RESISTNCIA A MLTIPLAS DROGAS

MDR = Multidrug Resistance

Envolvidos nos mais diversos processos celulares, desde proteo da clula a xenobiticos at a
captao de nutrientes e liberao de substncias produzidas no interior das clulas (ex.
hormnios, prostaglandinas, leucotrienos).
Podem ter sua expresso induzida ou estar presentes constitutivamente em determinados tecidos
ou situaes.
Podem estar presentes na membrana citoplasmtica ou em organelas, realizando captao ou
expulso de seus substratos.

Bombas de transporte eram conhecidas como transportadores especficos, capazes de transportar ons
(Ca2+ ATPase, H+ATPase). Os primeiros transportadores com baixa especificidade por seus substratos
descobertos estavam relacionados resistncia a quimioterpicos, por isso, pensou-se que estariam
envolvidos somente nesses processos e que seriam a minoria. Hoje se sabe que os transportadores que
no apresentam especificidade definida por seu substrato so a maioria.

Formas de MDR:

LPR (Lung Resintance Protein): envolvida no transporte ncleo-citoplasmtico e, por isso

impediria a entrada de frmacos no ncleo.
Inibidores de topoisomerases: substncias sem relaes estruturais entre si. Mutaes pontuais que
reduzem especificidades dos inibidores ou expresso de isoformas insensveis aos inibidores.
Enzimas de metabolizao de xenobiticos (ex. esterases no especficas).

Esses mecanismos podem se sobrepor e produzir um quadro mais grave de MDR.

Transportadores ativos primrios; transportadores ABC
Transportadores MDR
Transportadores ativos secundrios: SMR (Small MDR
superfamily), MATE (Multidrug and Toxic compound
extrusion family), RND (resistance-nodulation-cell division
family) e MFS (Major Facilitator Superfamily)
Transportadores de mltiplas drogas de transporte ativo primrio:
Transportadores ABC (ATP binding cassete)
Importncia mdica:
Mamferos: cncer
Fungos: Candida, Aspergillus, Cryptococcus.
Parasitos: Leishmania, Plasmodium, Schistosoma.
Bactrias: S. aureus, P. aeruginosa.
Transportadores de mltiplas drogas de transporte secundrio
So transportadores que utilizam o gradiente eletroqumico, como sdio ou prtons, para realizar o
transporte de seus substratos.
Essas protenas envolvidas na resistncia celular a diversos quimioterpicos de estruturas e funes
diferentes e envolvidas na expulso de frmacos do citoplasma, reduzindo sua concentrao.

A resistncia a mltiplas drogas (MDR) um fenmeno no qual tumores inicialmente capazes de responder
a certos agentes quimioterpicos adquirem resistncia, no somente aos agentes originalmente usados no
tratamento, mas tambm resistncia cruzada a outras frmacos que no possuem semelhana qumica ou
estrutural.
O fracasso da quimioterapia observado no tratamento de muitos tumores est associado ao fentipo MDR;
tal fentipo foi inicialmente associado a superexpresso do gene mdr1, o qual codifica uma glicoprotena
de membrana plasmtica de 170 kDa, denominada glicoprotena P (P-gp).
A glicoprotena P (P de permeabilidade) altera a permeabilidade da membrana citoplasmtica. Foi a
primeira a ser descoberta. Esta protena bombeia para o exterior xenobiticos, mais rpido que o influxo
(contra gradiente de concentrao).
Clulas que apresentam superexpresso da Pgp/ABCB1 apresentam menor concentrao intracelular de
frmacos quando comparadas s suas linhagens parentais, indicando que a Pgp/ABCB1 pode atuar como
uma protena de transporte que utiliza energia para transportar substratos citotxicos atravs da membrana
plasmtica.
A resistncia mltipla induzida pela expresso da glicoprotena pode ser revertida in vivo e in vitro por uma
srie de substncias hidrofbicas, estruturalmente e funcionalmente no relacionadas, conhecidas como
reversores MDR, agentes moduladores ou quimiossensibilizadores. Essas substncias bloqueiam a bomba
de efluxo permitindo o acmulo intracelular do frmaco quimioterpico (so compostos qumicos
utilizados no tratamento de doenas).
.
O combate ao fentipo MDR realizados atravs de reversores ou moduladores mas, tem como fator
limitante a necessidade do uso de altas doses dos mesmos para potencializao dos efeitos quimioterpicos,
o que resulta em altos nveis de toxidez para o paciente. Tambm se utiliza bloqueadores da atividade,
bloqueadores da transcrio e traduo (sntese).
Resistncia a quimioterpicos e reverso deste fentipo
- azis (fluconazol, itraconazol, cetoconazol) - antifngicos
- alcalides da Vinca (vincristina, vimblastina, vindesina) - anticncer
Nifedipina e verapamil inibem o transporte mediado pela P-gp. Anlogos estruturais potentes contra a P-gp
porm, com atividade fraca para o bloqueio dos canais de clcio foram desenvolvidos, porm, no houve
benefcio clnico para o tratamento do cncer. Entretanto, a inibio do transporte e excreo de outros
substratos da P-gp, tais como a digoxina, diminuem seu clearance pelo bloqueio dos canais de Ca2+.
Nimodipina, tambm um potente inibidor do transporte de nucleosdeos com ao similar ao dipiridamol.
Sendo um potente vasodilatador.
Frmacos tm sido utilizados para solucionar o problema, atravs de moduladores de P-gp, tais como: o
verapamil, a ciclosporina-A ou a trifluoperazina, uma fenotiazina que age como antagonista da
calmodulina. Outras fenotiazinas, tais como, procloroperazina e flufenazina, que possuem as mesmas
caractersticas estruturais, apresentam atividade significativa como reversor do fentipo.