar se diferenciarn a LT efectores, los cuales a diferencia de los LB, NO
secretan el R antignico. El complejo CD3 est formado por las cadenas , , , que se asocian con la .
La unin de las molculas del CD3 ocurre en el REG. Las 2 1 estn glucosiladas; las otras no. El
entrecruzamiento del TCR tambin finaliza en la transcripcin de genes.
Reconocimiento del Ag por LB y LT: los H de C, lpidos, y cidos nucleicos pueden actuar como Ags.
Sin embargo, no todos los Ags poseen capacidad similar para inducir la activacin linfocitaria. Los
epitopes pueden involucrar una secuencia lineal continua de aa (epitopes lineales o continuos) o
involucrar aa presentes en localizaciones distantes en la secuencia 1, pero cercanos en la
conformacin tridimensional (discontinuos o conformacionales). La inmunogenicidad de un Ag define
una medida de su capacidad para inducir la activacin de LT y/o B. Los haptenos representan
sustancias de < PM, que pueden ser reconocidas por el BCR (por lo tanto son Ags), pero que son
incapaces de inducir una respuesta inmunitaria (no son inmungenos). Pueden adquirir
inmunogenicidad al asociarse covalentemente, con una molcula transportadora o carrier de > PM. Los
pptidos antignicos presentados por las CMH constituyen epitopes lineales, que pueden no estar
expuestos en la nativa y exponerse como consecuencia del procesamiento. Las , sobre todo las de
PM > 4 kDa, constituyen los Ags de > inmunogenicidad. La presencia de aa aromticos contribuye a la
misma. Los polisacridos de > PM suelen actuar tambin como inmungenos. Los lpidos y cidos
nucleicos son poco inmunognicos, pero al asociarse con o H de C incrementan su inmunogenicidad.
Generacin de diversidad: la generacin de los R antignicos se produce antes del ingreso del Ag,
durante la maduracin en la MO y el timo.
De las Igs (BCR): el nmero total de especificidades de Acs presentes en un individuo se conoce
como repertorio de Acs o Igs. La generacin de diversidad se produce por rearreglos o
reordenamientos del ADN que codifican los dominios V de las Ig, durante la maduracin de
los LB. Esta se incrementa an ms por el proceso de hipermutacin somtica que sufren luego los LB
maduros activados. Las cadenas H y L de las Ig estn codificadas por distintos genes. Las cuyos
genes de Ig NO sufren este rearreglo (todas, salvo los LB) poseen los genes de Ig en una
configuracin germinal mientras que los LB maduros poseen los genes de las Ig rearreglados. Este
proceso se conoce como recombinacin somtica.
Rearreglos de la porcin variable de VL y VH: el dominio V de la cadena L est codificado por 2
genes diferentes, VL y JL. El dominio V de la cadena H est codificado por 3 genes: VH, DH y JH. El
proceso de recombinacin somtica slo ocurre en fragmentos gnicos que se encuentran en el mismo
cromosoma y est guiado por secuencias conservadas de ADN no codificante: secuencias seales de
recombinacin (SSR). La unin entre los fragmentos recombinados es imprecisa. El complejo
enzimtico que acta para producir la recombinacin V(D)J se llama recombinasa V(D)J. Los productos
de los genes RAG-1 y RAG-2 forman parte de esa recombinasa y slo se expresan en linfocitos en
desarrollo. Estas enzimas poseen actividad endonucleasa y son las responsables del corte de la cadena
de ADN. Por el contrario, el resto de las enzimas que forman la recombinasa, como la ligasa IV o la
ADN-PK, presentan una expresin ubicua y estn involucradas en la reparacin, modificacin y plegado
del ADN. Las enzimas de reparacin del ADN incrementan an ms la diversidad, ya que son capaces
de agregar o eliminar nucletidos al azar. Los nucletidos adicionados se llaman P y N. Como el nmero
de nucletidos adicionados y eliminados es al azar, se generan frecuentemente no funcionales. En
resumen, la generacin de diversidad en el repertorio de Igs se produce por: a) la existencia de
distintos segmentos VH, DH, JH, VL y JL. Mientras que un LB durante su ontogenia utiliza un
determinado conjunto de segmentos gnicos para generar sus dominios V, otro utilizar un conjunto
diferente y dar lugar a diferentes dominios VH y VL; b) la asociacin de las cadenas H y L -el paratope
del Ac involucra a VL y VH,cada uno de las cuales se rearregla en forma independiente-; c) la unin
imprecisa de los segmentos gnicos, que produce diversidad por la adicin y sustraccin de
nucletidos; d) la hipermutacin somtica, que incrementa el repertorio de Ig luego del reconocimiento
antignico.
*Adicin de nucletidos P y N: las enzimas RAG reconocen las SSR, escinden una de las cadenas de
ADN y dejan extremos 3-OH libres, que reaccionan con los enlaces fosfodister de la otra cadena,
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sellan la doble cadena y generan horquillas de ADN. Estas son escindidas nuevamente por las RAG y
producen < secuencias palindrmicas (nucletidos P). Cuando la enzima TdT est presente, se
adicionan nucletidos sin templado (nucletidos N) en los extremos de las cadenas. Luego las cadenas
se asocian, los nucletidos que no logran aparearse se eliminan por exonucleasas y se repara la doble
cadena.
Del TCR: el proceso de recombinacin somtica, que se produce durante el desarrollo de los LT en
el timo, es similar al que se ha visto para LB en la MO, e involucra SSR y las mismas enzimas
responsables del corte, reparacin y modificacin del ADN. El TCR tambin posee nucletidos P y N
adicionados, lo que incrementa la diversidad del R. ste NO sufre hipermutacin somtica.
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GL. Los ligandos de CCR7, CCL19 y 21, se expresan en las endoteliales linfticas y en las HEV de las
zonas T de los OLS, donde irn las CD que han iniciado la maduracin. La transicin de CD inmadura a
CD madura puede inducirse por el reconocimiento de PMAP por TLR. Tambin en respuesta a citocinas y
otros mediadores inflamatorios, como TNF-, IL-1 y 1, IFN I, NO y PGE2, o por seales mediadas por
contacto con otras de la inmunidad innata, como NK, NKT y LT. Las propias T CD4+ y CD8+
pueden inducir la maduracin de las CD mediante: a) interaccin de CD40 (CD), con CD40L (LT CD4+
activados); b) interacciones entre Fas (CD) y FasL (T CD4+ activado); c) accin mediada por el TNF- y
el IFN- (LT CD8+ activados). La extraordinaria capacidad de las CD maduras de actuar como CPA
estara dada por: la > carga antignica que incorporaron como CD inmaduras, sus propiedades
migratorias, la > expresin de complejos CMH II-pptido, la estabilidad de stos en la superficie , la >
expresin de molculas coE, las citocinas que producen.
CD plasmocitoides: cuando hablamos de CD nos referimos a las CD mieloides identificadas por poseer
CD11c+ y CD123+bajo. La CD plasmocitoides, que difieren notablemente de las mieloides, tambin
presentan un estadio inmaduro y uno maduro; expresan CD11c- y CD123+alto. Las CDP inmaduras se
ubican en la circulacin y en los OLS, y no se detectan en tejidos perifricos; presentan muy escasa
actividad endoctica. La expresin selectiva de TLR9 y TLR7 les permite reconocer con eficacia el ADN y
el ARNsc virales respectivamente, conduciendo a la produccin de IFN I. Estos se encuentran como R
intracelular, dado que los virus se comportan como parsitos intracelular estrictos. Luego de una
estimulacin viral, las CDP expresan una extraordinaria capacidad para secretar cantidades masivas de
IFN I, por lo que representan la fuente ppal de IFN , y (tipo I) durante la infeccin viral aguda. Al
activarse, producen cantidades moderadas de TNF- e IL-6, pero no producen IL-1, 3, 10, 12, 15, 18,
IFN ni GM-CSF, citocinas que s son producidas por las CDM. FlT3 ligando constituye el ppal FC y
diferenciacin de las CDP. Despus de abandonar la MO, pasan a la circulacin para migrar a travs de
las HEV a las reas T de los OLS, al tejido linfoide asociado con las mucosas y a la ZM del bazo. Este
circuito difiere del de las CDM, que ingresan en los OLS por los vasos linfticos aferentes. Las
propiedades migratorias de las CDP dependen de la expresin de L-selectina y del CCR7. Interactan
as con los ligandos de L-selectina, expresados sobre las HEV y con las quimiocinas CCL19 y 21, de las
HEV y las estromales de las reas T. Luego de activarse y producir cantidades masivas de IFN I, tanto
en la circulacin como en el OLS, maduran y se reduce su capacidad de secretar IFN. Activan a las NK,
inducen la maduracin de CDM y estimulan la funcionalidad de las B. Podran madurar por 2 vas: a)
mediada por IFN I y TNF-, producidos por ellas mismas, han mostrado favorecer la produccin de
IFN e IL-10 en LT CD4+ y promover su diferenciacin en Th1; b) dependiente de la presencia de IL-3,
producida por eosinfilos, basfilos y mastocitos, en respuesta a estmulos como los aportados por una
infeccin parasitaria. Favorece la produccin de IL-4, 5, y 10 en LT CD4+ y promueve su diferenciacin
a Th2.
