EQUIVALNCIA FARMACUTICA ENTRE COMPRIMIDOS DE

PROPRANOLOL COMERCIALIZADOS NO MERCADO NACIONAL

PATRIK OENING RODRIGUES
HELLEN KARINE STULZER
ARIANE PINHEIRO CRUZ
TALIZE FOPPA
TEFILO MAZON CARDOSO
MARCOS ANTONIO SEGATTO SILVA.
Laboratrio de Controle de Qualidade, Departamento de Cincias Farmacuticas, Centro de Cincias da Sade,
Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC); Trindade, 88040-900, Florianpolis/SC
Autor responsvel: P.O.Rodrigues. E-mail: patrikoening@yahoo.com.br

INTRODUO
As doenas cardiovasculares ocupam o
primeiro lugar como causa mortis, em todo o mundo,
sendo prevenidas ou tratadas por uma classe ampla
de frmacos, a qual se inclui os antiarrtimicos, que
freqentemente so classificados segundo a sua
influncia sobre o potencial de ao cardaco. Os
frmacos da classe dos -bloqueadores apresentam
propriedades antiadrenrgicas e, de modo geral, so
usados para modificar, ou restabelecer, o ritmo
cardaco normal (Korolkovas, Frana, 2004). Um desses
agentes antiadrenrgicos o propranolol, bloqueador no seletivo de efeito semelhante sobre
os receptores beta-1 (cardaco) e beta-2 (brnquico e
msculo liso vascular).
O bloqueio beta-1 diminui a freqncia cardaca
e a contratilidade miocrdica durante perodos de
intensa atividade simptica, tal como exerccios,
resultando na diminuio do dbito cardaco. O
bloqueio beta-2 responsvel por vrios efeitos
adversos do propranolol, incluindo broncoespasmos,
hipoglicemia e vasoconstrio perifrica (Drugdex Drug
Evaluation, 2004; Martindale, 2004; Goodman, Gilman,
Hardman, 1997).
O propranolol usado sob a forma de
cloridrato, sendo encontrado no mercado nacional
na apresentao de comprimidos (10, 40, 80 mg),
cpsulas (80, 160 mg), p (40 mg) e soluo injetvel
(1 mg mL-1), sendo representado na Relao Nacional
de Medicamentos Essenciais de 2002 (Brasil, 2002)
por comprimidos de 40 e 80 mg. quase
completamente absorvido pelo trato gastrintestinal,
porm sua biodisponibilidade afetada pelo efeito
de primeira passagem.
Em mdia, apenas 25% do frmaco atinge a
circulao sistmica e o pico de concentrao
plasmtica acontece uma a duas horas aps a ingesto
oral, variando entre indivduos. metabolizado no
fgado, e pelo menos um de seus metablitos (416

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hidroxipropranolol) biologicamente ativo. Os

metablitos so excretados na urina junto com cerca
de 0,5 % de propranolol no modificado. A meia-vida
plasmtica de 3 a 6 horas (Drugdex Drug Evaluation,
2004; Martindale, 2004).
As caractersticas inerentes ao prprio frmaco
(por exemplo, tamanho e porosidade da partcula,
dispersibilidade e solubilidade no meio de dissoluo),
bem como a natureza dos excipientes que compe a
formulao e as tcnicas de fabricao empregadas
na produo da forma farmacutica afetam a
dissoluo do frmaco e, conseqentemente, sua
biodisponibilidade e bioequivalncia (Auton, 2002).
Tal fato ressalta a importncia da avaliao do
desempenho das formas farmacuticas slidas,
realizando testes in vitro que permitam visualizar a sua
capacidade de liberar o frmaco veiculado em funo
do tempo (Ansel, 1995; Porta, Yamamichi, Storpirtis,
2002).
A Legislao Brasileira em vigor (Brasil, 2003;
Brasil 2003a) estabelece que para um medicamento
ser registrado como similar ou genrico necessrio
que se comprove a equivalncia farmacutica em
relao ao medicamento de referncia indicado pela
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA),
conforme guia para realizao do estudo e elaborao
do relatrio de equivalncia farmacutica e perfil de
dissoluo (Brasil, 2004). A comparao de perfis de
dissoluo til nos casos em que se deseja conhecer
o comportamento de dois produtos antes de submetlos a ensaios de biodisponibilidade, para isentar as
menores dosagens desses estudos e nos casos de
alteraes ps-registro.
Os estudos de dissoluo, aliados ao
cumprimento das Boas Prticas de Fabricao e
Controle de Qualidade, fornecem bases tcnicas e
cientficas para a intercambialidade entre o
medicamento teste e sua referncia (Storpirtis et al,
2004). Dentro deste contexto, o presente trabalho
objetivou avaliar a equivalncia entre formulaes de

comprimidos de propranolol comercializadas no

mercado nacional, analisando os perfis de dissoluo
e aplicando diferentes modelos de anlise.

