Introducciòn A La Retrosintesis

Qumica Farmacutica I
Sntesis de NUEVOS frmacos
Las herramientas
sintticas
Conceptos de qumica orgnica
aplicables al diseo de sntesis de
frmacos
Estrategia de sntesis
Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
Estrategia sinttica
Estrategia sinttica
Desconexiones
Desconexiones
aislamiento de sintones
Equivalentes sintticos
Estrategia sinttica
IS
S
E
T
Desconexiones
N
S
O
R
T
E
REquivalentes sintticos
Sntesis
Estrategia encaminada a conseguir
el menor nmero posible de pasos
n pasos
rendimiento medio
rendimiento total
3
80 %
51 %
5
80 %
33 %
Sntesis
lineal
Herramientas para el diseo de sntesis

Tcnica tradicional
Anlisis de molcula objetivo
Estudio de las sntesis de molculas ya descritas.
Anlisis de los reactivos que intervienen
Anlisis de los mecanismos de las reacciones que tienen
lugar
convergente
optimizacin y adecuacin a la molcula objetivo
Anlisis tradicional de la molcula objetivo
Anlisis tradicional de la molcula objetivo
H3C
H3C
O
O
N
H
fenacetina
molcula
objetivo
* Determinacin de esqueleto carbonado

** tipo (cclico, lineal)
** tamao (n tomos carbono unidos)
* Anillos presentes
** tipo (aromtico, heteroaromtico, aliftico)
** tamao (n tomos unidos)
H3C
H3C
O
O
N
H
* Grupos funcionales
** nmero y tipo
** localizacin (incluido o no en esqueleto)
** posible relacin sinttica entre ellos
* Presencia de heterotomos
** nmero y tipo
** localizacin (incluido o no en esqueleto)
tipos de rupturas de enlaces

Homolisis
qu influir en el tipo de ruptura?
C
+
C
Heterolisis
+
C
fenacetina
molcula
objetivo
qu influir en el tipo de ruptura?
influencia del entorno
+
C
eGrupos > electronegatividad

Grupos que ayudan a
acomodar la carga
negativa
Cl,
NO2
influencia del entorno
la electronegatividad
X
C +
electroatrayentes
Grupos < electronegatividad
Grupos que ayudan a
acomodar la carga positiva
+
C
Me +
C
electrodonantes
Ejemplos de mecanismos
homolisis
va radicalaria
Sustitucin nucleoflica
mecanismos
heterolisis
Nu
Nu-
va inica
Mecanismos
Reactantes (productos de partida) que reaccionan

entre si para dar productos
Sustitucin nucleoflica
Nu
Nu
Necesidad de una complementareidad

entre reactantes
Nu+
Nu
SN1
SN2
Reactividad compensada
Va externa
reactividad interna: eleccin de los reactantes

Ejemplo: carbonos electroflicos (centro positivo)
influencia de X en el carcter electrfilo del

carbono
+
Por efecto inductivo:

* X es ms electronegativo
* C y X unidos por enlace simple
Cl
Br
e+ C
e-
y eficacia como grupo saliente

influencia de X en el carcter electrfilo del

carbono
X
NH
e-
los grupos salientes

+ C
e-
Cl
eCl
OC2H5
+ C
electronegatividad
electronegatividad
+ C
e-
Por efecto inductivo y resonante:

* X es ms electronegativo
* C y X unidos por enlace mltiple
Va interna
eCH3
ruptura
enlaces CC-C
Grupos salientes
efecto inductivo
R'
imina
los reactivos en la sustitucin
OR'
sal de imonio
imidato
X= Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2OR
OSO2
CH3
Nuclefilo
Reactividad en las reacciones de acilacin
otros factores a considerar en la reactividad
Electronegatividad
Tamao
Nu
O
+ X
Estabilidad como grupo saliente
NuDpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra
Reactividad en las reacciones de acilacin