Vas de presentacin antignica: son 2, exgena (endoctica) y endgena (biosinttica). La endgena
ocurre en el citosol y es mediada por una enzima multicataltica, el proteosoma, responsable de la
degradacin de presentes en el citosol. Genera pptidos para ser presentados por CMH I a LT CD8+
citotxicos. La exgena ocurre en los endosomas y es mediada por proteasas que degradan a las de
este compartimiento. Genera pptidos para ser presentados por CMH II a LT CD4+.
Va endgena o biosinttica: todas las se s! en el citosol. Las destinadas a la membrana se
translocan al REG. Aqu, deben plegarse antes de ser llevadas a la superficie. Los pptidos presentados
por CMH I provienen de la degradacin de presentes en el citosol. Deben incluirse tanto las
provenientes de patgenos que se replican en el citosol, como las propias de ste. Las tumorales
expresan genes mutados u oncogenes cuyos productos proteicos tambin sern procesados por esta
va, y por lo tanto podrn ser presentados por CMH I. La degradacin de en el citosol la lleva a cabo
el proteosoma o proteasa multicataltica. Antes de su catabolismo, deben ser modificadas mediante la
unin de una o ms copias del polipptido ubicuitina. Estas modificadas son reconocidas por el
proteosoma, lo que facilita su degradacin. Los pptidos generados en el citosol se translocan al REG.
Participan los transportadores dependientes de ATP, denominados TAP. Se trata de un heterodmero
TAP1/TAP2 presente en la membrana del REG. La ausencia de las TAP se acompaa por la falta de
expresin de CMH I. Las CMH I que fueron s! y translocadas se encuentran en la luz del REG en un
estado parcialmente plegado. Se requiere la unin a un pptido a fin de estabilizarlas y permitir su
transporte a la membrana. Los pptidos translocados dentro del REG se unirn a las CMH I adheridas al
TAP. Cuando la cadena de la CMH I se s!, se une temporalmente a una chaperona denominada
calnexina, que la mantiene parcialmente plegada. Al unirse con la 2-mg, se forma el heterodmero
:2 que se disocia de la calnexina y se asocia con un complejo de (calreticulina, tapasina, etc.). Se
libera y, convenientemente plegada, deja el REG para ser transportada hacia la membrana. Una vez
ensamblada la CMH I junto al pptido, el trmero migra a travs del Golgi a la superficie. La migracin
es inhibida por la brefeldina A, que no bloquea la va exgena y resulta til en estudios dirigidos a
identificar qu va utiliza un Ag particular. Los pptidos transportados por TAP, que no se unen a CMH I,
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vuelven al citosol por transporte dependiente de ATP, pero independiente de TAP. Las CMH II estn en
el REG asociadas con la cadena invariante, que bloquea el sitio de unin al pptido. La presentacin
antignica a travs de la va biosinttica requiere la expresin coordinada de un grupo de genes que
codifican la cadena pesada de las CMH I, las LMP-2 y 7 involucradas en la degradacin proteasmica,
y los genes TAP-1 y 2. Ambos son inducibles por IFN. Ciertos virus han desarrollado mecanismos que
les permite inhibir la va endgena (CMV, HIV, herpes virus, adenovirus).
Va exgena o endoctica: macromolculas como nutrientes, FC o Ags extraos son endocitadas
a travs de mecanismos dependientes e independientes de R. Las vesculas endocticas iniciales se
fusionan, acidifican su contenido y modifican su composicin enzimtica. Dentro de los endosomas y
lisosomas, las extraas deben degradarse a pptidos < para poder unirse a las CMH II; esto gracias a
proteasas que se activan a medida que el pH <, e incluyen a las catepsinas B, D y L. Es utilizada para
presentar Ags provenientes de microorganismos extracelulares y para algunos virus envueltos, que
ingresan en el citoplasma luego de transitar por el endosoma. Muchas de membrana, propias o
codificadas por patgenos intracelulares, tambin usarn esta va. Un complejo sistema de endosomas
media el transporte de las CMH II y permite la unin de los pptidos antignicos a ellas. Los
endosomas estn formados por vacuolas y tbulos, y sirven como estaciones intermedias para
recuperar y reciclar a los R de membrana, a travs de los endosomas tempranos. Poseen un pH
moderadamente cido, que favorece la separacin de los R de sus ligandos. Ya disociados, son
colectados en > vacuolas. Los R son segregados hacia tbulos laterales que permiten su reciclado hacia
la membrana. Las vacuolas se disocian de los tbulos y se desplazan al centro de la . La activacin
estimula la formacin de los complejos CMH II-pptido. Estos cambios generan los cuerpos
multivesiculares y multilaminares, que constituyen los endosomas tardos, responsables de acumular
la carga endosomal para el transporte al lisosoma. Los lisosomas representan el destino final para el
material internalizado por endocitosis.
*Bios! de CMH II: se produce en el citosol y luego se las transloca al REG. En la luz, se encuentran los
polipptidos que la s! y fueron translocados all, tambin los pptidos antignicos generados en el
citosol y transportados por TAP. La cadena invariante se une al heterodmero de clase II y forma
trmeros impidiendo la unin de los pptidos. Durante el ensamblado de este trmero en el REG, sus
componentes estn asociados con la calnexina. Una vez formado, el nonmero se separa de la
calnexina y es transportado del REG al compartimiento endoctico. Una 2 funcin de la cadena
invariante es la de dirigir el transporte adecuado de las CMH II hasta el compartimiento endosmico. El
complejo permanece 2-4 hs all. Las proteasas de los endosomas desmantelan los nonmeros en 3
dmeros y generan el pptido derivado de la cadena invariante (degradada por catepsinas): CLIP.
Este permanece unido a las CMH II hasta la interaccin con otra CMH II codificada por HLA-DM (pH
endosmico <) que conduce a la disociacin de CLIP. Luego de su unin al pptido, la CMH II puede ser
transportada hasta la membrana. Se han definido 2 compartimientos: CIIV, formado por las vesculas
encargadas del transporte de las CMH II desde el compartimiento endoctico tardo hasta la membrana;
y MIIC, asociado con las etapas tardas de la va endoctica y con los endosomas tardos, donde se
producira el desplazamiento de CLIP y su reemplazo por el pptido.
Interaccin de ambas vas: el fenmeno de presentacin cruzada puede involucrar 2
mecanismos: a) la internalizada accede al citosol, donde es procesada por el proteosoma y
translocada al REG por un mecanismo dependiente de TAP; b) las antignicas internalizadas por la va
endoctica son degradadas por proteasas lisosmicas y los pptidos resultantes se unen a CMH I que
reciclan desde la membrana por la va endoctica.
Tercera va: es mediada por molculas CD1. Su funcin es presentar glucolpidos derivados de
micobacterias y pptidos hidrfobos, actividad que no media ninguna otra CMH. Estos compuestos son
reconocidos por LT (TCR y ) y NKT. CD1b presenta Ags lipdicos de micobacterias, como cido
miclico, lipoarabidomananos
y glucosa
monomicolato.
CD1c
es capaz
de
presentar
lipoarabidomananos; CD1d es reconocido por linfocitos intraepiteliales del intestino. Una vez
ensambladas en el REG, CD1b y CD1d son transportadas hacia la membrana. Ya all, CD1b es
internalizada a travs de vesculas de clatrina. CD1 posee en su cola citoplasmtica la secuencia
tirosina-X-X-residuo hidrfobo, que le permite interactuar con adaptadoras y llegar a travs del
endosoma temprano a los lisosomas donde se carga el Ag lipdico. Luego, CD1b es transportado a la
membrana donde podr presentarlo. CD1c posee tambin una cola citoplasmtica similar a CD1b, sin
embargo, una vez internalizada queda retenida en los endosomas tempranos y slo una < fraccin
alcanza los lisosomas. CD1d tiene un comportamiento similar a CD1c. CD1a carece de la tirosina en su
cola, por lo que su trfico se restringe a los endosomas que reciclan desde la membrana.
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Seleccin negativa: cuando los timocitos reconocen a travs de sus TCR CMHp propios con > afinidad,
mueren por apoptosis. Previene que emigren del timo potencialmente peligrosas ya que podran
activarse en la periferia y generar respuestas autoinmunes. Sin embargo, es posible que LT
autorreactivos sobrevivan a la seleccin negativa y logren culminar su maduracin por no encontrar a
la propia que son capaces de reconocer en el ambiente tmico. Estos deben ser controlados en la
periferia.
Una vez que los timocitos maduran y superan los controles del timo, emigran como LT maduros. En los
OLS, los que reconozcan pptidos antignicos presentados por CD podrn activarse, proliferar y
diferenciarse a LT efectores o de memoria. Las del microambiente tmico son capaces de presentar
numerosas propias. Las CD y los macrfagos internalizan autoAgs exgenos en forma muy eficiente y
son excelentes CPA de la sangre. Por ellos se las propone como responsables de la induccin de
tolerancia hacia autoAgs hematopoyticos. Las CET medulares son capaces de presentar una inmensa
variedad de autoAgs presentes en otros tejidos, como insulina, Tg o la MBP. Se las propuso como
responsables de la induccin de tolerancia hacia Ags presentes en tejidos perifricos.
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antipolisacridos bacterianos parece radicar en la inmadurez de los BZM, que expresan muy bajos
niveles de CR2 (C21).
Los B1 y BZM son cruciales entonces, como 1 lnea de defensa antibacteriana. Los B1 son ideales
para responder a patgenos que ingresan a travs del intestino o las vas respiratorias; los BZM
responden eficientemente contra patgenos que se hallan en la sangre. Representan un puente entre la
inmunidad innata y la adaptativa.