Tabela 1. Ordem/modelos de
cintica de dissoluo avaliados.
Ordem/modelo

MATERIAL E MTODOS
Substncia Qumica de Referncia e Amostras
Utilizou-se como substncia qumica de referncia
(SQR) Propranolol com teor declarado de 99,7%.
Foram analisadas quatro apresentaes de
comprimidos de propranolol disponibilizadas no
mercado nacional, designadas como R (referncia Inderal), S (Similar), G1 (Genrico 1) e G2 (Genrico
2) na concentrao de 40 mg.
Estudo do Perfil de Dissoluo
Um equipamento Nova tica, modelo 299 (Brasil),
foi utilizado para a avaliao do perfil de dissoluo
dos comprimidos de propranolol. As condies
experimentais atenderam o preconizado pela
Farmacopia Americana (USP 26, 2003), utilizando
aparato 1, 100 rpm em meio HCl 1%. O estudo foi
realizado com seis unidades de cada formulao,
sendo os tempos de coleta 1, 5, 10, 15 e 30 minutos.
As
concentraes
foram
aferidas
em
espectrofotmetro UV/VIS Perkin-Elmer (EUA) no
comprimento de onda de 289 nm com auxlio de uma
curva de calibrao previamente construda
garantindo linearidade no intervalo de 1 30 mg mL1
(r2 = 0,9998). Os resultados foram avaliados por
modelos estatsticos, dependentes e independentes.
Os modelos estatsticos utilizados foram a anlise de
varincia (ANOVA) e ps-teste de Dunnett. O clculo
dos fatores de diferena (f1) e similaridade (f2)
demonstrados pelas equaes 1 e 2 abaixo foram
utilizados como modelos independentes de anlise.

Outros parmetros independentes utilizados na

caracterizao do perfil de dissoluo foram o tempo
de meia-vida (t50%), eficincia de dissoluo (ED) e
tempo de amostragem em 30 minutos, como
preconizado pela monografia do frmaco (Q30).
Como parmetros dependentes foram avaliados
a ordem/modelo cintico de dissoluo (tabela 1),
assim como a constante (k) em que esta ocorre.

Equao

Zero ordem

Q = Q0 - K0t

Primeira ordem

ln Q = ln Q0 - K1t

Higuchi

Mt = KHt1/2

Hixson-Crowell

Q1/3 = Q01/3 - Kct

RESULTADOS E DISCUSSO
A absoro de frmacos veiculados em formas
farmacuticas de administrao oral, a exemplo dos
comprimidos, depende da capacidade deste de se libertar da formulao e solubilizar em condies fisiolgicas, bem como da sua permeabilidade ao longo
do trato gastrintestinal.
A capacidade do frmaco de se libertar (disponibilidade), avaliada atravs de estudos de dissoluo, os quais permitem inferir sobre o perfil de liberao de um frmaco de sua forma farmacutica de origem atravs da anlise em tempos pr-determinados.
Atravs dos dados obtidos possvel estimar parmetros importantes de disponibilidade do princpio
ativo, permitindo avaliar qualitativamente e quantitativamente uma determinada formulao.
Os estudos de dissoluo so amplamente utilizados para: (1) orientao do desenvolvimento de
novas formulaes, (2) avaliao da influncia de alteraes no processo de produo e/ou na formulao, (3) controle de qualidade lote a lote de uma determinada especialidade, e (4) avaliao da equivalncia farmacutica entre apresentaes de diferentes fabricantes.
Os perfis de dissoluo das apresentaes de
propranolol estudadas neste trabalho esto demonstrados na figura 1. Pode-se perceber que as formulaes apresentaram perfis de dissoluo distintos entre si, diferindo principalmente na velocidade de dissoluo e quantidade mxima liberada.
A apresentao similar de propranolol (S) apresentou uma rpida dissoluo inicial tendo liberado
praticamente 95% do princpio ativo em 5 minutos.
Para liberar esta mesma proporo de frmaco a apresentao R levou 20 minutos, enquanto que G2 gastou 25 minutos para a mesma concentrao liberada.
Entretanto, a apresentao genrica G1 mesmo ao
final dos 30 minutos de ensaio, preconizados pela Farmacopia Americana, havia liberado somente 82% de
propranolol, evidenciando estes valores diferenas
marcantes entre os perfis de dissoluo das formulaes.