O
>
R
X
O
>
R' R
>
Cl R
R
O
>
Ar R
>
OR' R
R'
O
>
>
NR2 R
O
X
Nu-
O-
X
Nu
X
Nu
X-
O-
R
Nu
Condensacin
OH
Nu
C
Nu
Nu-
R
H
H 2O
Nu
O-
Nu
Nu
C
C
C
R
H
H
OH
Nu
H+
Nu
Adicin
R
H
conjugacin y deslocalizacin (II)
conjugacin y deslocalizacin (I)
O-
Nu
NuNu
Nu-
Nu
conjugacin y deslocalizacin (III)
Carbaniones estabilizados por deslocalizacin:

Acidez de H en a carbonilos
H
H
base
Carbaniones estabilizados por deslocalizacin:

Acidez de H en a carbonilos
CC
HH
OO
OCH3
OCH3
HH
O
O
R
R
R
R
C
O
C
H
R
O-
O
R
O
O
Punto de reaccin?
O-
H
H
OCH3
RR
A mayor
posibilidad de
deslocalizacin,
deslocalizacin,
mayor acidez
E
C
Punto de reaccin?
O
C
E+
E+
OE
C
Punto de reaccin?
E+
C-reaccin
O
Carbono puente de paso de e-
O-reaccin
Regioselectividad
Control cintico/Control termodinmico

O
O
CH3
CH3
CH3
1 Base
1 Base
O
2 RX
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
base muy fuerte
CH3
CH3
CH3
base dbil
O
Control cintico
CH3
Control termodinmico
C. Termodinmico
O
CH3
N+
N
H
CH3
CH3
O
CH3
CH2C6H5
1 LDA
2 C6H5CH2Br
8%
O
C6H5H2C
CH3
N
CH3
CH3
53 %
C. Cintico
CH3
CH3
N
H
CH3
CH3
N
H
H
CH3
CH3
< estable
> repulsin
> estable
< repulsin
reactividad externa: medios de reaccin
N
H
CH3
CH3
RX
O
R
* temperatura
* disolvente (polar/apolar)
* pH
* presin
N+
CH3
CH3
catalizadores
H3O+
energa
producto
intermedio
A mayor complementareidad,
complementareidad, mayor interaccin
producto
intermedio
+ catalizador
productos
partida
Mayor reactividad
producto
final
reaccin
Condiciones para la reactividad

de un compuesto
1.El ajuste de su estructura tridimensional y la
complementareidad
de
las
propiedades
superficiales de un compuesto con el otro,
especialmente en el punto de unin.
La afinidad de un compuesto por otro es la

suma
de
todas
las
interacciones
hidrofbicas, polares, electrostticas y
estricas
REACCIN
2. La capacidad de alcanzar su punto de

unin (capacidad de manifestar 1.)
10

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Qumica Farmacutica I

Sntesis de NUEVOS frmacos

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Herramientas para el diseo de sntesis

optimizacin y adecuacin a la molcula objetivo

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Anlisis tradicional de la molcula objetivo

Anlisis tradicional de la molcula objetivo

* Determinacin de esqueleto carbonado

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

tipos de rupturas de enlaces

qu influir en el tipo de ruptura?

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

qu influir en el tipo de ruptura?

influencia del entorno

eGrupos > electronegatividad

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

influencia del entorno

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Reactantes (productos de partida) que reaccionan

Necesidad de una complementareidad

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

reactividad interna: eleccin de los reactantes

influencia de X en el carcter electrfilo del

Por efecto inductivo:

y eficacia como grupo saliente

influencia de X en el carcter electrfilo del

los grupos salientes

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Por efecto inductivo y resonante:

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

los reactivos en la sustitucin

X= Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2OR

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Reactividad en las reacciones de acilacin

otros factores a considerar en la reactividad

Estabilidad como grupo saliente

NuDpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Reactividad en las reacciones de acilacin

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

conjugacin y deslocalizacin (II)

conjugacin y deslocalizacin (I)

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Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Unidad de Modelizacin Molecular. Universidad de Navarra

conjugacin y deslocalizacin (III)

Carbaniones estabilizados por deslocalizacin:

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Carbaniones estabilizados por deslocalizacin:

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