Activacin de LB: el 1 paso consiste en el reconocimiento del Ag por parte de la Ig de superficie del
BCR. Tiene 2 consecuencias: a) transduce seales de activacin al interior del LB; b) media la
endocitosis del Ag y su procesamiento por la va exgena. Se expresan sobre la superficie del LB con
CMH II, pptidos derivados del Ag que sern reconocidos por Th2 especficos. Es necesaria una 2
seal proveniente del Th2 especfico: Colaboracin T-B: los LB y Th2 deben reconocer epitopes
antignicos en el mismo Ag (reconocimiento ligado). No significa que reconozcan el mismo epitope;
pero es crucial que el pptido provenga del mismo Ag para que la 2 seal se genere sobre el LB que
ha endocitado el Ag y no sobre otro. El reconocimiento por parte del TCR del pptido, induce en el Th2
la expresin de CD40L. Esta reconoce en la membrana del LB a CD40. La unin permite la entrada del
LB que ha reconocido al Ag en el ciclo . Es necesario tambin que los Th2 secreten IL-4, la cual
interacta con R del LB.
Formacin del centro germinal: los LB naive que ingresan en el GL atravesando las HEV son atrados
hacia los folculos 1 por CXCL3, secretada por las CFD. Cuando un LB naive entra en contacto con el
Ag a travs de su BCR, aumenta la expresin de CCR7, especfico para CCL19 y 21, predominantes en
la zona paracortical T del GL e inicia la migracin hacia esa regin. En ausencia de IL-12, los LT que se
activaron en respuesta al Ag presentado por las CPA se diferencian a Th2 y migran hacia el borde del
folculo. All interactan con los LB especficos, se produce la colaboracin T-B y ambas poblaciones
proliferan durante varios das. Algunos de los LB abandonan este 1 foco de proliferacin y se dirigen a
la mdula del GL diferencindose en plasmocitos, que producen los 1 Acs IgM. Otros migran hacia el
interior del folculo 1 atrados por CXCL3. Una vez en el folculo, los LB siguen proliferando y dan lugar
al centro germinal (CG). A estos LB proliferantes se los llama centroblastos. Desplazan a los LB en
reposo que conforman el folculo, los cuales se disponen formando la zona del manto alrededor del
ncleo de proliferantes. Los CG se desarrollan 1 semana despus de la estimulacin antignica. Estn
compuestos por centroblastos (zona oscura), LT CD4+ y CFD. Los LT CD4+ foliculares no se polarizan
en Th1/2 y pueden secretar IL-4 o IFN. En el CG, los genes que codifican las cadenas H y L de la Ig
sufren modificaciones (hipermutacin somtica y cambio de isotipo) que darn como resultado la
produccin de Acs de > afinidad por el Ag y de isotipo diferente a IgM.
Hipermutacin somtica (HS): es un mecanismo por el cual la porcin variable de las cadenas H y L de
las Igs sufren mutaciones puntuales con una alta tasa. Luego decada mitosis, las hijas expresan
porciones V(D)J diferentes del LB que les dio origen. Constituye la base molecular de un proceso muy
ventajoso: la generacin de Acs de mayor afinidad a medida que progresa la respuesta humoral
(maduracin de afinidad). Involucra la ruptura de las hebras de ADN y la incorporacin de errores
durante la reparacin. Ocurre luego del contacto con el Ag, a diferencia de la recombinacin somtica
que tiene lugar durante la maduracin de LB en MO. Los centrocitos expresan en su membrana Ig
mutadas. Como se producen al azar, muchas son perjudiciales. Otras < la capacidad de reconocimiento
del epitope antignico. En el CG se encuentran muchos macrfagos encargados de fagocitar a los
centrocitos apoptticos. Algunas mutaciones van a > la afinidad de la Ig por el Ag y sern los LB que
han sufrido stas, los que sean seleccionados en el CG. Los centrocitos estn programados para morir
por apoptosis en un tiempo corto, a menos que reciban seales de supervivencia enviadas por Th2
especficos. Los centrocitos pueden unirse directamente con un Ag que se encuentre en forma soluble.
Si el Ag forma un complejo inmune, se une a la superficie de la CFD a travs de R para complemento o
RFc. El centrocito podr reconocer al Ag sobre la superficie de la CFD, y deber arrancrselo a fin de
endocitarlo y presentarlo a los Th2. Las seales de supervivencia involucran el aumento de la expresin
de molculas antiapoptticas de la flia Bcl-2, en particular de Bcl-xL, y de la Fas complejada con
cFLIPL (impide activar a la caspasa 8). Si el centrocito no logra interactuar con el T CD4+, cFLIPL se
degrada y se activa la caspasa.
Cambio (switch) de isotipo de Ig: se produce en el CG y depende de la interaccin CD40CD40L, y las citocinas liberadas por Th2. A medida que se resuelve la infeccin, el CG se hace cada
vez menor hasta volverse indistinguible. Ocurre luego del contacto antignico. Los 1 Acs producidos
en una respuesta humoral son siempre IgM, pero a medida que progresa la respuesta comienzan a
observarse Acs de igual especificidad pero de distintos isotipos. Es consecuencia de la asociacin de la
porcin VDJ de la cadena H con una porcin constante diferente de la cadena . Las regiones de switch
son imprescindibles para que se produzca la recombinacin del ADN. Con respecto a la enzima citidina
desaminasa inducida por activacin (AID), su deficiencia no slo bloquea por completo el cambio de
isotipo de Ig, sino tambin la HS. Es capaz de modificar el ARN al convertir la citidina en uracilo por
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desaminacin (edicin del ARN). La desaminacin del ARNm por la AID dara como resultado una que
rompe el ADN reclutando luego el sistema de reparacin que incorpora errores.
Diferenciacin de centrocitos a LB de memoria o plasmocitos: los centrocitos que han sobrevivido al
proceso de seleccin dan lugar a 2 tipos de : plasmoblastos, que abandonan el CG para completar
su diferenciacin a plasmticas productoras de Igs de > afinidad, y LB de memoria. En la decisin
inciden varios factores: a) la afinidad del BCR por el Ag; los centrocitos que expresen R de > afinidad
tendern a diferenciarse a plasmoblastos; b) durante la colaboracin T-B, las seales transducidas en el
LB a travs de CD40 favorecen la diferenciacin a un fenotipo de memoria. Las transducidas a travs
de Ox40L (ligando de Ox40 en LT) favorece la diferenciacin a un fenotipo plasmoctico; c) mientras
que la IL-10 favorece la diferenciacin a plasmtica, la IL-4 favorece la diferenciacin a de
memoria. La expresin del FT Blimp-1 es suficiente para inducir la diferenciacin en plasmocito secretor
de Ig. En la membrana del plasmocito desaparecen las molculas responsables de la activacin
antignica, como BCR, CD19, 21 y 22, CMH II. A su vez, experimentan un > notable en la relacin
citoplasma/ncleo, dado que deben s! > cantidades de Ig, presentando un REG prominente y vacuolas
secretorias. La reexposicin al Ag induce una rpida y masiva expansin clonal de los LB de memoria,
generndose entre 8 y 10 veces > nmero de plasmocitos que en la respuesta 1. Los LB de memoria
expresan BCR de > afinidad por el Ag como consecuencia de su paso por el CG y niveles incrementados
de CMH II. Si los niveles de Acs en circulacin son suficientemente altos, el reingreso del Ag no genera
una respuesta 2, ya que los Acs son capaces de neutralizarlo favoreciendo su inmediata depuracin
por el sistema mononuclear fagoctico. Si no son suficientes, los LB de memoria que expresen BCR de
> afinidad son los 1 en ser activados.
En el hombre, alrededor del 40% de los LB circulantes suelen ser de memoria, ya que expresan CD27 y
poseen Ig de superficie con su porcin variable hipermutada. Sin embargo, casi la mitad de stos
expresan IgM y D, es decir, no sufrieron cambio de isotipo. A su vez, stos comparten el fenotipo y la
expresin gnica de los BZM. Por ende, se puede pensar que el proceso de HS que sufren los BZM es
anterior al encuentro con el Ag (se da durante la ontogenia) y tiene como objetivo generar > diversidad
de Ig. Esta hiptesis se basa en la presencia de BZM en pacientes con sndrome de hiperIgM, los
cuales no pueden formar CG, y en la HS de los BZM de nios < 2 aos, los cuales no podran montar
una respuesta contra Ags TI-2.