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A aplicao da anlise de varincia (ANOVA) aos

dados da dissoluo mostrou que somente a apresentao S diferia da referncia R (p<0,05). No entanto como este teste leva em considerao somente
os valores de percentagem de frmaco liberado sem
nenhum ajuste, se faz necessrio utilizao de modelos mais detalhados de anlise. Qualitativamente
possvel afirmar que as formulaes R e G2 apresentam grande semelhana em seus perfis de dissoluo, sendo necessrio a anlise de fatores quantitativos para confirmar esta afirmativa.

A aplicao de modelos cinticos de dissoluo

permite inferir mais detalhadamente sobre diferenas
nos perfis de dissoluo de medicamentos. O modelo
cintico de dissoluo de uma forma farmacutica
avaliado atravs da linearizao dos dados de dissoluo de acordo com parmetros dependentes do tempo
e/ou porcentagem de frmaco liberada. A escolha do
modelo cintico mais adequado ocorre atravs da avaliao do coeficiente de correlao de Pearson, onde o
modelo mais ajustado aquele prximo da perfeita linearidade. A linearizao dos perfis de dissoluo das
apresentaes estudadas apresentada na tabela 2.

Figura 1. Perfis de dissoluo das apresentaes de comprimidos de propranolol.

Tabela 2. Linearizao dos perfis de dissoluo, ajustados de

acordo com o coeficiente de correlao de Pearson.
Apresentao

Ordem/Modelo
Primeira ordem

Zero ordem

Higuchi

0,9883

0,9978

0,9776

0,9922

0,9987

0,9606

0,8296

0,9912

G1

0,9997

0,9992

0,9943

0,9999

G2

0,9889

0,9986

0,9803

0,9931

O ajuste dos valores demonstrou que as apresentaes possuem cinticas de liberao distintas.
As apresentaes referncia (R) e genrica (G2) demonstraram possuir perfil cintico de liberao independente da quantidade de frmaco presente na formulao, isto , uma liberao de zero ordem. Para a
apresentao similar (S) ficou evidenciada uma libe-

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Hixson-Crowell

rao de primeira ordem, onde a quantidade liberada

em funo do tempo dependente da quantidade de
frmaco remanescente na formulao. J para G1 a
linearizao dos dados indicou uma liberao dependente da raiz cbica do tempo, atravs do modelo de
Hixson-Crowell. Nenhuma formulao apresentou liberao de acordo com o modelo de Higuchi, o que

como apresentado na tabela 3. Percebe-se que as

constantes de liberao so distintas entre as formulaes, exceto entre R e G2 que apresentam valores
muito prximos. O tempo de meia-vida (t50%) confirma
a semelhana entre as cinticas de dissoluo de R e
G2 com 50% do frmaco liberado em aproximadamente 7,9 minutos para ambas apresentaes. O valor de
t50% da apresentao S mostrou-se abaixo de 1 minuto, dado sua grande velocidade de dissoluo.

j era esperado, uma vez que este se adapta melhor a

sistemas de liberao prolongada.
Os modelos cinticos calculados para a liberao de frmacos geralmente no so utilizados como
parmetros isolados de caracterizao da liberao,
sendo avaliados junto a outros como a constante de
liberao (k), que calculada de acordo com cada modelo, pelo tempo de meia-vida (t50%) e pela quantidade
liberada no tempo mximo de teste, no caso Q30min,

Tabela 3. Parmetros cinticos de dissoluo das apresentaes de propranolol: constante

de liberao (k), meia-vida de dissoluo (t50%), Q30 min e Eficincia de Dissoluo (ED).
Apresentao
R

K
4,60 min-1
-1

0,19 mg min

G1

0,07 mg/ 100 mL min-1

G2

5,11 min

-1

t50% (min)

Q30 min (%)

ED (%)