Acs: isotipos: la IgM representa un papel central en los mecanismos de defensa en el compartimiento
vascular, gracias a su estructura polimrica, que le otorga > capacidad para actuar como Ac
neutralizante y para activar la VC del complemento. La IgG acta tanto en el compartimiento vascular
como en el extravascular; tiene capacidad de funcionar como Ac neutralizante y activador de
respuestas inflamatorias poderosas, y de activacin de respuestas a travs de los RFc expresados en
los leucocitos. Representa una 1 lnea de defensa en el recin nacido, ya que es la nica Ig capaz
de atravesar la placenta. Todas las subclases de IgG excepto la IgG4, pueden activar la VC del
complemento. La IgA, bajo la forma secretoria (IgAs) cumple un papel fundamental en los
mecanismos de defensa antimicrobianos operativos en las mucosas, donde acta como Ac
neutralizante. La IgE participa en el desarrollo de fenmenos de alergia y anafilaxia, y cumple una
funcin importante en el control de la funcionalidad de la barrera endotelial, merced a su capacidad de
inducir la activacin de los mastocitos mediante el RFcI. Los sitios ppales donde se activa la respuesta
humoral en el intestino son las placas de Peyer y los GL mesentricos. Tanto las PP como los folculos
linfoides aislados estn compuestos de un epitelio que contiene M, encargadas de ingresar los Ags
desde la luz intestinal y provocar la activacin de los LB. Si se trata de Ags T dependientes, los LB
recibirn colaboracin de Th2 especficos, dando lugar a CG, en los que los LB sufren HS y cambio de
isotipo a IgA. Los LB IgA+ migran a los GL mesentricos y a la lmina propia, donde diferenciados en
plasmocitos, secretan > cantidades de IgA especficos. Las CD activadas por LPS, IFN o IFN, > la
expresin de BAFF. Al unirse ste al R del LB, se transmiten seales de activacin las que producen la
induccin de la AID. En presencia de TGF-, esta interaccin LB-CD, independiente de CD40-CD40L,
favorece el cambio de isotipo a IgA. A fin de llegar a su lugar de accin, la IgA debe atravesar el
epitelio. El dmero se une a un R expresado en la superficie basolateral del epitelio, denominada poliIg. El complejo es internalizado y transportado hacia la superficie apical en una vescula de transporte
(transcitosis). A nivel apical, el poli-Ig se escinde por proteasas y libera la regin extracelular, que
permanece asociada con la IgA. Este componente adicional, denominado componente secretorio,
parecera proteger al Ac de las proteasas. La IgA NO activa la VC del complemento; es capaz de
activar respuestas inflamatorias en leucocitos PMN, monocitos y macrfagos, a travs de los RFc,
siempre que haya interactuado con el Ag. La IgD se expresa junto con la IgM, sobre los LB maduros
donde acta como R antignico. Se desconoce su funcin.
Interaccin Ag-Ac: involucra enlaces no covalentes y constituye una reaccin reversible. Intervienen
fuerzas electroestticas, hidrfobas, ptes de H y de Van der Waals. Los complejos inmunes, sobre todo
los formados por IgG, son reconocidos por macrfagos presentes en el hgado, bazo y pulmones a
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travs de los RFc. La disposicin de los fragmentos Fc, particularmente su cercana espacial, les
permite activar el C1q y microagregar los RFc.
Acs monoclonales: la respuesta fisiolgica al ingreso de un Ag es siempre policlonal, ya que, an
cuando se trate de un nico epitope, es muy probable que haya ms de un clon de LB con capacidad
para reconocerlo. El fundamento de la tcnica de produccin de Acs monoclonales consiste en fusionar
de mieloma de ratn con LB de un ratn inmunizado con el Ag de inters. Los hbridos resultantes
proliferan indefinidamente y secretan Acs especficos hacia el Ag empleado en la inmunizacin. La
ingeniera gentica de Acs permite transplantar las regiones CDR del Ac monoclonal murino a una Ig
humana. De este modo, los Acs producidos preservarn su especificidad original disminuyendo su
inmunogenicidad.
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el CCR7, es expresado constitutivamente por los linfocitos vrgenes. La integrina que media la
adherencia estable del linfocito es LFA-1, que reconoce a sus ligandos ICAM-1 y 2 expresados en el
endotelio vascular. En los tejidos linfoides asociados con el intestino, el reclutamiento linfocitario
depende de la expresin de la integrina 47 sobre el linfocito y MadCAM-1 sobre el endotelio, las cuales
median el rolling y la adherencia estable. La migracin transendotelial y el pasaje por la membrana
basal de la HEV constituyen el ltimo paso. El evento crtico es la modulacin de la adhesividad del
linfocito. Dentro del OLS, los LT se distribuyen en el rea paracortical colocalizndose con las clulas
interdigitadas dendrticas. El linfocito se une transitoriamente a las CPA, lo cual detiene su migracin.
Esta unin involucra integrinas. Si no encuentra a su Ag, se separa de la CPA. En las pocas ocasiones
en que lo encuentra, el reconocimiento antignico induce un cambio conformacional en la integrina LFA1 que aumenta la afinidad por sus ligandos y la unin entre ambas clulas se estabiliza. Esta
interaccin se mantiene al menos durante 15 hs. Los LT activados en el rea paracortical se diferencian
a clulas efectoras. Las Th1 migran a los tejidos perifricos. Las Th2 podrn migrar tanto a los
tejidos perifricos, para contribuir a eliminar patgenos mediante la produccin de citocinas, como
colaborar con las clulas B en el mismo GL. Los linfocitos con tropismo por la piel expresan el ligando
de la E-selectina endotelial llamado CLA, y el CCR4, que reconoce CCL17 sobre el endotelio vascular de
la piel, mientras que los que tienen tropismo por la mucosa intestinal, expresan la integrina 47 que
reconocer MadCAM-1 sobre sus clulas endoteliales. Slo los LT que coexpresen 47 y CCR9 se
extravasarn en el intestino delgado, pues sern los que tengan la capacidad de responder a CCL25,
expresada por clulas epiteliales del ID. El sitio donde ocurre la activacin linfocitaria determina el
patrn de expresin de R de homing, y como consecuencia, instruye a las clulas efectoras sobre
dnde encontrar a su Ag especfico en los tejidos perifricos.
Con respecto a los LT de memoria, los T MC conservan la expresin de L-selectina y CCR7, y presentan
un perfil fenotpico ms similar a los nativos. Recirculan, va sangre OLS linfa conducto torcico
sangre, y son centinelas de tejidos linfoides. Los T ME no expresan L-selectina ni CCR7 y como
consecuencia, no pueden ingresar en los OLS. Recirculan, va sangre tejidos extralinfoides perifricos
vasos linfticos aferentes OLS linftico eferente conducto torcico sangre.
El reclutamiento de linfocitos B2 involucra los mismos R de homing que los LT. No obstante, adems de
CCL19 y 21, las quimiocinas CXCL13 y CXCL12, ligandos de CXCR5 y CXCR4, respectivamente,
participan en la activacin de las integrinas que median la adherencia estable. Los LB vrgenes
expresan altos niveles de CXCR5 y bajos de CCR7. Si los LB extravasados no contactan con su Ag en
ese OLS, lo abandonan por el linftico eferente. Los que s contactan con l, incrementan la expresin
de CCR7. La expresin de ste dirige a los LB primados por el Ag hacia el rea T, donde las quimiocinas
CCL21 y 19 estn siendo producidas, y se encuentran con los LTh2. En el borde del folculo tiene lugar
la colaboracin T-B, lo que conduce a las clulas B a dividirse y genera un foco 1 de proliferacin. Los
LB de memoria que han sufrido switch isotpico a IgG o A, reexpresan CCR7, CCR6, CXCR5 y
CXCR4 y utilizan estos R para recircular. Los plasmoblastos, en cambio, son incapaces de
responder a las quimiocinas propias de los OLS, ausencia que facilitara su salida de stos.
Abandonan el CG y va linftico eferente y conducto torcico, pasan a la circulacin para poblar sitios
distantes, donde se diferencian a plasmocitos productores de Acs. Una fraccin importante de los
plasmoblastos migra a la MO, atrada por CXCL12. All se diferencian a plasmocitos.
La inmunizacin oral conduce a la produccin de IgA especfica, tanto en la mucosa intestinal como en
las glndulas salivales, mamarias y del tracto respiratorio, mientras que la inmunizacin intranasal
conduce a una produccin de IgA restringida a las mucosas del tracto areo y digestivo superior, y
tracto urogenital. Es probable entonces que la expresin de CCR10 y de 41 por los plasmoblastos IgA
inducidos en los tejidos linfoideos del tracto areo y digestivo, por inmunizacin intranasal, medie el
trfico a tejidos que expresen VCAM-1 y CCL28, como los tractos respiratorio y urogenital, pero no el
tracto intestinal. La expresin conjunta de CCR9, CCR10, 47 y 41 por plasmoblastos IgA derivados
de la inmunizacin oral podra mediar la migracin a sitios donde se exprese CCL28 o CCL25 (ligando
del CCR9) junto con MadCAM-1 o VCAM-1. Tal es el caso de todos los tejidos mucosos.
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funcin del TLR3 es desencadenar la produccin de IFN. Induce, adems, la maduracin de CD.
Algunos TLR (4 y 7) pueden reconocer Ags virales no considerados PMAP. Algunos RLC son empleados
por ciertos virus para infectar y diseminarse. En momentos tempranos, las NK tienden a limitar la
expansin viral mientras se desarrolla la respuesta adaptativa. Muchos virus, luego de infectar una ,
inducen una disminucin de la expresin de CMH I; lo que les permite escapar a la accin citotxica de
los LT CD8+. Adems, al ser las CMH I el ppal ligando de los R (-) de las NK, su baja expresin podra
convertir a las infectadas en blancos de la accin citotxica de las NK. Otro mecanismo por el cual las
infectadas pueden transformarse en blancos de NK es > la expresin de ligandos endgenos para R
(+) como MICA. Las infecciones virales inducen la produccin de citocinas que modulan la actividad
citotxica de las NK, as como su capacidad de producir IFN. Se destaca la actividad estimuladora
mediada por IL-12 producida por macrfagos y CD activadas. Los IFN se producen en grandes
cantidades luego de una infeccin viral e inhiben la replicacin en la infectada y en sus vecinas.
Presentan un amplio espectro de actividades biolgicas: crecimiento , diferenciacin, apoptosis,
respuesta innata y adaptativa. Pertenecen a una flia multignica de citocinas; se los agrupa en IFN tipo
I (, y ; median en forma directa una poderosa accin antiviral), e IFN tipo II (IFN, modulador de
la inmunidad innata y adaptativa). La mayora de las infectadas con virus s! IFN /. El IFN
es s! por NK, Th1 y T CD8+. La expresin de la PK dependiente de ARNdc (PKR) es inducida por los
IFN /. Su activacin lleva al bloqueo de la s! de y a la inhibicin de la replicacin viral, por
fosforilacin del eIF-2. Los IFN / modulan la funcionalidad de inmunes; promueven: la activacin
de NK, la diferenciacin en Th1, la activacin de T CD8+, el > de la expresin de CMH I y II, facilitando
la presentacin antignica. Las CDP son las > productoras de IFN I. Estos tambin actan como un
factor que promueve la supervivencia de las propias CDP.
Inmunidad adaptativa: los componentes crticos en la respuesta antiviral son los T CD8+ citotxicos y
los Acs neutralizantes. Los virus pueden inducir la maduracin de las CD en diferentes formas:
infectndolas, interactuando con R como TLR, o induciendo la liberacin de citocinas por del tejido
infectado (IFN I o TNF-). La presentacin de pptidos virales a los LT naive por las CD es crtico en la
inmunidad antiviral, ya que de ello depende la generacin de Acs especficos. La presentacin cruzada
por CD se describi para diversos virus; para los que no infectan CD, o aquellos que afectan su
capacidad presentadora, sera la va ppal implicada en la activacin de LT CD8+. El tenor de molculas
coE expresadas por las CD maduras presentes en los OLS en la mayora de las infecciones virales
resulta insuficiente. Las CD podrn incrementar la expresin a travs de su interaccin con las T CD4+
especficas. A pocos das de comenzado el proceso infeccioso, ya pueden detectarse los 1 T CD8+
citotxicos especficos en el foco. Las infectadas procesan los Ags por la va endgena y presentan los
pptidos a travs de CMH I. Los T CD8+ que llegan al foco vuelven a reconocer los pptidos para los
cuales son especficos sus TCR. Esta interaccin, que no requiere molculas coE, dispara la activacin
de los mecanismos citotxicos del T CD8+. Ello conduce a la apoptosis de la infectada y a su
eliminacin por fagocitos. Luego, los LT efectores migran al bazo donde continan proliferando, lo que
provoca un 2 pico de expansin de los T CD8+ especficos 2 das ms tarde. stos pueden mediar una
accin antiviral sin inducir la apoptosis, mediante la produccin de citocinas como IFN y TNF-. // Los
Ags virales en su forma nativa, son reconocidos por el BCR de los LB vrgenes en los OLS. En las
infecciones localizadas, los Ags llegan a los GL por va linftica, favorecidos por el edema desarrollado
en el foco. En el caso de infecciones diseminadas, tambin acceden al bazo. Los LB activados se
expanden clonalmente, se diferencian a plasmocitos y comienzan a s! IgM especfica; mientras que
otros participan en la formacin del CG. Los procesos que ocurren en l son dependientes de la
colaboracin Th2. Muchos virus pueden en una 1 fase inducir una respuesta T independiente
humoral que no requiere la colaboracin Th2. Algunos Acs pueden unirse al virus de forma tal que
impiden la infeccin de susceptibles y por lo tanto, la produccin de progenie viral. Este proceso se
denomina neutralizacin y es la funcin efectora ms importante de los Acs en la reaccin antiviral.
Pueden actuar de diferentes formas, los mecanismos mejor caracterizados son los que evitan el
contacto entre los ligandos expresados por el virus y sus R de entrada, expresados por la diana. Los
mecanismos de accin son: a) utilizar un Ac para bloquear el sitio de unin del virus en el R ; b) Acs
contra el ligando viral para la molcula coR que permite la fusin de membranas; c) Acs reactivos
contra ciertos componentes del virus pueden retrasar o impedir su ingreso en el citosol, lo que conduce
a su degradacin en los lisosomas, y evita la infeccin ; d) para los virus que acceden al citosol
directamente, su redireccionamiento al endosoma impide la infeccin, por la degradacin de los
componentes virales. Adems de neutralizar, la unin de Acs a un virus puede acelerar la eliminacin
mediante la interaccin con RFc en fagocitos o favorecer la captura del virus por CD o macrfagos,
promoviendo la presentacin de Ags virales a LT.
A la resolucin del proceso infeccioso le sigue un perodo de silenciamiento asociado con la disminucin
de la frecuencia de efectoras y la generacin de memoria imnunitaria. La mayora de los linfocitos
efectores muere por apoptosis; sin embargo, algunos permanecen viables durante aos.
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infecta no fagocticas que expresan slo CMH I. Parecen ser clave en la adquisicin de resistencia
frente a las reinfecciones. Destruyen a las infectadas, incapaces de eliminar el parsito (Fas/FasL);
permitiran la liberacin de los parsitos y su captura por fagocticas profesionales. Los parsitos
intracelulares presentan etapas extracelulares breves, durante los perodos iniciales de la infeccin y al
intentar invadir nuevas . En estos perodos, son susceptibles al ataque de los Acs que restringen la
infeccin al favorecer la captura de microorganismos por fagocticas y /o bloquear la invasin de
nuevas .
Parsitos extracelulares: las estrategias son: muerte directa por mediadores txicos induccin
de alteraciones en la migracin parasitaria expulsin de los parsitos de los tejidos hospedadores
inhibicin de la produccin de huevos. La resistencia frente a los helmintos intestinales se correlaciona
con la capacidad de montar una respuesta Th2, mientras que la polarizacin a Th1 tiene efectos
perjudiciales para el hospedador. La prdida del fenotipo resistente se acompaa por la induccin de
una respuesta Th1 con produccin de IFN e IgG2a y la inhibicin de la respuesta Th2 (IgE e IgG1,
eosinofilia y mastocitosis controlada por IL-3, 4, 5, 9 o 10). Las IL-4 y 13 promueven la expulsin
de los parsitos gastrointestinales actuando sobre no linfoides, como las de la musculatura lisa
intestinal, promoviendo su contractilidad. Induciran la hiperplasia de las de Globet, una mayor
produccin de moco, y cambios en la permeabilidad del epitelio intestinal y en los procesos de
absorcin y secrecin. La importancia de los Acs en el control de estas infecciones ha sido evidenciada
por la capacidad para transferir, mediante suero inmune, inmunidad protectora. Como no suelen
producirse niveles suficientemente altos de Acs hasta ingresar en etapas tardas, contribuiran
ppalmente a la proteccin frente a las reinfecciones. Un mecanismo importante residira en la
activacin de los mastocitos por los RFcII y , inducida por IgE y G, que ya hayan interactuado con
Ags parasitarios. Los Acs cooperaran con eosinfilos y macrfagos en el control de la infeccin
mediante la CCDA.
*Mecanismos que regulan la polarizacin Th1/Th2: las infecciones por helmintos suelen disparar una
fuerte respuesta Th2, asociada con niveles elevados de IgE, eosinfilos y mastocitos en sangre y
tejidos afectados. La mayora de los protozoos intracelulares inducen respuestas de tipo Th1. En la
infeccin experimental por Leishmania (protozoo), se relaciona un perfil Th1 (IL-12) con la resistencia a
la infeccin, y un perfil Th2 (IL-4, 10 y 13) con la susceptibilidad a la misma.
Mecanismos de evasin de la respuesta inmune:
a) Evasin del reconocimiento especfico, por Acs o LT
- ocupando espacios donde los Acs o LT no tengan acceso
- enmascarndose o cubrindose con Ags del hospedador (mimetismo)
- liberando de sus superficies los Ags blancos de la respuesta inmune
b) Supresin de la respuesta inmune: codificando homlogas a citocinas humanas
c) Variacin antignica
d) Alteracin de una presentacin antignica adecuada: inhibidores de cisteinproteasas, pueden
bloquear a la papana y a endopeptidasas, involucradas en la va exgena; inhibicin del STAT-1, lleva a
la disminucin de la expresin de CMH
f) Resistencia al ataque del complemento
g) Control de la disponibilidad, nmero y funcin de las efectoras inmunes: induccin de apoptosis de
linfocitos inhibicin de la actividad citotxica de neutrfilos etc.
h) Mediados por T supresoras: la presencia de LT CD4+ CD25+ podra ser explotada por el parsito a
fin de prolongar su supervivencia.
i) Otros mecanismos: ciertos parsitos pueden activar a los linfocitos en forma inespecfica y producir
una activacin policlonal vigorosa que involucra linfocitos con diferentes especificidades. Algunos sern
reactivos contra el agente infeccioso, pero otros podrn ser autorreactivos y/o especficos para Ags no
relacionados.
Inmunopatologa inducida por infecciones parasitarias: se originan en una respuesta inmune del
hospedador inapropiada, excesiva y/o no debidamente regulada. Varias molculas efectoras, sobre todo
las asociadas con Th1, pueden ser dainas si son producidas por mucho tiempo, en exceso o en el
lugar no apropiado. Incluyen NO, IFN, TNF-, IRO e IL-1 (operan de modo sinrgico). Tambin la
respuesta Th2 puede ser nociva: una fuerte respuesta de Acs puede conducir a la formacin de niveles
> de complejos inmunes y a lesiones tisulares asociadas con su depsito.