7,9

110

74

<1

99

93

13,1

82

50

7,9

104

64

A Farmacopia Americana institui que para

comprimidos de propranolol, no ensaio de dissoluo, no menos que 75% do frmaco tenha sido liberado em 30 minutos. De acordo com esse parmetro
de qualidade, todas as apresentaes mostraram-se
adequadas, sendo que somente a apresentao genrica G1 possuiu uma liberao em 30 minutos muito inferior as demais formulaes e assim prxima ao
valor limite institudo pelo compndio.
Ainda de acordo com a tabela 3, possvel verificar a Eficincia de Dissoluo (ED) das apresentaes estudadas. A ED vem, nos ltimos anos, sendo
utilizada como um parmetro de confiana na avaliao da equivalncia farmacutica entre formulaes
(Costa, Lobo, 2001; Anderson et al, 1998). Este par-

metro avaliado atravs da rea sobre a curva do

perfil de dissoluo, sendo expresso em porcentagem.
A Eficincia de Dissoluo das formulaes
apresentada na tabela 3 e figura 2. Pode-se perceber
uma razovel semelhana entre os valores de ED das
apresentaes R e G2, demonstrando mais uma vez
sua semelhana. O valor apresentado por S deixa claro que esta apresentao possui uma grande velocidade de dissoluo, com uma ED muito prxima a
100%. J o medicamento genrico G1 com uma pequena eficincia de dissoluo, confirma sua lenta
cintica de liberao. A aplicao do teste de Dunnett (tabela 4) confirma a equivalncia entre as apresentaes R e G2 (p>0,05) e a inequivalncia entre S
e G1 com a sua referncia (p<0,01).

Figura 2. Eficincia de Dissoluo (ED) das apresentaes estudadas.

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Tabela 4. Teste de mltipla comparao de

Dunnett aplicado ao estudo comparativo
da Eficincia de Dissoluo.
Comparaes

Diferena mdia

Valor de P

-18,61

P < 0,01

R x G1

25,09

P < 0,01

R x G2

4,72

P > 0,05

RxS

Em 1996, os fatores de diferena (f1) e semelhana (f2) foram pela primeira vez, aplicados comparao de perfis de dissoluo de formas farmacuticas slidas para administrao oral (Moore, Flanner,
1996). Efetivamente os fatores f1 e f2 resultam de clculos matemticos simples que do origem a um valor numrico absoluto que determina o grau de diferena e semelhana entre dois perfis de dissoluo.
Sempre que em estudos, adequadamente delineados, o fator f1 se apresenta superior a 15, os perfis em causa so considerados diferentes. Por outro
lado, so considerados semelhantes perfis de dissoluo que quando comparados resultem em valores
de f2 entre 50 e 100. Os valores de f1 e f2 calculados
para as formulaes de comprimidos de propranolol
esto expressos na tabela 5.
Tabela 5. Anlise dos fatores de diferena (f1)
e semelhana (f2) entre as formulaes
estudadas em relao a sua referncia.
Grupos

f1

f2

RxS

54,95

19,01

R x G1

34,95

31,92

R x G2

6,25

64,56

De acordo com os dados dos fatores f1 e f2,

existe uma grande diferena entre os perfis de dissoluo das apresentaes S e G1 em relao a sua formulao de referncia (R). No entanto, confirmando
resultados anteriores, a apresentao G2 mostrou-se
equivalente R, apresentando fatores de diferena e
semelhana dentro dos limites aceitveis.
CONCLUSO
Os resultados demonstram que os mtodos de
anlise do perfil de dissoluo aplicando funes estatsticas e modelos dependentes e independentes
so adequados no estudo e inferncia da equivalncia farmacutica entre formulaes. Entretanto, a
anlise de varincia (ANOVA) aplicada diretamente nos
dados do perfil de dissoluo no demonstra poder

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de distino entre formulaes no que tange ao estudo de equivalncia farmacutica.

Dentre as amostras analisadas, somente uma
mostrou-se intercambivel apresentando semelhana qualitativa e quantitativa no perfil de dissoluo
em comparao com a apresentao referncia. Dentre as amostras no intercambiveis, constam uma
similar e outra genrica. A no equivalncia da apresentao genrica denota um problema de ordem legal, uma vez que este tipo de medicamente amparado na lei n 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 que
garante a sua intercambialidade.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior (CAPES) pelas bolsas de mestrado concedidas e a Universidade
Federal de Santa Catarina (UFSC) pelo apoio logstico
institucional.
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