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TLR). Tanto el LPS de las bacterias gramnegativas como los cidos teicoicos de las grampositivas,
activan la VA del complemento y pueden activar la VL. C5a y C3a median la respuesta inflamatoria al
activar PMN, monocitos, macrfagos, CD, eosinfilos, mastocitos, endoteliales y musculares lisas. Las
fagocticas internalizan el patgeno opsonizado y las vesculas que los contienen (fagosomas) se
fusionan con los lisosomas para formar los fagolisosomas. Se forman IRO, y a travs de stos, y de
enzimas y pptidos antimicrobianos, la bacteria se destruye. En las 1 etapas las NK inducen la lisis de
las infectadas mediante sus sistemas citotxicos: granzimas/perforinas y Fas/FasL.
Inmunidad adaptativa: CD y macrfagos parecen tener papeles complementarios en la inmunidad
antibacteriana. Al reconocer a su Ag especfico sobre los macrfagos infectados, las Th1 los activan y
les permiten destruir la bacteria intracelular. Algunos Ags pueden activar a los LB en forma directa,
sin requerir la colaboracin Th2; se los denomina Ags T independientes, de tipo 1: capaces de inducir
la proliferacin y la diferenciacin de > nmero de clones B, sin importar su especificidad; es decir,
producen una activacin policlonal (LPS); de tipo 2: polisacridos que poseen estructuras muy
repetitivas. Las respuestas B son especficas y proveen una respuesta rpida contra bacterias
extracelulares recubiertas por cpsulas polisacridas que les permiten evadir su ingestin por
fagocitos. La respuesta B frente a los Ags de tipo 2 conduce a la produccin rpida de Acs, que actan
opsonizando a las bacterias y promoviendo su ingestin y destruccin por fagocitos. Estos Ags
producen IgM y en < medida, IgG.
Respuesta inmune frente a bacterias extracelulares: Streptococcus pneumoniae. Provocan enfermedad
por 2 mecanismos: a) inducen un fenmeno inflamatorio en el foco infeccioso, que conduce a la
destruccin del tejido; b) mediante la accin de toxinas liberadas por ellas. Se requiere la produccin
de Acs, los cuales pueden actuar neutralizando las toxinas producidas u opsonizando a las bacterias
para facilitar su fagocitosis: IgG podr inducir la fagocitosis a travs de los RFc; y ambos (IgG y M)
luego de interactuar con la bacteria, podrn activar la VC del complemento generando C3b.
Respuesta
inmune
contra
bacterias
intracelulares:
Mycobacterium
tuberculosis.
Infecta
fundamentalmente a macrfagos. Luego de la infeccin, un << % de individuos desarrolla tuberculosis
1, mientras que la mayora puede controlar la infeccin y permanecer en un estado de latencia, que
puede persistir durante toda la vida del hospedador y no evidenciar sntomas clnicos. La reactivacin
ocurre en un 5-10% de las personas infectadas y puede asociarse con inmunosupresin inducida. Una
vez inhalada, la bacteria alcanza los alvolos pulmonares, donde se replica dentro de los macrfagos
residentes. Al ppio, stos son incapaces de eliminarla, lo cual permite establecer un foco pulmonar
infeccioso. Durante los estadios tempranos, los macrfagos infectados comienzan a secretar citocinas
proinflamatorias como IL-1, 6, 12 y TNF-, as como quimiocinas, las cuales reclutan neutrfilos,
monocitos, LB y LT. Las reclutadas forman el granuloma, estructura organizada compuesta de
macrfagos, localizados centralmente, rodeados por LT y B. Este ayuda a contener y prevenir la
diseminacin de la infeccin. Productos asociados con la pared de la micobacteria (lipomananos,
fosfatidilinositol mansidos) son reconocidos por el TLR2 del macrfago. La unin induce una cascada
de sealizacin que lleva a s! TNF-, IL-8 y 12, y a la secrecin de ON. La infeccin induce un patrn
complejo de activacin en el macrfago que involucra tambin a TLR4, CR1, 3, 4 y SR-A. Los Ags de
micobacterias son presentados por CMH I y II, y tambin por CD1, para Ags lipdicos y fosfatidilinositol
mansidos, activando LT restringidos a CD1, que s! IFN y son citotxicos para macrfagos infectados.
M. tuberculosis disminuye la expresin de CD80, afectando la presentacin antignica. Su eliminacin
depende del xito de la interaccin entre macrfagos infectados y Th1 (productores de IFN). Las
citocinas Th2 inhiben la produccin de IFN y la activacin de los macrfagos. Los LT CD8+ tienen una
participacin importante en la fase crnica de la infeccin. Pueden funcionar como un recurso adicional
para la produccin de citocinas Th1 o pueden eliminar macrfagos infectados. Antes que aparezca la
respuesta adaptativa, las NK son las ppales productoras de IFN, ya sea en respuesta a IL-12 o
directamente, por exposicin a la micobacteria.
Respuesta inmune contra una bacteria extra e intracelular: Bordetella Pertussis. La infeccin producida
por esta bacteria gramnegativa causa tos convulsa, una enfermedad severa que afecta a los nios,
cuyas complicaciones pueden incluir convulsiones, encefalopata, dao cerebral permanente y muerte.
Esta bacteria produce toxinas (toxina pertussis, citotoxina traqueal) y AC, y presenta LPS. Produce
otros factores de patogenicidad, como la hemaglutinina filamentosa y la pertactina. Posee fimbrias que
contribuyen a su supervivencia en el tracto respiratorio, al mediar su adherencia a epiteliales,
macrfagos y neutrfilos. No slo se multiplica extracelularmente, sino que tambin es fagocitada por
macrfagos, en los cuales puede sobrevivir. Los Acs pueden neutralizar a las toxinas bacterianas e
inducir la fagocitosis a travs de los RFc expresados por macrfagos y neutrfilos, o inhibir la unin
de las bacterias extracelulares al epitelio respiratorio. La fagocitosis de B. pertussis por neutrfilos es
estrictamente dependiente de la opsonizacin por Acs IgG. Es sensible a la muerte por activacin de la
VA del complemento y por Acs anti-LPS. La capacidad bactericida de Acs anti-LPS es inducida por la
VC del complemento. La infeccin en humanos induce la produccin de IgAs que inhibe la adherencia
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de la bacteria. La infeccin por B. pertussis tiene una fase intracelular. Esta localizacin dual es
compatible con la observacin de que se necesita la induccin de una respuesta inmune humoral y a
fin de erradicarla. La infeccin induce LT especficos para distintos Ags de B. pertussis, que producen un
perfil de citocinas Th1 caracterstico. Esta respuesta Th1 resulta importante en la proteccin contra
infecciones posteriores. La infeccin induce una respuesta Th1 sistmica que puede detectarse en las
mononucleares de la sangre perifrica durante la fase convaleciente de la tos convulsa en los nios.
Mecanismos de evasin a la respuesta inmune:
a) evasin del complemento: la cpsula y la presencia de la gruesa capa de peptidoglucano que poseen
las bacterias grampositivas inhiben el ensamblado del CAM.
b) variacin antignica: en la cpsula bacteriana de bacterias grampositivas y negativas. Modificaciones
en el LPS bacteriano alteran su inmunogenicidad; tambin en de superficie asociadas con la pared ,
de la membrana externa y lipoprotenas de superficie.
c) produccin de enzimas: proteasa de IgA
d) TLR: la lipoprotena de M. tuberculosis inhibe el > de expresin de CMH II y de RFcI, luego de su
reconocimiento por TLR2. Tambin algunas bacterias lo usan para inducir la liberacin de IL-10.
e) manipulacin de los ligandos de TLR: producen un lpido A del LPS que posee una capacidad
reducida para estimular respuestas inflamatorias eficaces contra el patgeno.
f) evasin de la fagocitosis y destruccin por fagocitos: M. tuberculosis muestra una > supervivencia
luego de su unin a CR1. Las cepas virulentas son resistentes a los efectos del anin peroxinitrito (NO
+ O2-). Detiene la maduracin de fagosomas y mantiene un ambiente propicio para su persistencia,
alterando la composicin proteica.
g) modulacin del procesamiento y presentacin antignica: algunas bacterias inhiben la expresin de
CMH I o II e inducen su secuestro intracelular mediante la secrecin de proteasas que degradan FT
requeridos para la s! de esas molculas.
h) modulacin del procesamiento y presentacin mediante CD1: M. tuberculosis disminuye la expresin
de CD1 en las CD.
i) efectos (-) sobre LT: en macrfagos, las micobacterias inducen la produccin de IL-10 y TGF-.
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mastocitos. Se induce el entrecruzamiento del R (es importante que el alergeno sea polivalente) y sto
desencadena una cascada de seales intracelulares que culmina con la liberacin de mediadores
preformados almacenados en los grnulos, y neosintetizados. Al activarse, el mastocito libera citocinas,
quimiocinas e histamina; mediadores lipdicos (LTs y PGs), y PAF, que alteran la homeostasis del rgano
diana. Son responsables de inducir: contraccin del msculo liso bronquial e intestinal, VD, aumento de
la permeabilidad vascular e hipersecrecin de moco. Los mastocitos tambin expresan triptasa, una
proteasa neutra que activa R ubicados en la superficie de las endoteliales y epiteliales, e induce una
amplificacin de la reaccin inflamatoria. Una de las caractersticas de la fase tarda y de la inflamacin
crnica es la acumulacin de eosinfilos en el rgano diana. Segn el tejido se manifestarn diferencias
en el reclutamiento de poblaciones leucocitarias. Citocinas producidas por las Th2 (IL-4, 5, 9 y 13),
junto con otros mediadores, seran los responsables de perpetuar la respuesta inflamatoria.
Mastocitos: se diferencian de (las cel progenitoras) CMHP CD34+ bajo la influencia de IL-3 y SCF en
MO. El SCF es producido por estromales. Sus precursores migran a los tejidos donde son retenidos
para culminar su diferenciacin a expensas de FC locales. Suelen ubicarse en la mucosa y submucosa
de los tractos gastrointestinal y respiratorio, en la piel y los OL. Pueden estar asociados a mucosas
(triptasa+) o al TC (triptasa+ quimasa+). [Los basfilos se diferencian a partir de precursores bajo la
influencia de IL-3, 5 y GM-CSF. TGF-, en presencia de IL-3, favorece la diferenciacin a basfilos].
Expresan el RFcI en forma constitutiva, y pueden ser activados por la unin del Ag a la IgE asociada
con ste R. Hay 2 tipos de R para el Fc de la IgE: RFcI (> afinidad) y II (< afinidad). El RFcI es el
responsable de mediar los efectos biolgicos de la IgE en reacciones de hipersensibilidad I. La forma
clsica es un tetrmero 2: es responsable de unir a la IgE; , de incrementar la estabilidad de la
unin e inducir una amplificacin en la cascada de sealizacin; y , de activar las cascadas. La
interaccin de IgE con RFcI, en ausencia del Ag, y por lo tanto en ausencia de agregacin de los RFcI,
promueve la supervivencia de los mastocitos, e incrementa la expansin de los RFcI. Los mastocitos
pueden ser activados directamente por numerosas sustancias biolgicas: neuropptidos, quimiocinas,
C5a. Macrfagos, LT, eosinfilos y mastocitos liberan neurotrofinas, como la neurotrofina-3 o el NGF,
que estimulan la liberacin de neuropptidos por las terminaciones nerviosas sensitivas y las
inflamatorias. Estos neuropptidos, como sustancia P, neurocinina A, SST y VIP, median acciones
caractersticas de las reacciones alrgicas: VD, > permeabilidad vascular, hiperreactividad bronquial e
hipersecrecin de moco. Producen adems la activacin de los mastocitos de la mucosa bronquial, con
la consecuente liberacin de histamina. El entrecruzamiento del R tambin activa a la Adenilato Ciclasa,
induciendo aumento del AMPc, que activa a a la PKA. Esta inhibe la desgranulacin del mastocito
constituyendo un feedback (-) de relevancia farmacolgica. As, epinefrina o agonistas 2-adrenrgicos
inducen la activacin de la AC, en tanto que la teofilina inhibe a las fosfodiesterasas. Los R inhibitorios
se expresan en mastocitos, basfilos y eosinfilos. Entre ellos se destaca el RFcIIB.
Mediadores liberados:
Histamina: la ppal fuente son mastocitos y basfilos. Induce la contraccin del ML bronquial e
intestinal, pero relaja el ML vascular. Dilata los vasos sanguneos de < calibre, lo que se manifiesta por
hiperemia, disminucin de la RPT e hipotensin arterial. Induce un > de la permeabilidad capilar, con la
consecuente formacin de edemas. Estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo, lo que
desencadena prurito y dolor. Es un estmulo eficaz para la secrecin de cido en el estmago mediante
la activacin de los R H2. Si se inyecta en la dermis desencadena una respuesta triple, que consiste
en: a) una zona de rubor alrededor del sitio de inyeccin, de escasos mm de dimetro, que surge en
segundos, consecuencia de la VD directa inducida; b) hiperemia intensa o eritema, de 1 cm de
dimetro, que surge ms lentamente y es 2 a la estimulacin de los reflejos axnicos; c) una roncha o
ppula, que ocupa el mismo rea que el eritema, y se observa luego de 2, consecuencia de la
formacin del edema. Puede ejercer diversas funciones inmunorreguladoras, segn el subtipo de R y el
tejido involucrados; puede suprimir ciertas respuestas inmunes, a travs del RH2, o activar otras, por
medio del H1. La accin de la histamina afectara el balance Th1/Th2: los Th1 expresan
predominantemente el H1 en tanto que los Th2 muestran H2. La estimulacin del H1 favorece la
diferenciacin de T CD4+ en Th1, en tanto que la estimulacin del H2 promueve su diferenciacin a
un perfil tolerognico (TR). Induce la produccin de IL-8 por endoteliales y contribuye a la progresin
local de la respuesta alrgica a travs de la induccin de IL-1, IL-1, IL-6 y RANTES. En monocitos
estimulados por productos bacterianos, inhibe la produccin de IL-1 y 12, y TNF-, pero incrementa la
secrecin de IL-10 y 1, a travs de la estimulacin del H2. Induce la maduracin de las CD, que
median preferencialmente la induccin de respuestas Th2. RH1 y 3 median la polimerizacin de actina
y estimulan la migracin de CD inmaduras. En las CD, por medio de RH2, estimula la secrecin de IL-10
e inhibe la de IL-12.
Mediadores lipdicos: derivados del metabolismo del AA, que se generan a travs de la va de la CO
y la LO. La PGD2 induce VD y BC, y promueve la quimiotaxis de los neutrfilos. El LTB4 y sus productos
de degradacin LTD4 y E4- se unen a R sobre las del ML y producen BC persistente. Estimulan la
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secrecin de moco y aumentan la permeabilidad vascular. El PAF tiene importante efecto BC,
incrementa la permeabilidad vascular y ejerce un efecto quimiotctico sobre neutrfilos, eosinfilos y
monocitos.
Proteasas neutras y proteoglucanos: las proteasas neutras de serina son las ms abundantes en los
grnulos del mastocito, entre las que se destaca la triptasa. La presencia de triptasa en los lquidos
biolgicos se interpreta como un marcador de activacin del mastocito. Funciones: escisin de
fibringeno y activacin de colagenasa; induccin autocrina de la liberacin de histamina, activacin de
eosinfilos e induccin de la produccin de IL-8 y 6, estimulacin de la proliferacin de fibroblastos. Los
grnulos de los mastocitos tambin poseen carboxipeptidasa A, catepsina G e hidrolasas cidas. Estas
cumplen un papel relevante en la remodelacin tisular. Los basfilos contienen la MBP, encontrada
tambin en eosinfilos. Mastocitos y basfilos producen proteoglucanos, como CS, mientras que la
heparina es producida slo por mastocitos.
Citocinas: IL-1, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 13, 15, 16, TNF-, TGF-, quimiocinas, GM-CSF, VEGF, PDGF.
Eosinfilos: se diferencian en la MO a partir de CMHP y comparten luego un precursor comn con el
basfilo. Las citocinas que desempean un papel importante en su desarrollo son IL-3, 5 y GM-CSF.
La IL-5 es la responsable de su liberacin de la MO a la periferia. Suelen ubicarse en piel y mucosas, y
cumplen un papel relevante en el desarrollo de procesos alrgicos, ya que producen dao al epitelio
respiratorio y al ML bronquial y potencian la reaccin inflamatoria local. El rolling es mediado por la
interaccin de P-selectina con su ligando PSGL-1. La exposicin a diversos quimioatractantes
incrementa la afinidad de la integrina VLA-4 por VCAM-1, expresada en el endotelio, lo que permite la
adherencia estable y luego la extravasacin. Los quimioatractantes para eosinfilos son: LTB4, PAF,
MCP-3, 4, MIP-1 e IL-16; ninguno es selectivo. Las quimiocinas eotaxina-1, 2 y 3 son relativamente
especficas e interactan con CCR3. Una vez que el eosinfilo accede al tejido inflamado, puede
permanecer all por perodos prolongados, donde pone en juego un conjunto de mecanismos
promotores de la inflamacin. Sus grnulos contienen MBP, catinica del eosinfilo, neurotoxina y
peroxidasa. Al liberarse, la catinica acta sobre del entorno e induce la formacin de poros que
alteran la permeabilidad de la membrana y conducen a su muerte. La MBP incrementa la reactividad
del ML tras inducir la disfuncin del R muscarnico M2 y desencadena la desgranulacin de mastocitos y
basfilos. Los eosinfilos contribuyen tambin a la lesin tisular mediante la produccin de ERO
generados por el estallido respiratorio. Producen LTs, lipoxinas, PAF, citocinas y quimiocinas.
Papel de las TR: los procesos alrgicos se asociaran con un defecto en la actividad supresora ejercida
por TR sobre el desarrollo de respuestas Th2 (+ x IL4 d las NK). Normalmente estas
desempearan un papel importante en los mecanismos tolerognicos frente a los alergenos. La
tolerancia perifrica frente a alergenos ambientales sera mediada por delecin o anergia clonal de las T
alergenoespecficas, y/o la actividad supresora mediada por las TR.
Factores genticos: los trastornos alrgicos parecen estar influidos por polimorfismos en varios locus
genticos. La predisposicin a producir IgE especficos para alergenos se asocia con alelos particulares
del CMH. Las tcnicas utilizadas incluyen: a) aproximacin a genes candidatos, mediante la bsqueda
de polimorfismos en genes conocidos y b) clonacin posicional, que relaciona la herencia de una regin
cromosmica con la de una enfermedad.
Enfermedades alrgicas:
Anafilaxia: reaccin alrgica severa ocasionada por la liberacin sistmica de histamina y otros
mediadores farmacolgicos(= incidencia entre atpicos y no atpicos). Ciertos alergenos, en especial
los provenientes de frmacos, ltex, venenos de insectos y alimentos (man, nueces, legumbres,
chocolate, huevo, pescados, lcteos) pueden inducir una respuesta de hipersensibilidad de tipo I y
ocasionar shock anafilctico. Los alergenos que ingresan en la sangre inducen la activacin de
mastocitos asociados con el TC en todo el organismo, lo que provoca la liberacin sistmica de
mediadores y anafilaxia. Si se administra por va subcutnea, activa los mastocitos del TC local y
ocasiona una reaccin localizada; si ingresa por va inhalatoria o por la mucosa gastrointestinal, induce
la activacin de mastocitos asociados con la mucosa, lo que provoca la contraccin del ML bronquial y
el aumento de la secrecin de moco o la contraccin del ML intestinal y vmitos, respectivamente. Las
manifestaciones son: hipotensin o shock 2 a VD sistmica; distrs respiratorio, broncoespasmo
severo y edema larngeo; contraccin muscular uterina y gastrointestinal; urticaria y angioedema. Se
determina la presencia de triptasa srica para diagnosticar reacciones anafilcticas recientes o 2 a la
activacin sistmica de los mastocitos. Inmediatamente despus de una reaccin anafilctica sistmica,
el paciente no responde a las pruebas de alergia cutnea debido a la deplecin masiva de los grnulos
de los mastocitos (taquifilaxia), durante 72-96 hs. Este sndrome puede ser fatal, pero si se
administra precozmente epinefrina, sta revierte las acciones mediadas por la histamina en minutos.
Deben indicarse antihistamnicos y GC IV, y una enrgica reposicin de lquidos. Superado el cuadro
agudo, puede iniciarse la terapia de desensibilizacin.
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Alergia a la penicilina: es una pequea molcula que posee un anillo betalactmico altamente
reactivo, que reacciona con grupos amino de las del husped y se comporta como un hapteno. Estas
propias modificadas por la penicilina (Ags) pueden provocar una respuesta Th2 en individuos
susceptibles. Cuando la penicilina reingresa a la sangre, en un alrgico sensibilizado, los conjugados
propia-penicilina inducen el entrecruzamiento de IgE desgranulacin de los mastocitos asociados con
el TC shock anafilctico.
Alergias alimentarias: la ingestin de alergenos en individuos atpicos sensibilizados puede conducir
al shock anafilctico, caracterizado por hipotensin arterial, con colapso circulatorio.
Eccema o dermatitis atpica: inflamacin crnica y recidivante de la piel relacionada en el 60% de
los casos con manifestaciones respiratorias. Suele asociarse con IgE srica aumentada, pruebas
cutneas (+) para diversos alergenos y eosinofilia. En las lesiones agudas, se observa en la epidermis
de Langerhans que exhiben IgE, y LT dispersos; en la dermis hay infiltrado perivascular de LT CD4+ y
mastocitos. En las lesiones crnicas, las de Langerhans presentan > densidad de IgE y en el infiltrado
drmico predominan macrfagos y eosinfilos. El rash persistente es 2 a una respuesta inflamatoria
crnica similar a la observada en la pared bronquial de los pacientes asmticos.
Rinitis alrgica: se caracteriza por prurito y congestin nasal, rinorrea y paroxismos de estornudos.
Suele asociarse con irritacin ocular, eccema atpico y sntomas en las vas respiratorias bajas, como
sibilancias o tos crnica. La mucosa nasal est inflamada y edematosa. Se desencadena tras la
exposicin a alergenos ambientales. La fisiopatologa implica la activacin de mastocitos asociados con
la mucosa nasal, que al contactar con aeroalergenos, difunden a travs de ella. Los mediadores
inflamatorios inducen la formacin de edema local y congestin, la irritacin de la mucosa y la
secrecin nasal rica en eosinfilos. El tratamiento consiste en evitar el contacto con el alergeno, en la
administracin de medicacin antialrgica y en la inmunoterapia. Los medicamentos son
antihistamnicos y anticolinrgicos para disminuir sntomas, y corticoides tpicos para suprimir la
inflamacin.
Asma: trastorno inflamatorio crnico de la va area. Sus caractersticas ppales son limitacin y
obstruccin al flujo areo en grado variable, edema persistente, hiperreactividad bronquial, inflamacin
de la va area con infiltracin crnica por eosinfilos y linfocitos, produccin excesiva de moco e IgE
srica elevada; denudacin del epitelio bronquial, depsitos de fibras colgenas por debajo de la
membrana basal, y desgranulacin de mastocitos. Clnicamente, se caracteriza por sensacin de falta
de aire, episodios recurrentes de sibilancias y tos, y dificultad respiratoria, con exacerbaciones durante
la noche y las 1 horas del da. Hay precipitantes inespecficos como: infecciones de las vas areas
superiores, rinitis, sinusitis, humo de tabaco, estrs, cambios climticos, ejercicio, que pueden
desencadenar una crisis asmtica. Los alergenos inhalados son capturados por las CD inmaduras de la
mucosa bronquial, son procesados y presentados a LT CD4+. Ante un 2 contacto, se precipita la
obstruccin aguda de la va area, tras desencadenarse la liberacin de histamina y LTs, constrictores
del ML bronquial. Esta fase temprana de la reaccin se resuelve en 1 hora y se caracteriza por BC y
edema de la mucosa bronquial. 6 a 9 hs despus se inicia la fase tarda, caracterizada por obstruccin
al flujo areo, a consecuencia de la liberacin de citocinas y quimiocinas por mastocitos, macrfagos,
CD y epiteliales, que promueven la amplificacin y cronicidad de la reaccin inflamatoria e inducen el
reclutamiento de linfocitos y eosinfilos en la mucosa bronquial. IL-13 sera necesaria y suficiente para
la expresin de un fenotipo asmtico.
Pruebas de alergia cutneas: consisten en inocular, por esta va, extractos de alergenos conocidos. En
el sitio de la inoculacin se produce una ppula pruriginosa localizada, con mxima expresin a los 1520 de la inyeccin. 1 se realiza una prueba epicutnea (prick test), y luego pruebas intradrmicas
slo con los alergenos que NO indujeron reaccin tras su inoculacin epicutnea.
Teraputica antialrgica: A) prevenir el contacto con el alergeno evita las manifestaciones clnicas pero
no reduce la sensibilidad subyacente a l. B) la terapia farmacolgica contrarresta los efectos de los
mediadores inflamatorios. Se indican: inhibidores de la liberacin de mediadores por los mastocitos:
cromoglicato de sodio inhibidores de la accin de los mediadores liberados: antihistamnicos,
antagonistas de R de LT e inhibidores de la 5-LO reversin de las respuestas inflamatorias en los
tejidos afectados: GC, anticolinrgicos y simpaticomimticos: epinefrina. C) inmunoterapia (terapia de
desensibilizacin): el tratamiento de la atopa mediante la inyeccin subcutnea repetida de extractos
del alergeno en bajas dosis es eficaz para reducir o eliminar los sntomas y signos. Se indica a
pacientes con rinitis o conjuntivitis alrgicas severas, con escasa respuesta a la farmacoterapia.
Hipersensibilidad de tipo II: las respuestas citotxicas son mediadas, por Acs IgG o M, que
reconocen Ags presentes en la superficie o en la MEC. El mecanismo efector es mediado por el
complemento y que expresan RFc: neutrfilos, macrfagos, mastocitos y NK. Ejemplos son
las diversas citopenias inducidas por Acs: eritroblastosis fetal por incompatibilidad Rh, la anemia
hemoltica por incompatibilidad AB0 y la asociada con administracin de frmacos como quinidina
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tuberculosis. Cuando se lo inyecta por va subcutnea, se produce una reaccin inflamatoria local
mediada por Th1 en individuos expuestos antes al patgeno, por vacunacin con BCG o por infeccin.
Las CPA endocitan y procesan los Ags, para luego presentarlos con CMH II. Los Th1 efectores, que
infiltran el sitio de inoculacin, se activan y producen IFN, responsable de activar al macrfago. Las
citocinas y quimiocinas liberadas aumentan la permeabilidad vascular y promueven la formacin de
edema y el reclutamiento de diferentes poblaciones, con el desarrollo consecuente de una reaccin
inflamatoria. Hipersensibilidad o dermatitis por contacto: los Ags ingresan en la piel por 1 vez. Son
captados por las de Langerhans en la epidermis y presentados a LT naive en el GL, lo que lleva a la
generacin de LT CD4+ y CD8+ efectores. Ante un 2 contacto, los LT efectores son reclutados en la
piel en el sitio de contacto y expresan CLA (Ag asociado con linfocitos cutneos), que interacta con la
E-selectina del endotelio, subyacente al tejido inflamado, lo que permite su extravasacin. Estas
reacciones se desarrollan al entrar la piel en contacto con sustancias tales como componentes de
tinturas, cosmticos, alhajas, calzados, venenos y vegetales. A menudo se trata de haptenos, que
pueden penetrar fcilmente la piel. Suelen observarse flictenas (ampollas), necrosis tisular local y
destruccin de la MEC. El eritema asociado con el rash es 2 a una VD importante.
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